стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения

Хронический лимфолейкоз: коморбидность и выбор оптимального лечения

Стадник Елена Александровна

Нижний Новгород

12 мая 2016 года

К чему мы стремимся, когда лечим пациента с ХЛЛ

• Увеличение продолжительности жизни пациента путем достижения максимальной эрадикации МРД

• Минимизация осложнений, связанных с терапией

• Максимальная эффективность в наиболее часто встречающейся популяции при ХЛЛ - пожилые пациенты и пациенты с сопутствующей патологией

Первый химиотерапевтический режим, продливший жизнь пациентам ХЛЛ – 2008 год

F

C

R CLL8

FCR – золотой стандарт сегодня – 12 летний follow up

А.Ю. Зарицкий, Е.А. Стадник, собств. данные

Общая выживаемость (46 мес. vs 90 мес.)

Беспрогрессивная выживаемость (22 мес vs 58)

Плохо – у пожилых…. Общая выживаемость


Основной коморбидностью, влияющей на

результаты терапии, является патология почек Общая выживаемость


Коморбидность

•Болезни, влияющие на смертность

•Болезни, усугубляющие токсичность

•Болезни, усугубляемые лечением

Возраст на момент диагноза и прогностические модели при ХЛЛ

Shanafelt T. et al. Cancer. 2010 Oct 15; 116(20): 4777–4787.

Характеристика больных ХЛЛ на момент диагноза

• Медиана возраста: 72 года1

• Пожилые больные могут быть и сохранными и «хрупкими»

1 Ries LAG et al. SEER Cancer Statistics Review 1975–2005. 2 Yancik R. Cancer 1997; 80:1273–83.

Возраст на момент д-за ХЛЛ (лет)

Больных1 (%)

Среднее число сопут. заболеваний2

≤54 11 n/a

55–64 19 2.9

65–74 27 3.6

75+ 43 4.2

Число сопут. заболеваний

2.9

3.6

4.2

n/a

70% больных ХЛЛ - старше 60 лет З

аб

ол

ева

ем

ость

на

10

0 0

00

на

сел

ени

я

Возрастные группы, годы

СПбГМУ им. И. П. Павлова

Redaelli A et al. Eur J Cancer Care. 2004; 13(3):279-287

Пациенты, включаемые в клинические исследования, подвергаются жесткой селекции

Моложе 65 лет

Старше 65 лет

Общая выживаемость в течение 3-х лет 87% 88%

3-х летняя беспрогрессивная выживаемость 64% 68%

Частота нейтропений III-IV 26% 30%

Частота анемий III-IV 6% 6%

Частота инфекционных осложнений 23% 25%

Характеристики пациентов, включенных в исследование CLL8:

Медиана возраста 61 год (30 – 80 лет)

Старше 65 лет – 31%

Старше 70 лет – 11%

Среднее значение индекса CIRS – 1

ECOG 0 – у 56% пациентов

Клиренс креатинина > 70 мл/мин.

CCskrf

M. Hallek, B. Eichhorst et al. ASH 2014, Abstract 0019

Исследование CLL 10 GCLLSG группы Характеристики пациентов

CLL10 (N=564)

Медиана возраста 61 (33-81)

Возраст > 70 лет 79 (14%)

Mедиана CIRS 2

Mедиана СКФ 87 мл/мин

Meдиана ECOG 0

Mужской пол 410 (73%)

Стадия A B C

120 (21%) 219 (39%) 225 (40%)

Нежелательное явление FC (%)

n = 272 R-FC (%) n = 274

BR (%) n = 78

Все осложнения ¾ степени тяжести 74 80 52

Инфузионные реакции (1-2 дни 1-ого цикла) 4 6 3

Синдром лизиса 3 2 0

Нейтропения 21 34 20

Фебрильная нейтропения 40 42 13

Тромбоцитопения 9 11 22

АИГА 12 5 3

Инфекции 21 25 8

Гепатит В – 2

Вторичные опухоли (добр. и злокач.) 3 7

Исследование FC, FCR и BR в первой линии ХЛЛ Серьезные нежелательные явления (3/4 степени)

Pro

po

rtio

n S

urv

ivin

g

Keating, M, MDACC

Выживаемость пациентов в зависимости от возраста при проведении терапии FCR в первой линии

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0 0 1 2 3 4 5 6 7

Years

Pts. Died Age 183 24 <60 72 20 60-69 38 17 ≥70

p = 0.07 p = 0.002

Выживаемость пациентов, старше 70 лет в зависимости от режима проведенной химиотерапии

Pro

po

rtio

n S

urv

ivin

g

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0 0 2 4 8 10 12 16 18

Years

Pts. Died Age 30 29 F +/- P 20 15 FC/FM 41 19 FCR

p = 0.04

6 14

Keating, M, MDACC

Хронический лимфолейкоз - ведущая причина смертности вне зависимости от тяжести сопутствующей

патологии

70 69

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

a b

Не связанные с ХЛЛ

Связанные с ХЛЛ

Причины смерти

Бо

льн

ые

, %

Группа без коморбидности Группа с высокой коморбидностью

Cramer P et al, Blood 2006;108: Abs 2840.

Какие оценивают тяжесть состояния пациента врачи в Европе?

Инструмент Франция Германия Италия Испания Англия

ECOG (WHO in

UK)Стандарт Стандарт Стандарт Стандарт Стандарт

Karnofsky Иногда Иногда Иногда Очень редко Никогда

Binet staging Для принятия решения о начале лечения

CIRSМало кто знает и

пользуется

Только для клин

исследовании

Минимальные

знания

Не знают Не знают

• Ceрдце

• Сосуды

• Кроветворение

• Дыхательная система

• Глаза, уши, нос, горло

• Верхние отделы ЖКТ

• Нижние отделы ЖКТ

• Печень и ЖВП

• Почки

• Мочеполовая система

• Костно – мышечная система

• Нервная система

• Эндокринная система, молочные железы

• Психиатрические болезни

CUMULATIVE ILLNES RATING SCALE (CIRS)

Linn B et al. J Am Geriatr. Soc 1968;16:622-626. Parmelee P et al. J Am Geriatr. Soc 1995;43:130-137.

Коморбидность по CIRS – кого мы лечим???

Группа 1

• Нет или очень мало сопутствующих заболеваний

• В пределах возрастных показателей

Группа 3

• «Глубокая инвалидность»

• Выраженная сопутствующая патология

• Короткая ожида-емая продолжи-тельность жизни

Группа 2

• Умеренная сопутствующая патология

‘Go go’

FCR – стандарт лечения Цель – достижение стойкой ремиссии

‘Slow go’

FCR - lite? R + «Щадящие»

режимы ХТ Цель – контроль

заболевания

‘No go’

Паллиативная терапия? R + «Щадящие»

режимы ХТ?

< 6 баллов по шкале CIRS > 7 баллов до неспособности

обслуживать себя

пациент себя не обслуживает

Индекс коморбидности Charlson

M. Charlson, et al. J Chron Diseases. 1987;40(5):373-383

Индекс коморбидности Charlson

Две болезни, оцененные одной степенью тяжести, имеют разное значение. Учтено много болезней, не имеющих значения.

Как это выглядит на практике???

Апрель 2011 года

Пациентка: 24.03.1940 г.р. (71 год)

Диагноз:

Хронический лимфолейкоз IV ст. (Rai), C (Binet), трисомия 12 хромосомы, вариант с мутированными VH- генами

На момент первой госпитализации

• Типичный иммунофенотип опухолевых лимфоцитов (CD19+,CD5+,CD23+) по данным проточной цитофлуориметрии, высокая экспрессия CD38 (76%)

• Методом FISH выявлена трисомия 12 хромосомы в 80% проанализированных ядер

• VH - гены – мутированы (96,7% гомологии)

Жалобы:

• Выраженная слабость, увеличивающаяся в течение последних 6 месяцев

• Профузное потоотделение (особенно выраженное в ночное время)

• Снижение веса на 15 кг за последние полгода

Лабораторные данные

Hb, г/л Er

х109/л Tr

х109/л Leu

х109/л ANC

х109/л Lymph х109/л

24.04.2004 135 4,9 198 6,4 2,8 2,6

12.11.2007 151 5,26 146 13,1 3,6 9,6

30.01.2008 147 5,17 166 18,5 3,8 14,7

18.11.2008 142 4,97 172 17,8 4,9 12,9

04.03.2009 132 4,66 184 37 2,6 34,4

03.01.2010 112 3,8 134 58,8 5,2 50,6

18.03.2011 92 3,2 91 121,2 6,06 115,14

Данные осмотра и инструментальных методов исследования:

• Увеличение шейных, подмышечных, паховых л/у до 3 – 4 см

• Гепатоспленомегалия (объем селезенки 523 мм³)

• Увеличение внутрибрюшных и забрюшинных л/у (множественные, размерами от 2 – 3 см до 5 – 6 см)

• ЭКГ: рубцовые изменения на задне-нижней стенке левого желудочка

Сопутствующие заболевания

• ИБС: фибрилляция предсердий, пароксизмальная форма. Инфаркт миокарда без зубца Q от 09.11.2010 г., стенокардия напряжения I функционального класса

• Гипертоническая болезнь III ст., риск IV

• Врожденная аномалия проводящей системы сердца – пароксизмальная рецидивирующая AВ – тахикардия, состояние после катетерной модификации АВ – соединения от 2001 года

• Бронхиальная астма, среднетяжелое течение, дыхательная недостаточность I степени

• Мочекаменная болезнь, хронический пиелонефрит, хронический цистит вне обострения, хроническая болезнь почек I степени

• Хронический холецистопанкреатит, стеатоз печени

• Хронический комбинированный геморрой в стадии затихающего обострения

• Деформирующий остеоартроз коленных суставов


• Варикозная болезнь вен нижних конечностей. Хроническая венозная недостаточность I – II степени

• Гиперметропия слабой степени, начальная возрастная катаракта, деструкция стекловидного тела OD, хориоретинальная дистрофия OU, ангиосклероз сетчатки OU

• Плексит плечевого сплетения справа

• Распространенный остеохондроз шейного, грудного, поясничного отделов позвоночника с полирадикулярным синдромом


Индекс коморбидности………

Тактика ведения????

FCR!!!

Группы пациентов в зависимости от СIRS: наши данные

CIRS </= 6 (51 пациент)

CIRS > 6 (39 пациентов) p

Медиана возраста 55 лет (43 - 70) 64,5 лет (50 -78) 0,001

Неблагоприятные события

29 (74%) 36 (70,5%) 0,9

Летальные исходы 26 (51%) 21 (54%) 0,95

Медиана PFS 50 мес. 41 мес. 0,28

Медиана OS 60 мес. 53 мес. 0,7

Стадник Е.А., Зарицкий А.Ю., iwCLL 2011

Общая выживаемость в зависимости от индекса коморбидности в группах FC и FCR

Медиана ОВ FCR – не достигнута Медиана ОВ FC: CIRS ≤ 6 – 44 мес., CIRS > 6 – 46 мес.


Режим FCR имел достоверные преимущества у пациентов и с высокой и с низкой коморбидностью

Медиана ОВ CIRS ≤6: FC - 47 мес., FCR – не достигнута

Медиана ОВ CIRS >6: FC – 44 мес., FCR – не достигнута


0123456789

101112131415

Динамика показателей лейкограммы в течение ПХТ в режиме FCR

Лейкоциты, *10 9/л Нейтрофилы *10 9/л

120 * 109/л

12.10.11

80

100

120

140

160

180

200

Динамика показателей гемоглобина и тромбоцитов в течение ПХТ в режиме FCR

Гемоглобин, г/л Тромбоциты, * 10 9/л

12.10.11

Терапия завершена 12.10.2011 года

• После каждого курса – развитие нейтропении, требующей введения G – CSF (3 - 4 инъекции нейпогена). Увеличения межкурсовых промежутков не было

• Эффект – достижение полной клинико – гематологической ремиссии без признаков минимальной остаточной болезни (MRD определялась методом проточной цитофлюориметрии по стандартизированной методике)

Осложнение – инвазивный аспергиллез с поражением легких от октября 2011года

• Терапия – вифенд / ноксафил в стандатных дозах в течение 6 месяцев (до марта 2012 года)

• Эффект – полный регресс проявлений инвазивного аспергилеза

Март 2015 года (3,5 года после окончания лечения)

Hb, г/л

Er х109/л

Tr х109/л

Leu х109/л

ANC х109/л

Lymph х109/л

02.03.2013 138 4,8 210 5,2 3,1 2,1

• Периферические лимфатические узлы не увеличены

• Размеры печени и селезенки в пределах нормальных значений

• Инфекционных осложнений нет

• Пациентка ведет активный образ жизни

• Сохраняется полная MRD – негативная клинико – гематологическая ремиссия

Влияние коморбдности на результаты лечения ХЛЛ: данные GCLLSG

Interactions Between Comorbidity And Treatment Of Chronic Lymphocytic Leukemia: Results Of German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group Trials

Valentin Goede, Paula Cramer, Raymonde Busch, Manuela Bergmann, Martina Stauch, Georg Hopfinger, Stephan Stilgenbauer, Hartmut Döhner, Anne Westermann, Clemens M.

Wendtner, Barbara Eichhorst, Michael Hallek

Haematologica June 2014 99:1095- 100;Doi:10.3324/haematol.2013.096792

Характеристика больных включенных в исследования GCLLSG

Goede V. et al. Haematologica June 2014 99:1095-1100

Варианты коморбидности


Влияние коморбидности на выживаемость без прогрессии

при ХЛЛ

Все больные

ХЛЛ 4 F vs FC

ХЛЛ 5 F vs Chl

Влияние коморбидности на общую выживаемость

при ХЛЛ


Все больные

ХЛЛ 4 F vs FC

ХЛЛ 5 F vs Chl

Причины смертности

Значимость активности курса ХТ для ВБП сохранных больных с ХЛЛ и больных с коморбидностью

Выводы авторов:

• Пациенты с двумя или более сопутствующими заболеваниями имели снижение общей выживаемости (71,7 vs 90,2 месяцев, р <0,001)

• Основной причиной смерти у пациентов с высокой коморбидностью был ХЛЛ

• Эффект в отношении ХЛЛ у пациентов с коморбидностью был выше при применении более активных режимов лечения

• Эти результаты свидетельствуют о том, что контроль над опухолью является наиболее важным для достижения длительной ОВ у пациентов с высокой коморбидностью

• Смерть непосредственно от сопутствующей патологии

• Смерть, связанная с токсичностью лечения

• Прогрессия лейкоза из – за плохой переносимости терапии, что ведет к снижению дозировок препаратов, уменьшению количества курсов

Как сопутствующие заболевания влияют на смертность???

• Коморбидность имеет прогностическое значение для общей и безрецидивной выживаемости

• Коморбидность не зависит от возраста

• В клинические исследования включаются больные с незначительной коморбидностью в сравнении с общей популяцией

• Необходимо применение эффективных методов контроля опухоли у пациентов с коморбидностью

• Применение новых препаратов позволяет надеяться на снижение токсичности при сохранении высокой эффективности

Таким образом

Бендамустин??

•Нет данных о генотоксичности

•Хорошо переносится пациентами с почечной патологией

•Хорошо переносится пожилыми и/или коморбидными пациентами

CLL10 – ASH 2014

FCR BR p

Общая частота ответа 97,8% 97,8% 1,0

Полные ремиссии 40,7% 31,3% 0,026

МОБ «-» полные ремиссии (периферическая кровь)

74,1% 62,9% 0,024

МОБ «-» полные ремиссии (костный мозг)

58,1% 31,6% <0,001

Трехлетняя общая выживаемость

90,6% 92,2% 0,91

Медиана беспрогрессивной выживаемости

53, 7 мес 43,2 мес 0,001


CLL10 – ASH 2013

FCR BR p

<65 лет, беспрогрессивная

выживаемость

Не достигнута 36,5 мес 0,016

≥65 лет, беспрогрессивная

выживаемость

45,6 мес Не достигнута 0,76

M. Hallek, B. Eichhorst et al. ASH 2013

CLL10 – ASH 2014

FCR BR p

Всего НЯ 3-5 степени 90,8%

78,5% <0,001

Гематологическая токсичность 3 и более степени

90,0% 66,9% <0,001

Нейтропения 3 и более степени

87,7% 67,8% <0,001

Тяжёлые инфекции 39,8% 25,4% <0,001

Тяжелые инфекции у пожилых

48,4% 26,8% <0,001

Летальные исходы 11 (3,9%) 6 (2,0%)


Исследование CLL 10 группы GCLLSG /NORMA Характеристики пациентов

CLL10 (N=564) NORMA (N=138)

Медиана возраста 61 (33-81) 59(39-79)

Возраст > 70 лет 79 (14%) 15 (13%)

Mедиана CIRS 2 3(0-11)

Mедиана СКФ 87 мл/мин 72 мл/мин

Meдиана ECOG 0 1

Mужской пол 410 (73%) 71 (63%)

Стадия A B C

120 (21%) 219 (39%) 225 (40%)

14 (13,3%)

75 (71,4%)

21 (15,3%)

M. Hallek, B. Eichhorst et al. ASH 2014, Abstract 0019 Ben-001 NORMA

Российское наблюдательное исследование по использованию комбинации бендамустин+ритуксимаб в первой линии терапии

ХЛЛ – 37 центров из 32 городов РФ

Санкт-Петербург Тула Ростов на Дону

Москва Иркутск Волгоград

Калининград Екатеринбург Омск

Сыктывкар Пермь Ульяновск

Обнинск Оренбург Тюмень

Хабаровск Смоленск Самара

Сургут Астрахань Мурманск

Улан – Удэ Нижний Новгород Петрозаводск

Вологда

Задачи исследования

• Оценить эффективность режима бендамустин + ритуксимаб (BR) в первой линии терапии пациентов с хроническим лимфолейкозом, в том числе по динамике минимальной остаточной болезни

• Оценить частоту ответа на терапию в различных прогностических подгруппах пациентов

• Оценить переносимость терапии режимом BR (гематологическая и негематологическая токсичность)

Критерии включения

• Подписанная участником форма информированного согласия, одобренная Независимым Этическим Комитетом

• Возраст от 18 лет

• Подтвержденный диагноз В-клеточного хронического лимфолейкоза

• Пациенты с хроническим лимфолейкозом, которым в первой линии терапии запланирована или проводится терапия с включением бендамустина

ClinicalTrials.gov NCT 02110394

Критерии исключения

1. Наличие противопоказаний к назначению бендамустина в соответствии с инструкцией по применению: • Гиперчувствительность к активному веществу Рибомустина

или любому из вспомогательных компонентов или их непереносимость

• Беременность и лактация • Умеренная и выраженная печеночная недостаточность • Желтуха • Количество нейтрофилов менее 1500/мкл и/или тромбоцитов

менее 75000/мкл • Хирургические вмешательства менее чем за 30 дней до начала

терапии • Инфекции, особенно сопровождающиеся лейкоцитопенией

2. Участие пациента в любых других клинических исследованиях

Характеристика пациентов

• 196 пациентов из 37 специализированных гематологических центров Российской Федерации

• Иммунологически верифицированный диагноз хронического лимфолейкоза

• Наличие показаний для начала терапии согласно критериям iwCLL

• 103 мужчины, 66 женщин (соотношение 1,6:1)

• Медиана возраста – 60 лет (35 – 79 лет)

Ответ после 6 курсов

0

10

20

30

40

50

60

70

ПР

ЧР

Стабилизация

Прогрессия

Резистентность

64%

20%

МОБ негативность достигнута у 30% пациентов

Беспрогрессивная выживаемость

Роль минимальной остаточной болезни – наши данные

MRD «+»

MRD «-»

р= 0,02

Эффективность терапии одинакова у пожилых и молодых

Моложе 65 лет, n=85

Старше 65 лет, n=84

P= 0,44

Количество сопутствующей патологии не влияло на эффективность терапии

CIRS > 6, n=31

CIRS < 6, n=137

Р= 0,37

Функция почек

СКФ> 70 мл/мин, n=91

СКФ < 70 мл/мин, n= 75

Р=0,07

Новые молекулы для пожилых коморбидных пациентов

Газива - анти-CD20 антитела II типа

Усиленная прямая гибель клеток Усиление антителозависимой

клеточной цитотоксичности

Низкая комплемент- зависимая

цитотоксичность

Mössner E, et al. Blood 2010;115:43934402

Эффекторная клетка

В-клетка

CLL11: исследование, проведенное для изучения типичной популяции пациентов

Исходные характеристики пациентов в исследовании CLL11 соответствовали типичной популяции ранее нелеченных пациентов

CLL11 является, на сегодняшний день, крупнейшим клиническим исследованием III фазы среди пациентов с ХЛЛ и сопутствующими

заболеваниями

а В исследование включались пациенты отягощенные сопутствующими заболеваниями, что соответствовало общей оценке по шкале CIRS выше 6 и/или КК от 30 до 69 мл/мин CIRS = шкала оценки индекса сопутствующих заболеваний; КК = клиренс креатинина Goede V, et al. N Engl J Med 2014; 370:1101–1110.

Goede V, et al. N Engl J Med 2014; 370:1101–1110.

CLL11: в настоящее время мы имеем новое моноклональное антитело, которое в два раза превосходит по эффективности

препараты предыдущей генерации (ритуксимаб)

• G-Clb вызывает больше полных ремиссий, по сравнению с R-Clb

• Частота эрадикации МОБ в костном мозге и крови была значительно выше в группе G-Clb, по сравнению с R-Clb

• В группе G-Clb получено значительное увеличение БПВ, по сравнению с R-Clb

Goede V, et al. N Engl J Med 2014; 370:1101–1110.

G-Clb: обинутузумаб + хлорамбуцил R-Clb: ритуксимаб + хлорамбуцил Clb: хлорамбуцил

Полный ответ Частичный ответ

Полный ответ Частичный ответ

Пац

иен

ты с

отв

ето

м н

а те

рап

ию

(%

)

Вы

жи

вае

мо

сть

бе

з п

ро

гре

сси

ро

ван

ия

МО

Б-н

ега

тивн

ые

пац

ие

нты

(%

)

Месяцы

Таргетный препарат Ибрутиниб – ингибитор сигнального пути BCR

• Ибрутиниб – мощный и высокоселективный ингибитор BTK. Он необратимо связывается с BTK за счет формирования ковалентной связи с цистеином 481 около активного сайта BTK¹

• Только 9 других киназ (Blk, Bmx, EGFR, ErbB2, ErbB4, Itk, Jak3, Tec, Txk) в геноме человека имеют сходно расположенный цистеиновый остаток, что определяет высокий уровень специфичности и низкий уровень токсичности ибрутиниба²

Ибрутиниб

Woyach J.A., Johnson A.J., Byrd J.C. The B-cell receptor signaling pathway as a therapeutic target in CLL // Blood. – 2012. – №120. – p. 1175-84. Z. Pan. et al. Discovery of selective irreversible inhibitors for Bruton’s tyrosine kinase // Chemmedchem. – 2007. – №2. – p. 58-61.

BTK

BTK

Применение ибрутиниба в первой линии терапии пожилых пациентов с ХЛЛ (PCYC-1102).

Медиана выживаемости без прогрессии не была достигнута; в течение 24 месяцев PFS составила 93,6%.

Общая выживаемость в течение 24 месяцев составила 96,6%.

Выживаемость больных рефрактерным/рецидивирующим ХЛЛ в зависимости от факторов риска при монотерапии ибрутинибом)

(PCYC-1102) – двухлетний период наблюдения.

Byrd JC et al., Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2012 120: Abs189

RESONATE-2: Дизайн исследования

Пожилые пациенты ХЛЛ, медиана возраста 73 года

1 линия терапии р

а

н

д

о

м

и

з

а

ц

и

я

Хлорамбуцил в стандартной дозе 0.5 мг/кг в 1 и 15 день,

Каждые 28 дней, до 12 циклов

(при удовлетворительной переносимости

повышение на 0.1 мг/кг в каждом цикле,

максимально до 0.8 мг/кг)

Первичная точка: • PFS Вторичные точки:

• ORR

• MRD status

• OS

• Safety ибрутиниб

420 мг в день (3 капс) постоянно

1:1

Пациенты в контрольной группе после прогрессии в течении 12 месяцев и

получившие как минимум 3 цикла хлорамбуцила переводились на терапию

спасения, в рамках которой получали Ибрутиниб или другой препарат по

выбору исследователя

N=272

495 Results from the International, Randomized Phase 3 Study of Ibrutinib Versus

Chlorambucil in Patients 65 Years and Older with

Treatment-Naïve CLL/SLL (RESONATE-2TM)

RESONATE-2: Ибрутиниб увеличивает ОВ и БПВ

495 Results from the International, Randomized Phase 3 Study of Ibrutinib Versus

Chlorambucil in Patients 65 Years and Older with Treatment-Naïve CLL/SLL (RESONATE-

2TM)

• Монотерапия Ибрутинибом превосходит по эффективности терапию хлорамбуцилом при оценке PFS, OS, ORR, EFS и ведет к гематологическому улучшению в лечении пожилых пациентов, ранее не получавших терапию ХЛЛ

• 84% уменьшения риска смерти • Приемлемый профиль

безопасности

24 мес БПВ = 92.5% (PCYC-1102 = 96%)

Медиана БПВ для Clb = 15 мес

RESONATE-2 – монотерапия ибрутинибом у пожилых коморбидных пациентов превосходит все прдлагавшиеся

ранее методы лечения Ibrutinib PFS vs. Other Therapies Ibrutinib OS vs. General Population

Комбинированная терапия?? - Helios

• В группе плацебо + BR 3 случая синдрома Рихтера; • в группе ибрутиниб + BR синдрома Рихтера не было

Ибрутиниб + BR

Плацебо + BR

0 4 8 12 16 20 24 28 32 Месяцы

0

20

40

60

80

100 Б

ПВ

(%

)

Медиана перирода наблюдения: 17.02 месяца

Ибрутиниб + BR

Плацебо + BR

Медиана БПВ (месяцы)

Не достигнута 13.3

Отношение рисков 0.203

95% ДИ 0.150-0.276

Log-rank тест, p < 0.0001

Ибрутиниб + BR Плацебо + BR

289 289

264 259

247 234

200 117

127 59

52 17

5 3

0 0

0 0

Диагноз Показания к лечению

Да

нет Выжидательное наблюдение

Преклонный возраст, коморбидность

Молодой возраст, без значимых сопутствующих заболеваний

1 л

ин

ия

р

еци

ди

в

Ответ Нет ответа

FCR / BR / BG?

Рецидив >24 мес

Прогрессия, Рецидив <24

мес.

iBR, BR, FCR, FCMR

Высокий риск

Ибрутиниб +-ХТ Aлумтузумаб,BR, R-HDMP Алемтузумаб + ХТ/HDMP

Повтор терапии 1 линии

Показания к лечению

Альтернативная терапия; ибрутиниб

Нет ответа

Аллогенная трансплантация

Ибрутиниб ???

Clb-G/0/R, BR, FCR-Lite, BG

ХЛЛ рекомендации 2016 проект 20.02.2016

Мутир Немутир

Что впереди?

Ингибиторы проведения внутриклеточного сигнала

• Ибрутиниб - Btk

• Фостаматиниб - Syk

• Иделалисиб – PI3k

Новые моноклональные антитела

• Обинутузумаб (GA101)

• Офатумумаб

В сочетании с Вenda или FC

ИТК + МАБ + Benda(FC)

Комбинации без ХТ

Education

стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения