20 genetica del cancro

Capitolo 20

La genetica del cancro

Peter J Russell, Genetica © 2010 Pearson Italia S.p.A

http://web.unife.it/progetti/genetica/Guido/index.php?lng=it&p=4

Domande 20

• Cosa avviene quando una cellula normale si trasforma in una cellula tumorale?

• Che relazione c’è fra ciclo cellulare e cancro?• Che cosa sono gli oncogèni e i geni oncosoppressori, e

in che modo determinano lo sviluppo di un cancro?• Che ruolo giocano i retrovirus?• (Quali fattori ambientali aumentano il rischio di cancro, e

in che modo interagiscono con le predisposizioni genetiche?)

Le cellule di tutti i tessuti si moltiplicano durante lo sviluppo

A sviluppo completato, le cellule di molti tessuti continuano a moltiplicarsi, in modo controllato, per sostituire le cellule che si perdono naturalmente

Proliferazione cellulare e cancro

Se la proliferazione cellulare sfugge al controllo, si formano masse di tessuto: tumori o neoplasie

Il fenomeno per cui una cellula perde la capacità di limitare la propria proliferazione si chiama trasformazione

Se le cellule trasformate rimangono insieme si parla di tumore benigno; se si diffondono attraverso i sistemi sanguigno o linfatico (metastasi) verso altri organi si parla di tumore maligno o cancro.

Cellule trasformate perdono l’inibizione da contatto

Figura 20.1


Mammografia

Figura 20.2


Nelle cellule in divisione, il ciclo cellulare è regolato da cicline (G1 e G2) che intervengono a specifici momenti o checkpoint

Il controllo della divisione cellulare, mediato dalle cicline, avviene tramite l’intervento di fattori extracellulari (ormoni): di crescita o inibitori della crescita

Figura 20.3


Cellule normali si dividono se il bilancio fra segnali stimolatori e inibitori è positivo.Cellule tumorali non rispondono a questi segnali e si dividono senza controllo

In molti casi, la trasduzione del segnale nella cellula è mediata da chinasi, cioè enzimi che attivano o disattivano altre proteine enzimatiche, trasferendo su di loro gruppi fosfato

Le chinasi

IN CONDIZIONI NORMALI:

1.Stimolo esterno: Fattori di crescita

2.I fattori di crescita si legano ai loro recettori

3. Il segnale viene trasdotto, le chinasi fosforilano enzimi

4. Si attivano fattori di trascrizione

5. Viene attivata la trascrizione ai geni che regolano il ciclo cellulare

IN CONDIZIONI NORMALI:

1.Stimolo esterno: Fattori di crescita

2.I fattori di crescita si legano ai loro recettori

3. Il segnale viene trasdotto, le chinasi fosforilano enzimi

4. Si attivano fattori di trascrizione

5. Viene attivata la trascrizione ai geni che regolano il ciclo cellulare

IL CANCRO INSORGE SE:

I recettori non rispondono più ai fattori di inibizione della crescita oppure

Le chinasi fosforilano enzimi indipendentemente dallo stimolo esterno

e quindi

L’organismo perde il controllo del ciclo cellulare

A livello genetico, l’insorgenza del cancro può dipendere da:

(1)oncogèni (2)geni oncosoppressori(3)Retrovirus(4)geni per i miRNA

Il cancro ha quindi manifestazioni complesse, a cui corrispondono meccanismi complessi, in parte genetici, in

parte no

Evidenze per una componente genetica nell’origine del cancro

1. Molti agenti mutageni sono anche agenti cancerogeni

2. Associazione fra mutazioni cromosomiche e linfoma di Burkitt o leucemia mieloide cronica

3. Ricorrenza familiare in molte forme di cancro

Pedigree di cancro al seno-ovaia (HBOC)

Durante lo sviluppo del cancro si osserva una catena di modifiche di funzioni geniche

La progressione da epitelio normale ad adenoma a carcinoma colorettale è accompagnata dall’insorgere di anormalità a molti geni specifici

Nelle forme ereditarie di cancro, certi individui hanno ereditato la prima mutazione, e quindi sono congenitamente esposti a un rischio maggiore di sviluppare la malattia

Il cancro ha origine in una singola cellula, e tipicamente si sviluppa attraverso una serie di mutazioni, ognuna delle quali altera il

funzionamento di uno o più geni

Due classi di geni hanno una particolare influenza sui cancri

1. Proto-oncogèni: geni regolabili che controllano il ciclo di divisione della cellula.Per mutazione possono trasformarsi in oncogèni, che stimolano una crescita cellulare incontrollata.Mutazioni ai proto-oncogeni sono tipicamente dominanti

Proto-oncogèni responsabili di cancri ereditari (codificano tutti per chinasi) RET: Neoplasia multipla endocrina di tipo 2Proto-oncogèni responsabili di cancri sporadici: RAS, MYC, EGFR

Due classi di geni hanno una particolare influenza sui cancri

2. Oncosoppressori: geni regolabili che riducono la divisione cellulare, riparano gli errori del DNA e attivano i processi di morte cellulare o apoptosiMutazioni agli oncosoppressori sono tipicamente recessive

Oncosoppressori responsabili di cancri ereditari: APC poliposi adenomatosa famigliareOncosoppressori responsabili di cancri sporadici: p53 (responsabile dell’apoptosi) coinvolto in oltre il 50% dei cancri noti

Gene Type of cancerAPC Colon/rectum carcinoma

BRCA1 Breast and ovarian carcinomas

BRCA2 Breast carcinoma

DPC4 Pancreatic carcinoma

INK4 Melanoma, lung carcinoma, brain tumors, leukemias, lymphomas

MADR2 Colon/rectum carcinoma

NF1 Neurofibrosarcoma

NF2 Meningioma

p53 Brain tumors; breast, colon/rectum, esophageal, liver, and lung carcinomas; sarcomas; leukemias and lymphomas

PTC Basal cell carcinoma

PTEN Brain tumors; melanoma; prostate, endometrial, kidney, and lung carcinomas

Rb Retinoblastoma; sarcomas; bladder, breast, and lung carcinomas

VHL Renal cell carcinoma

WT1 Wilms' tumor

Un elenco di geni oncosoppressori

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/n/cooper/TOC/

Oncogeni e oncosoppressori nel normale ciclo cellulare

Confronto fra oncogeni e oncosoppressori

Figura 20.4


Una terza classe di cancri dipende dall’azione di retrovirus a RNA, tramite oncogèni virali (v-onc)

Figura 20.5


Ciclo vitale di un retrovirus non oncògeno (il suo genoma non contiene v-onc)

Alcuni retrovirus portano un oncogène virale

Sarcoma di Rous v-srcv-src codifica per la proteina pp60src, una tirosina chinasi

Molti retrovirus non sono in grado di replicarsi da soli. Perché lo facciano è necessario siano presenti, nelle cellule, virus helper

Come avviene la trasformazione di proto-oncogeni in oncogeni?

1. Mutazione puntiforme: sia nella regione codificante che in regioni regolatrici

2. Delezione: che elimina regioni regolatrici (silencers) a monte del proto-oncogene

3. Amplificazione genica: attivata da un processo di duplicazione genica ripetuta

IN TUTTI I CASI:

Sovraespressione del gene

Figura 20.7


Un gene oncosoppressore: RB e retinoblastoma

Retinoblastoma sporadico: 60% dei casi, generalmente unilateraleRetinoblastoma ereditario: 40% dei casi, generalmente bilaterale

Figura 20.8


Ipotesi di Knudson sull’origine del retinoblastoma

Molti retinoblastomi sono associati a delezioni della regione cromosomica (13q14) che contiene il gene Rb.

pRB blocca il passaggio al checkpoint successivo alla fase G1. I complessi Cdk4/ciclina D permettono il passaggio attraverso il

checkpoint fosforilando e inattivando pRb.

1. In cellule in cui nessuno dei cromosomi produce una pRB funzionante, il ciclo cellulare procede senza controllo

2. Le proteine oncogeniche di diversi retrovirus (per es., l’antigene T di SV40) causano trasformazione tumorale legandosi alla

proteina RB e inattivandola

Tumori legati alla perdita di funzionalità di pRB possono derivare sia da mutazioni, sia da infezioni virali

Ma attenzione:

Breast cancers develop as a result of mutations in a variety of oncogenes and tumor suppressor genes. Approximately 5 to 10% of breast cancers are inherited as a result of mutations in the BRCA1 and BRCA2 tumor suppressor genes. Mutations in BRCA1 and BRCA2 are not generally found in noninherited breast cancers, which may instead involve mutations in several other oncogenes and tumor suppressor genes, including erbB-2, c-myc, D1, p53, and Rb.

È chiaro che fenomeni genetici molto diversi possono portare a manifestazioni clinicamente indistinguibili (“Breast cancers”)

Figura 20.11


Il cancro è una malattia complessa, e tipicamente accompagnata da una serie di eventi mutazionali:Cancro del colon-retto

I microRNA possono giocare un ruolo nella cancerogenesi

Per alcuni geni per miRNA si è osservata ridotta espressione in cellule tumorali

È probabile che in questo modo non vengano silenziati geni che limitano la proliferazione cellulare

Di fatto, questi geni per miRNA sembrano agire come geni oncosoppressori

Sintesi 20a

• Normalmente, la divisione cellulare è regolata da ormoni che stimolano o inibiscono la crescita dei tessuti• Una cellula normale si trasforma in una cellula tumorale quando vengono meno i meccanismi che controllano la divisione cellulare• All’esterno della cellula, questi meccanismi dipendono da recettori degli ormoni• All’interno della cellula, questi meccanismi sono regolati da chinasi, che attivano o disattivano, fosforilandole, molecole di enzimi legati al ciclo cellulare• A livello genetico, l’insorgenza del cancro può dipendere da (1) oncogèni; (2) geni oncosoppressori; (3) retrovirus; (4) geni per i miRNA• Due classi di geni partecipano all’oncogenesi: oncogèni (con effetti dominanti) e geni oncosoppressori (con effetti recessivi)• I proto-oncogèni possono diventare oncogèni per effetto di mutazioni puntiformi, delezioni o amplificazione genica, tre fenomeni che portano comunque ad una sovraespressione genica

Sintesi 20b

• Anche i prodotti di oncogèni di origine virale possono indurre il cancro, interagendo con le chinasi o con altri meccanismi• Un’ulteriore meccanismo legato all’oncogenesi può dipendere dall’inattivazione di geni per i miRNA, che in questo modo non sono più in grado di silenziare geni responsabili della proliferazione cellulare• Nel caso del retinoblastoma, sono necessarie due mutazioni al locus RB per indurre il cancro. Nelle famiglie in cui è trasmessa un cromosoma mutato al gene RB, il retinoblastoma è ereditario, nelle altre sporadico• Non è detto che ad ogni categoria clinica di cancri corrisponda un unico fenomeno genetico, anzi, probabilmente è vero il contrario

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