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Artigo traduzido publicado na edição Vol. 8 nº 3 - Revista InterfacEHS Publicação Científica do Centro Universitário Senac - ISSN 1980-0894 Acesse a edição na íntegra! http://www3.sp.senac.br/hotsites/blogs/InterfacEHS/?page_id=1353 Resumo O estrato córneo é uma formidável barreira física, ambiental e microbiológica, capaz de proteger contra as agressões externas e mantendo a homeostase. A via tópica é utilizada para aplicar medicamentos tópicos e para isso a barreira deve ser ulltrapassada, mas normalmente isto pode ser realizado somente com pequenas moléculas relativamente lipofílicas. Entre as estratégias para aumentar a variedade de substâncias adequadas para a administração transdérmica e para melhorar a penetração de substâncias específicas estão os produtos tecnológicos e o conhecimento aprofundado dos ensaios físico-químicos. Cada vez mais, nanopartículas estão sendo exploradas como carreadores para veicular materiais como medicamentos, tinturas, vacinas ou fragmentos de genes a células-alvo específicas para fins terapêuticos ou diagnósticos.
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ISSN 1980-0894 Tradução, Vol. 8, n. 3, 2013
ADMINISTRAÇÃO DE MEDICAMENTOS COM APLICAÇÃO TÓPICA1
Vânia Rodrigues Leite-Silva2
Mariana Mandelli de Almeida3
Aurélie Fradin4
Jeffrey Ernest Grice5
Michael Stephen Roberts6
O estrato córneo é uma formidável barreira física, ambiental e microbiológica,
capaz de proteger contra as agressões externas e mantendo a homeostase. A via tópica é
utilizada para aplicar medicamentos tópicos e para isso a barreira deve ser ulltrapassada,
mas normalmente isto pode ser realizado somente com pequenas moléculas
relativamente lipofílicas. Entre as estratégias para aumentar a variedade de substâncias
adequadas para a administração transdérmica e para melhorar a penetração de
substâncias específicas estão os produtos tecnológicos e o conhecimento aprofundado
dos ensaios físico-químicos.
Cada vez mais, nanopartículas estão sendo exploradas como carreadores para
veicular materiais como medicamentos, tinturas, vacinas ou fragmentos de genes a
1 Texto publicado originalmente no periódico Expert Reviews, Expert Rev. Dermatol. 7(4), 383-397 (2012).
2 Universidade Federal de São Paulo, Instituto de Ciências Ambientais Químicas e Farmacêuticas, Diadema SP,
Brasil e Universidade de Queensland, Centro de Pesquisa Terapêutica, Escola de Medicina, Princess Alexandra
Hospital, Woolloongabba, Queensland, Austrália.
3 Universidade de São Paulo, Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Departamento de Farmácia, São Paulo, Brasil e
Fundação CAPES, Ministério Brasileiro da Educação, Brasilia-DF 70040-020, Brasil.
4 Universidade de Rennes 1, Faculdade de Farmácia, 35043 Rennes Cedex, França 5 Universidade de Queensland, Centro de Pesquisa Terapêutica, Escola de Medicina, Princess Alexandra Hospital,
Woolloongabba, Queensland, Austrália
6 Universidade de Queensland, Centro de Pesquisa Terapêutica, Escola de Medicina, Princess Alexandra Hospital,
Woolloongabba, Queensland, Austrália e Universidade do Sul da Austrália, Escola de Farmácia e Ciência Médica,
City East Campus, Adelaide, Sul da Austrália *Autor para correspondência: [email protected]
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células-alvo específicas para fins terapêuticos ou diagnósticos.
Palavras-chave: formulação, nanopartículas, penetração, barreira dérmica, estrato
córneo e aplicação tópica.
Por milhares de anos, substâncias medicinais vêm sendo aplicadas à pele, na
crença que pudessem tratar doenças, e nos últimos 60 anos houve avanços consideráveis
na compreensão dos mecanismos da absorção de compostos químicos pela pele [1].
Sabe-se que a pele é uma barreira formidável contra a passagem de substâncias, mas
também é uma interface de interação que pode ser manipulada para permiti-la tornar-se
uma via ideal para o transporte de medicamentos. Consequentemente, há um interesse
comercial e de pesquisa cada vez maior na rota transdérmica, que supera algumas
desvantagens da administração por via oral ou intravenosa, como a metabolização
rápida, biodisponiblidade limitada ou baixa tolerância [2]. As principais vantagens da
via de administração tópica incluem a eliminação dos metabólitos de primeira
passagem, administração prolongada do medicamento, menor frequência de
administração, efeitos colaterais reduzidos e maior cooperação do paciente [3]. Porém,
pouquíssimos medicamentos são adequados para administração pela rota tópica, com a
penetração passiva através da pele sendo normalmente limitada a moléculas pequenas
(<500 Da), que são neutras e relativamente lipofílicas[3,4].
Para aumentar a diversidade de produtos tópicos disponíveis comercialmente, este
trabalho concentrou-se em quatro aspectos: encontrar compostos adequados, aumentar a
penetração dos medicamentos candidatos com propriedades menos que ótimas,
direcionar os agentes penetrantes a áreas específicas dentro da pele ou além dela, bem
como garantir que isto seja feito com um mínimo de reações adversas na região dérmica
ou via sistêmica [2]. Porém, a avaliação experimental da administração tópica de
medicamentos pode demandar tempo, ser custosa, eticamente questionável, no caso de
experimentos in vivo, ou possuir aplicabilidade limitada, devido à falta de modelos
apropriados. Consequentemente, houve várias tentativas de desenvolver algoritmos
matemáticos para prever a permeabilidade da pele com base nas propriedades físico-
químicas do soluto, quando os dados experimentais eram indisponíveis, ou
alternativamente, eliminar a necessidade de tais dados [4-9]. Embora tais técnicas
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tenham obtido sucesso limitado e variado, e ainda seja necessário chegar a um modelo
globalmente aplicável de penetração dérmica, ainda assim o trabalho levou a uma maior
compreensão dos mecanismos que controlam a absorção dérmica. Este estudo analisará
as propriedades da pele e o veículo que pode influenciar a absorção percutânea de um
soluto em particular e o uso de formulações avançadas e outras tecnologias para
proporcionar a administração de medicamentos aprimorada ou direcionada.
Propriedades intrínsecas da pele que afetam a administração de medicamentos
A barreira dérmica
A pele funciona como uma barreira formidável contra a entrada de substâncias
exógenas, bem como para o controle da homeostase ao limitar a perda de água interna.
Esta função da barreira foi demonstrada pela primeira vez como presente no estrato
córneo (EC), ou camada córnea, no trabalho pioneiro de Winsor e Burch em 1944 [10] e
em alguns experimentos mais sofisticados de tape por Blank em 1953 [11]. Perda
transepidérmica de água (PATE), a taxa de evaporação da água da superfície da pele,
pode ser usada como medida da avaliação da barreira [12]. A PATE elevada é visto em
pacientes com pele seca e dermatite atópica, que possuem uma barreira dérmica
comprometida [13,14]. Adicionalmente, a função de barreira, avaliada pela PATE, foi
demonstrada como relacionada ao teor total de lipídios do EC, especialmente
esfingolipídios e esteróis livres, em vez de espécies não-polares [15]. Os lipídios, que
cercam os corneócitos são dispostos em camadas duplas lamelares altamente
organizadas [16,17], proporcionando integridade essencial da barreira. Como a principal
rota de penetração para medicamentos ou outras substâncias é através de lipídios
intercelulares [3], processos que extraiam lipídios ou causem desordem em sua
disposição têm a possibilidade de tornar a pele mais permeável a esses materiais. Este
conceito forma a base de muitas das estratégias de aprimoramento da penetração a
serem discutidas nas próximas seções.
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Hidratação da pele
Na pele normal, com a barreira intacta, aumentar o teor de água através de
tratamentos como à oclusão pode causar maior penetração de uma substância. Isto pode
ser devido a uma alteração na solubilidade do ativo no EC por aumentar o coeficiente de
partição do veículo na membrana [18]. Além disso, pode-se especular que a maior
hidratação da pele pode causar uma reestruturação dos lipídios,
resultando em aumento da penetração, embora não haja evidências experimentais neste
estágio. A oclusão pode ser garantida pelo uso de adesivos transdérmicos disponíveis
comercialmente [19]. Uma relação inversa entre o PATE e a hidratação do EC é bem
conhecida, e valores elevados de PATE, assim como os marcadores de atividade da
barreira dérmica correlacionados com a baixa hidratação do EC [18]. Os ingredientes de
algumas formulações comuns, como a ureia, também são efetivos no aumento da
hidratação da pele [20].
Local anatômico
A permeabilidade da pele em diferentes regiões do corpo foi estudada
extensivamente em diversas faixas etárias, de neonatos a adultos. Amplas diferenças de
permeabilidade foram observadas em diferentes locais anatômicos, e elas podem ser
devido a variações em propriedades da pele, como a espessura do EC (maior nas regiões
palmares das mãos e dos pés), densidade de folículos capilares, pH da pele, produção de
sebo e hidratação da pele [21,22]. Tais variações devem ser levadas em consideração
quando produtos são formulados para aplicações anatômicas específicas. As
implicações toxicológicas de aplicar produtos em áreas de alta permeabilidade, como os
lábios ou órgãos genitais, também devem ser consideradas.
Idade, etnia e sexo
O envelhecimento causa mudanças na estrutura da pele, com a epiderme
tornando-se mais fina e os queratinócitos menos aderentes uns aos outros. Além disso, a
derme torna-se atrófica e relativamente acelular e avascular, com alterações de
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colágeno, elastina e glicosaminoglicanos. Por outro lado, a função de barreira aparenta
ser inalterada pelo envelhecimento, ao menos em adultos, sem mudanças significativas
na espessura do EC [23,24] ou do teor de proteínas [25], além da permeação inalterada
de compostos como estradiol, cafeína, aspirina, nicotinatos ou água [26-28]. Porém, em
crianças, especificamente em neonatos, a função da barreira dérmica pode ser reduzida
significativamente [29].
A maioria dos estudos não apontaram diferenças significativas na função da
barreira dérmica em diferentes grupos étnicos [30,31]. De fato, as diferenças étnicas
aparentam ser bem menos profundas que as diferenças interindividuais dentro de
determinado grupo étnico [32]. Porém, algumas diferenças na composição de lipídios da
pele em grupos étnicos foram observadas, e sugere-se que elas possam influenciar no
predomínio de doenças e sensibilidade da pele [33].
Não foram vistas diferenças significativas entre os gêneros com relação à
espessura do EC, no teor de proteínas [25], ou no coeficiente de fricção dinâmica da
pele [34], embora tenha sido relatado que a função de barreira dérmica foi reduzida nos
dias anteriores ao início da menstruação [35].
Consequentemente, pouco levou-se em consideração os efeitos da idade, etnia ou
sexo sobre a administração transdérmica, embora a dose de medicamento e,
especialmente, o potencial para toxicidade em crianças, precise de avaliação adicional.
Ações de origem patológica
Embora muitos produtos tópicos devam ser aplicados sobre a pele adoecida, a
maioria dos estudos experimentais sobre a absorção dérmica são realizados sobre pele
saudável. Esta anomalia reforça a necessidade de obter dados diretamente relacionados
à condição particular sendo tratada. Uma adição muito útil a esta literatura é um estudo
recente de Chiang et al. [36]. Ele resume os dados disponíveis sobre a absorção
percutânea através da pele danificada, por exemplo, pelo método de abrasão, aumento
ou diminuição de temperatura congelamento ou aquecimento, deslipidização, irritação
química, irradiação UV e em doenças clínicas, inclusive psoríase, dermatite atópica e
cânceres de pele. Na maioria dos relatórios, o maior fluxo de agentes penetrantes de
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modelo particular foi vista através da pele danificada ou adoecida [36-39]. Além de um
maior fluxo de agentes penetrantes visto através da pele afetada por dermatite atópica,
vários estudos demonstram uma melhoria similar através da pele sem envolvimento dos
mesmos paciente de dermatite atópica [40-43]. Curiosamente, Moan et al. relataram
uma maior permeação de ácido aminolevulínico através da pele de camundongos
sobrepostas a tumores de uma linhagem celular implantada de adenocarcinoma de cólon
humano do que através de pele normal sem envolvimento [44]. Infelizmente, não houve
comparação histológica entre a pele em diferentes regiões. Porém, caso seja validada,
esta abordagem pode levar a um método de detecção de tumores, especialmente com
relação a como a penetração do ácido aminolevulínico ou à aparição de seu produto
metabólico, a protoporfirina IX, pode ser acompanhada de maneira não-invasiva através
de técnicas modernas de imagem microscópica [45].
Produtos tecnológicos
Grandes melhorias na administração transdérmica, além do que poderia ser
esperado de uma consideração das propriedades da pele e da molécula ativa, podem ser
alcançadas através de uma escolha apropriada do veículo e do tipo de formulação [46].
Os veículos podem ser importantes, uma vez que seus efeitos sobre a pele podem alterar
a interação do agente penetrante com a pele. Por exemplo, os autores demonstraram que
um veículo como o propilenoglicol pode alterar as propriedades do EC, de maneira que
a solubilidade do princípio ativo minoxidil na membrana seja aumentada [47]. A
importância da solubilidade da membrana foi observada em outro trabalho com fenóis,
em que foi descoberto que o fluxo máximo através de pele humana seccionada era
determinado por sua solubilidade no EC, que por sua vez foi influenciada pelo veículo
[48].
Além dos componentes do veículo, é importante lembrar que frequentemente uma
simples mudança de propriedades, como pH, viscosidade, quantidades relativas de óleo,
água ou surfactantes na emulsão, tamanho da gotícula, natureza iônica ou método de
preparo, podem influenciar o processo de absorção dérmica. Algumas dessas
propriedades serão discutidas neste artigo. A Tabela 1 apresenta mais exemplos de
produtos tecnológicos.
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Tipo de formulação
Muitas formas farmacêuticas são usadas como veículos. Os vários tipos de
formulações, como emulsões (ex., óleo em água, água em óleo, água em óleo em água
ou água em óleo em água ou óleo em água em óleo) ou géis (hidrófilos, lipofílicos ou
alcoólicos) são importantes, entre outros motivos, para adaptar a hidrofilicidade ou
lipofilicidade do medicamento ao veículo. O tipo do veículo escolhido será determinado
pelas propriedades do agente penetrante e pela área-alvo pretendida. Por exemplo,
Kurul e Hekimoglu compararam diferentes tipos de veículos quanto às suas capacidade
de causar permeação dérmica dos filtros UV, o lipofílico oxibenzona (log P 3.8) e o
relativamente hidrofílico sulisobenzona (log P 0.4) [49]. A ordem de permeação vista
com os diferentes veículos, da mais alta para a mais baixa, foi petrolato >emulsão de
óleo em água>gel de hidroxietilcelulose para oxibenzeno e o contrário para
sulisobenzona (gel de hidroxietilcelulose>emulsão óleo/água >petrolato). Portanto, para
minimizar a penetração dérmica, conforme exigido para um filtro solar, foram
necessários diferentes veículos para os diferentes filtros.
As proporções nas quais os mesmos ingredientes são misturados podem
determinar as formas estruturais da formulação resultante. Por exemplo, diferentes
proporções de ingredientes como o PPG-5- Cetearil-20 (surfactante), dibutila adipato
(fase oleosa) e água, podem resultar em microemulsões, emulsões ou mesofases líquido-
cristal. Estudos in vivo realizados em porcos demonstraram que uma formulação
hexagonal de cristal líquido foi a mais efetiva para aumentar a permeação dérmica da
cafeína [50].
Concentração dos componentes da formulação
A determinação das percepções sensoriais das formulações tópicas são
importantes na determinação da escolha de produtos pelos consumidores ou para a
aderência ao tratamento, com emulsões modernas de óleo em água consideradas mais
aceitáveis que pomadas. Essas características podem ser integradas a uma formulação
sem comprometer sua eficácia. Por exemplo, Wirén et al investigaram o efeito das
alterações do teor de lipídios do veículo de emulsões óleo/água contendo dois
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ingredientes ativos: nicotinato de benzila e valerato de betametasona sobre eritema e
clareamento da pele humana in vivo [51]. A eficiência aumentada de ambos os
princípios ativos foi vista com as emulsões com o menor teor de lipídios (10%),
indicando que os produtos podem ser projetados tendo a eficiência e a aceitabilidade
tátil em mente.
Tabela 1. Sistemas de nanoadministração.
Técnica Princípio Administráveis Ref.
Nanoemulsão ou
microemulsão
Sistema de água, óleo e um
anfipático,que forma uma
única solução líquida
oticamente isotrópica
DNA plasmídeo,
cetoprofeno,
apomorfina, estradiol e
lidocaína
[134-138]
Lipossomos antibióticos e
adjuvantes
Vesículas formadas por uma
ou várias camadas duplas de
lipídios, compostas por uma
mistura de fosfolipídeos
Cosméticos, de vacinas
[139-141]
Niossomos Misturas de surfactantes não-
iônicos, colesterol e
fosfolipídeos
Tretinoína,
medicamentos peptídeos
e zidovudina
[142-144]
Etossomos Aumento da penetração
dérmica com o aumento da
elasticidade da vesícula
lipídica; contém até 20-45%
de etanol
5-ALA, salbutamol,
finasterida e terapia anti-
HIV [145-148]
Transferossomos Fosfolipídeos com
surfactantes que agem para
proporcionar elasticidade e
deformabilidade da vesícula
Vacinas, 5- fluorouracil,
IL-2 e IFN-α [149-151]
SECossomos ou
nanossomos
Mistura de surfactante, etanol
e colesterol
m-RNA [121]
SLNs Produzidos com um único
lipídio sólido e surfactantes,
CoQ-10,
glucocorticoides, [152-155]
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com trama cristalina perfeita minoxidil e oxibenzona
NLCs Produzidos com lipídios e
surfactantes sólidos e líquidos,
com trama cristalina perfeita
Administração dirigida a
tumor, inibidores de
fosfolipase A2,
benzocaína, lidocaína e
tratamento de psoríase
[156-159]
Nanopartículas
poliméricas
Consistem em micro e nano
esferas ou cápsulas
desenvolvidas por controlar a
liberação do medicamento
protegido
Clorexidina,
indometacina,
melatonina e
medicamentos com
pouca solubilidade
[160-163]
ALA: Ácido aminolevulínico; NLC: Portador de lipídeo nanoestruturado; SECossomo: Surfactante-
etanol-colesterol-ossomo; SLN: nanopartícula sólida de lipídeo.
Pele e pH da formulação
A película ácida da pele é reconhecida há muito tempo [52]. A superfície dérmica
possui pH de aproximadamente 4-6, e há um gradiente em direção ao pH neutro do
interior, que se estende até a epiderme [53].
Perturbações da película ácida resulta em elevação do pH da superfície dérmica
podem ser fatores que contribuem para a etiologia de doenças como dermatite de
contato, ictiose, psoríase e dermatite atópica [18]. A película ácida confere uma função
antimicrobiana à função da barreira dérmica, bem como a manutenção da defesa física
[54]. Como exemplo, a agregação de nanopartículas de poliestireno carboxiladas, é
promovida pelo ácido devido à redução das forças eletrostáticas, tornando-as menos
prováveis de penetrar a pele [55].
O pH do veículo e o pH na pele são importantes para a difusão de medicamentos,
pois as propriedades ácidas e básicas dos medicamentos influenciam a solubilidade e o
particionamento nas diferentes camadas dérmicas e, portanto, a penetração do
medicamento.
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Viscosidade
Em geral, acredita-se que as formulações viscosas reduzem o coeficiente de
difusão no veículo, assim retardando ou eliminando o particionamento da pele e a
absorção [56]. Porém, esse nem sempre pode ser o caso, e é necessário um exame
cuidadoso das condições experimentais para evitar interpretações falsas dos dados.
Cross et al, do laboratório dos autores, demonstraram que formulações mais
espessas impedem a penetração dérmica de benzofenona-3 sob condições de dosagem
infinita, enquanto as camadas finas de formulações aplicadas sob condições “em uso”
aumentaram a penetração dérmica [57]. Acreditava-se que isto era devido à formação de
uma camada oclusiva, que teria o efeito de aumentar a hidratação, levando a uma maior
difusividade do agente penetrante pelo EC. Os autores observaram que os pesquisadores
precisam estar cientes dos riscos em extrapolar resultados a partir de experimentos em
dose infinita para situações reais.
Para entender como a viscosidade de uma formulação pode afetar a permeação de
compostos ativos para a pele, Gallagher et al estudaram a liberação de cetoprofeno de
uma série de géis simples com teor cada vez maior de agente espessante em comparação
com o solvente [58] e sua penetração em pele suína e através dela [59]. Embora a
permeação do cetoprofeno e a distribuição dérmica tenham reduzido conforme a
viscosidade dos géis aumentou, conforme esperado, os autores demonstraram que isto
poderia ser atribuído ao aumento da ligação do medicamento ao agente espessante, em
vez de mudanças da viscosidade.
Carreamento
A carga final da emulsão geralmente é obtida de acordo com a carga do
surfactante primário. Os surfactantes podem ser iônicos, não-iônicos ou anfotéricos.
Surfactantes não-iônicos podem ter melhor tolerância dérmica e, apenas em poucos
casos específicos, os surfactantes anfotéricos são usados [60]. Os surfactantes catiônicos
frequentemente permitem melhor penetração dérmica, como visto no trabalho de Klang
et al [61], que dizia respeito à penetração córnea da indometacina, e no trabalho de
Kitagawa e Kasamaki [62], sobre a permeação de ânion salicilato através da pele dorsal
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seccionada de cobaias. Por outro lado, surfactantes catiônicos e aniônicos em várias
concentrações não causaram qualquer melhoria na absorção dérmica de finasterida no
trabalho de Javadzadeh et al [63]. A interpretação dessas diferenças é complicada pelo
uso de uma variedade de diferentes cossolventes e cosurfactantes nas várias
formulações.
A importância da carga superficial da emulsão é vista no trabalho de Klang et al
[61]. Com o uso de um emulsificador não-iônico e variando a carga com um surfactante
catiônico e ácido deoxicólico (lipídio aniônico), eles prepararam emulsões com carga
positiva e negativa. A emulsão carregada positivamente proporcionou penetração córnea
do medicamento signifcativamente mais alta que a emulsão carregada negativamente,
provavelmente devido ao prolongamento do tempo de residência da gota na camada
epitelial da córnea.
Tamanho da gotícula: nanoemulsões
A mistura de óleo, água e surfactante permite a formação de estruturas e sistemas
variáveis dependentes das características e da proporção dos componentes usados.
Sistemas microestruturados como cristais líquidos e microemulsões são usados para
encapsular medicamentos e princípios ativos em produtos farmacêuticos e cosméticos.
Graças à capacidade de administrar o medicamento através da pele, o sistema de
microemulsão deve ser um promissor transportador de medicamentos [64], com
expectativa de proporcionar uma formulação controlada e prolongada com maior
biodisponibilidade e menor toxicidade que os métodos convencionais [65,66], bem
como para penetrar as membranas [67]. Assim, espera-se que a biodisponibilidade seja
muito maior e varie menos entre indivíduos do que as formulações convencionais [66].
Além disso, esses sistemas já demonstraram ser efetivos em uma ampla gama de
formulações para a maioria das rotas de administração, inclusive oral, tópica e nasal.
A microestrutura única dessas emulsões, contendo componentes hidrofílicos e
hidrofóbicos com tamanho em nanômetros, pode permitir que uma ampla gama de
diferentes moléculas sejam solubilizadas e administradas à pele. Sua transparência
possibilita verificar se todos os componentes estão completamente solubilizados e sua
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estabilidade termodinâmica os permite ser guardados por longos períodos.
Os mecanismos pelos quais tais emulsões são capazes de melhorar a penetração
dérmica foram investigados. Com o uso da espectrometria infravermelha de
transformação de Fourier e a análise da pele tratada com nanoemulsões específicas por
calorimetria de varredura diferencial, Shakeel et al demonstraram que a permeação de
celecoxibo ocorria após a extração de lipídeos do EC através da nanoemulsão [68]. A
redução significativa na energia de ativação para permeação em pele de camundongos
indica que as camadas duplas de EC foram perturbadas de maneira significativa e
fotomicrografias demonstraram a perturbação e a extração de camadas duplas de
lipídeos como espaços vazios distintos. Estudos farmacocinéticos revelaram uma
medida significativamente maior de absorção que a formulação por cápsula oral.
Estudos recentes com a nanoformulação de medicamentos com nanopartículas de
quitosana aplicados a camadas individuais também apresentou perturbação da
membrana causada por interações eletrostáticas com proteínas paracelulares, resultando
na abertura de junções apertadas [69]. Diferentes medicamentos terapêuticos com
diferentes propriedades fisioquímicas podem ser carregados nos nanossistemas com o
uso de uma abordagem combinatória, sugerindo que as nanoformulações de dextrano
com base em princípios combinatórios são promissoras para a administração de uma
ampla variedade de medicamentos anti-cancerígenos [70].
Melhoria química da permeação dérmica
Conforme discutido anteriormente, sob condições normais, o número de
compostos capazes de penetrar a barreira dérmica em um grau significativo é limitado.
Uma abordagem comumente usada para aumentar a variedade de compostos disponíveis
ou para aumentar a penetração de um composto em particular é aplicar um ampliador
químico de penetração. Eles são substâncias que alteram as propriedades da pele e os
mecanismos pelos quais isto pode ocorrer incluem: rompimento da estrutura de camadas
duplas de lipídeos, extração de lipídeos da EC, maior solubilidade do particionamento
no EC, alteração da hidratação do EC, mudando assim a solubilidade do medicamento e
a interação com a queratina do corneócito [19].
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Um ampliador efetivo da penetração dérmica deve atender à seguintes exigências:
deve ser inodoro e incolor; deve ser específico em seu modo de ação; deve ser
farmacologicamente inerte; deve ser compatível com medicamentos e outros
excipientes; deve ser química e fisicamente estável; deve ser não-alergênico, não
irritante e atóxico; seu efeito sobre a barreira dérmica deve ser reversível e deve ter um
efeito rápido por uma duração previsível. Porém, é improvável que um composto em
particular seja capaz de atender a todos esses critérios.
Os ampliadores de penetração podem ser produtos naturais, como terpenos ou
ácidos graxos, ou materiais sintéticos. Alguns exemplos de ampliadores de permeação
incluem álcoois, terpenos, dimetil isossorbida, ureia e seus derivados, ácidos graxos,
fosfolipídeos, propileno glicol e isopropil miristato [71,72].
Uma questão fundamental ao considerar na escolha de um ampliador de
penetração é a segurança e, consequentemente, existem relativamente poucos em uso
comum com propriedades bem compreendidas. Novos métodos de triagem com alto
volume de processamento, com base na condutividade [73] ou resistência elétrica [74]
foram desenvolvidos para avaliar rapidamente painéis de produtos químicos para alta
eficiência de ampliação e baixo potencial de irritação dérmica.
Efeitos sinérgicos, provavelmente resultantes dos efeitos combinados de duas
substâncias agindo por mecanismos diferentes, foram demonstrados para várias
combinações, inclusive ozônio, terpenos, ácido oléico ou análogos da ureia e
cossolventes, como o propilenoglicol, transcutol ou álcoois. É provável que
cossolventes como o propilenoglicol funcionem para aumentar a concentração do agente
permeante e do ampliador no EC [19,75].
Técnicas de amplificação física
Várias técnicas físicas podem ser aplicadas antes da aplicação tópica ou durante
ela para aumentar a penetração dérmica. Elas podem ser categorizadas de acordo com
seu efeito sobre a pele (Tabela 2). Métodos mecânicos, como a abrasão dérmica e
“desgaste” reduzem a espessura do EC, enquanto a flexão, distensão ou massagem
enfraquecem a barreira de forma geral. Técnicas de injeção diretas (microagulhas e
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propulsão por jato) ultrapassam a barreira do EC. Técnicas abrasivas ou cavitacionais
introduzem poros em locais específicos com a aplicação de energia (térmica, ultrassom,
radiofrequência e outras) diretamente sobre a pele. Por fim, técnicas como iontoforese,
magnetoforese e ultrassom não cavitacional aumentam a força de impulso na molécula
penetrante. Como será visto, cada técnica possui vantagens que podem torná-la mais
adequada para fins específicos, bem como desvantagens. Combinações de ampliação
com a formulação otimizada, inclusive ampliadores físicos, são estratégias promissoras
que provavelmente serão usadas cada vez mais.
Injeção direta com microagulhas
Microagulhas são projetadas para ultrapassar a barreira dérmica para administrar
doses de carga precisa a uma profundidade e local específicos na pele. A capacidade de
transportar substâncias com alto peso molecular (PM) proporciona uma vantagem sobre
métodos convencionais de administração. Consequentemente, dadas as abundantes
células imunes presentes na pele [76], a maioria das aplicações bem sucedidas até hoje
são para a administração de vacinas [77-80]. Um aumento exponencial em registro de
patentes e literatura revisada ocorreu desde o primeiro registro, da Alza Corporation
(CA, EUA) em 1976 [201]. Parte desta expansão deveu-se aos avanços nas técnicas de
fabricação, estimulados por maiores financiamentos. A fabricação de microagulhas
permite que diversos modelos sejam desenvolvidos, inclusive agulhas sólidas com
revestimento a seco [77,81,82], microagulhas ocas [83,84] ou poliméricas dissolúveis
[85-87]. Porém, as microagulhas também podem ter problemas de custo, aderência e
segurança. Como ocorre com qualquer procedimento invasivo, há um potencial para
irritação ou infecção local no ponto da aplicação, ou morte celular local, como visto
com outras tecnologias invasivas [88].
157
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Tabela 2. Técnicas de ampliação físicas e elétricas.
Técnica Princípio Administráveis Ref.
Injeção direta com
microagulhas
Administrar substâncias
com a eficácia de uma
agulha em um adesivo
transdérmico
Vacinas contra gripe,
vírus Chikengunya,
papillomavirus
humano, vírus herpes
simples e vírus do
Oeste do Nilo
[77-80,82-
88,164]
Tecnologias de
cavitação
Eletroporação Aplicação de pulsos
elétricos de micro a
milissegunods para criar
poror aquosos na camada
dupla de lipídeos
Insulina e vacinas [94,96]
Fonoforese ou
sonoforese
A administração ampliada
por energia ultrassônica de
baixa frequência aumenta a
fluidez de lipídeos
Insulina, cetoprofeno e
vacinas
[93,95,165]
Tecnologias de força de inserção aprimorada
Iontoforese Administração transdérmica
por uma pequena corrente
direta
Moléculas carregadas,
peptídeos, proteínas e
indometacina
[97,98,166]
Dermaportação ou
magnetoforese
Administração com o uso de
campos magnéticos
estáticos ou variáveis
Ácido benzóico, sulfato
de terbutalina, 5-ALA,
Ala-Trp (dipeptídeo) e
naltrexona
[100-104]
ALA: Ácido aminolevulínico.
158
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Tecnologias cavitacionais
Incluem ablação térmica (com o uso de elementos de aquecimento, lasers e
radiofrequências), eletroporação (pulsos de alta tensão) e ultrassom de baixa frequência
(também conhecido como sonoforese ou fonoforese). Essas várias formas de energia são
aplicadas à pele para eliminar o EC em pontos definidos, introduzindo poros de
cavitação aquosa, ou microcanais. Isto torna essas técnicas particularmente adequadas
para o transporte de macromoléculas relativamente hidrofílicas, inclusive proteínas.
Exemplos de administração ampliada de macromoléculas com essas tecnologias
incluem hormônios de crescimento humano (radiofrequências) [89]; transferência de
genes (lasers) [90]; insulina por laser com pulsação [91], sonoforese [92] ou
eletroporação [93]; vacinas por sonoforese [94] ou eletroporação [95]. As desvantagens
das técnicas cavitacionais são a possibilidade de infecção devido a poros abertos e dores
(especialmente com a eletroporação). Embora tenham sido feitas tentativas de
comercializar essas tecnologias, obteu-se pouco sucesso.
Tecnologias de força de inserção adicional
Incluem a iontoforese (corrente elétrica) e dermaporação (ou magnetoforese, com
o uso de campos magnéticos estáticos ou variáveis). A iontoforese usa pequenas
correntes elétricas para repelir moléculas carregadas. Ela é particularmente efetiva na
inserção de pequenos medicamentos iônicos solúveis em água pelo EC, um resultado
muito difícil de obter para esses compostos sob condições passivas. Além de ampliar a
administração de substâncias com baixo MW, a iontoforese foi vista como bem-
sucedida com peptídeos e proteínas maiores [96,97]. Adicionalmente ao mecanismo de
repulsão direta, há dois outros mecanismos que contribuem para um maior fluxo da pele
sob iontoforese: efeitos eletrosmóticos em espécies deionizadas mas polares e maior
permeação da pele como resultado da corrente elétrica. Juntamente com a sonoforese, a
iontoforese é uma das poucas tecnologias de administração transdérmica com aplicações
clínicas claramente identificáveis, e é a única a gerar produtos aprovados pelo FDA dos
EUA [98].
Trabalhos iniciais de Murthy e Hiremath relataram que os campos magnéticos estáticos
159
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foram capazes de aumentar a penetração de ácido benzoico e sulfato de terbutalina
aplicados topicamente in vitro e in vivo em cobaias e humanos [99,100]. Foi sugerido
que os campos magnéticos aumentavam a força de inserção das moléculas e causavam
uma alteração temporária na estrutura dérmica. Mais recentemente, trabalhos realizados
na Austrália descobriram uma maior penetração de 5-ácido aminolevulínico [101], um
dipeptídeo, Ala-Trp [102] e naltrexona [103] através da epiderme humana excisada com
a aplicação de campos magnéticos pulsáteis. Adicionalmente, os campos magnéticos
causaram maior penetração de nanopartículas de ouro de 10 nm na epiderme viável da
pele humana excisada com espessura total [103]. O trabalho deste grupo prossegue com
campos magnéticos estáticos gerados por películas finas que podem ser facilmente
incorporadas em um adesivo transdérmico multifuncional. Essas tecnologias magnéticas
oferecem vantagens comerciais claras, uma vez que são pequenas e flexíveis, facilmente
incorporadas a dispositivos e improváveis de contribuir com efeitos dérmicos adversos.
É necessário trabalho adicional para verificar essas observações para moléculas com
uma maior variedade de propriedades e para elucidar os mecanismos que podem ser
responsáveis pelos efeitos relatados. Um relatório de 2011 do grupo de Murthy sugeriu
que o aumento da penetração mediado por campos magnéticos pode ocorrer através de
um caminho apendicial [104].
Flexão e massagem
Condições como flexão e massagem mecância são encontradas no cotidiano e seus
efeitos sobre a penetração dérmica foram investigados, especialmente para partículas.
Enquanto o foco deste estudo é a administração de medicamentos, partículas aplicadas
topicamente são relevantes devido ao seu potencial como transportadoras de
medicamentos, particularmente para a administração folicular [105]. A primeira
evidência dos efeitos da flexão veio de Tinkle et al em 2003 [106]. Com o uso da
microscopia confocal, eles demonstraram que 60 minutos de flexão mecânica de pele
humana excisada fez com que pequenas quantidades de bolhas de dextrano conjugadas
com fluoresceína e isotiocianato, de 0,5 e 1 µm, mas não de 2 e 4 µm, penetrassem a
epiderme e a derme. Eles também demonstraram o rápido acúmulo de bolhas em regiões
onde o EC era descontínuo, e penetração significativa nas camadas mais profundas
160
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quando o EC foi desgastado. Em contraste, o trabalho deste laboratório replicando o
aparato e as condições de flexão de Tinkle et al., com pele humana excisada e tratada
com nanopartículas de óxido de zinco de 35 nm foi incapaz de demonstrar a penetração
dérmica [Sanchez WH, Prow TW, Sarkar M, Grice JE, Roberts MS, dados não
publicados]. Posteriormente, estudos detalhados do grupo Monteiro-Riviere realizados
em pele porcina dermatomizada em vez de pele humana demonstraram que após a
flexão mecânica, foram detectados fulerenos modificados de 3,5 nm nas regiões
intercelulares da epiderme e da derme [107]. A falta de evidências conclusivas
disponíveis dos resultados in vitro contrastantes aumenta a necessidade de estudos in
vivo em humanos para lançar luz sobre o efeito da flexão sob condições normais, por
exemplo, com filtros solares contendo óxido de zinco e micro ou nanopartículas de
dióxido de titânio.
O folículo capilar é um importante local para administração de medicamentos,
uma vez que é facilmente acessível, sustentado por um denso leito capilar é intimamente
associado às células tronco e dendríticas [108]. Ele pode ser alvo preferencial, como
visto no trabalho deste laboratório, em que os autores demonstraram administração
folicular preferencial de cafeína in vivo [109] em tempos iniciais, bem como a
penetração dependente de minoxidil in vitro [47]. O grupo Lademann foi pioneiro em
muito do uso da penetração folicular dos medicamentos com o uso de nano ou
micropartículas como transportadores [105], avançando a abordagem que os folículos
podem ser usados como reservatórios e alvos para terapia medicamentosa, genética ou
imunoterapia. Eles demonstrarm que as nanopartículas de 40 nm foram transportadas
diretamente por células de Langerhans ao redor dos folículos quando as hastes capilares
foram removidas [110]. Com a massagem, eles perceberam profunda penetração
folicular de partículas com tamanho ótimo de aproximadamente 300-600 nm,
correspondendo aproximadamente à espessura da cutícula em cabelos terminais ou velo
(530 e 320 nm em pele humana e porcina, respectivamente) [111]. Eles hipotetizaram
que isto era devido às cutículas agirem como “engrenagens” para forçar partículas de
tamanho coincidente a pelos folículos conforme os cabelos são movidos sob massagem.
Foi proposto que um sistema de administração com base em nanpoartículas com uma
técnica física simples como a massagem resultará em tratamentos terapêuticos
aperfeiçoados.
161
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Desgaste
Um modo simples de aumentar a penetração dérmica de um soluto ou partícula é
reduzir gradualmente ou eliminar a barreira do EC através da aplicação e remoção de
fita adesiva sobre a pele (desgaste). Os primeiros estudos usando esta técnica foram
realizados no início da década de 1970 [112-114]. O fluxo pode ser aumentado como
resultado de menor espessura do EC, ou um agente penetrante pode ter acesso direto à
epiderme viável com a eliminação completa do EC. Conforme a espessura do EC é
reduzida, há uma maior perda de água na membrana, indicada por maior PATE [115].
Também há evidências que reduzir a espessura do EC através do desgaste expande o
tamanho da variedade possível de agentes penetrantes, como demonstrado por Tsai et al
que o corte do PM para a penetração dérmica de oligômeros de polietilenoglicol
aumentou em paralelo com a ruptura da barreira, demonstarda com o aumento de PATE
conforme a pele era desgastada [116]. Enquanto o desgaste é uma ferramenta
investigativa útil para examinar mecanismos da penetração dérmica e também pode ser
usado agentes penetrantes retidos no EC a fim de obter perfis cinéticos ou de
profunidade, ela possui pouco valor prático ou comercial como técnica de administração
de medicamento.
Sistemas de nanoadministração
Em anos recentes, o campo de administração de medicamentos com base em
nanomateriais para a pele progrediu a um ponto em que há ferramentas bem
caracterizadas, como nanopartículas de lipídeos sólidas ou flexíveis e dendrímeros com
capacidade para administração personalizada ou direcionada. Há nanopartículas para
aumentar ou reduzir o fluxo, customizar a localização e o tamanho do depósito do
medicamento e até para permeabilizar o EC seletivamente [55]. Para aperfeiçoar ainda
mais a permeação dérmica de moléculas encapsuladas, novas partículas, como
niossomas, etossomas e transferossomas foram desenvolvidas para melhorar algumas
das características dos lipossomas.
Os lipossomas geralmente são feitos de misturas de fosfolipídeos ou fosfolipídeos
e colesterol. Eles são vesículas formadas por uma ou várias camadas duplas de lipídeos
162
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que envolvem um ambiente aquoso. A deformabilidade do lipossoma depende
inversamente da quantidade de colesterol em sua composição, e pode ser carregada
negativamente ou positivamente [117]. Niossomas são feitos de misturas de surfactantes
não-iônicos, colesterol e, às vezes, pequenas quantidades de fosfolipídeos, e foram
desenvolvidos para aumentar a estabilidade dos lipossomas. Essas partículas são rígidas
e podem ser carregadas negativamente ou positivamente [118]. Os etossomas, contendo
até 20-45% de etanol, foram projetados para aumenta a penetração dérmica através do
aumento da elasticidade da vesícula lipídica. Suas camadas duplas de lipídeos são
fluidas e essas partículas geralmente têm carga negativa [119]. Transferossomas são
feitos de fosfolipídeos suplementados por surfactantes que agem como ativadores de
extremidades para proporcionar elasticidade e deformabilidade da vesícula. Eles são
ultradeformáveis e geralmente possuem carga negativa [56,120].
Em 2010, Geusens et al. Desenvolveram nanossomas, chamados de sur- factante-
etanol-colesterol-ossomas (SECossomas), que demonstraram excelente tamanho, carga
superficial, morfologia, deformabilidade, eficiência de transfecção, estabilidade e
capacidade de penetração dérmica após a complexação com siRNA [121]. A maior
flexibilidade nessas partículas aumenta em muito sua capacidade de cruzar a membrana
epidérmica humana intacta e descarregar seu conteúdo nas células epidérmicas
direcionadas.
Avanços adicionais na tecnologia de fabricação e na compreensão de como as
nanopartículas interagem com a barreira de EC, as características gerais da pele, como
sulcos e seus apêndices serão essenciais para o desenvolvimento de sistemas viáveis de
administração de medicamentos à base de nanopartículas. Esta informação, em conjunto
com uma compreensão da cinética de sequestro e eliminação de reservatórios como
sulcos e apêndices, permitirá que nanotransportadores sejam projetados com
propriedades específicas para a administração precisa de cargas em doses úteis para
alvos celulares. Ao mesmo tempo, é essencial que os efeitos toxicológicos de sistemas
de administração à base de nanopartículas sejam compreendidos antes que os
reguladores possam aprovar seu uso difundido [55].
163
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Análise da correlação de penetração dérmica in vivo e in vitro
Como discutido anteriormente, normalmente não é prático, ou mesmo possível,
avaliar a permeação dérmica de novos medicamentos ou terapias, cosméticos ou
substâncias diagnósticas em pacientes humanos, embora eles sejam os destinatários
propostos para tais tratamentos. Consequentemente, outros sistemas experimentais
devem ser usados, inclusive modelos animais vivos, que se tornam cada vez mais
inacessíveis, e pele humana e preparados celulares humano e animal in vitro. Uma
suposição vital nesta abordagem é que os modelos escolhidos sejam válidos e que as
predições in vitro sejam correlacionadas com as descobertas in vivo esperadas.
Um recente estudo da literatura disponível comparou as medidas in vitro de
absorção percutânea em pele excisada com resultados in vivo [122]. Os autores
concluíram que contanto que os estudos in vitro fossem rigidamente controlados para
duplicar adequadamente as condições in vivo, havia uma excelente correlação entre os
dois conjuntos de resultados. Porém, podem surgir dificuldades ao interpretar a validade
dos relatórios da literatura de estudos in vitro, que podem não ter sido suficientemente
bem controlados. Particularmente, eles enfatizaram a importância de usar pele de duas
partes idênticas do corpo e veículos de composição e dosagem idêntica.
Modelos de pele
Uma vez que experimentos in vitro são menos dispendiosos, oferecem mais
opções para variar os parâmetros de aplicação e causam menos problemas éticos, a
maioria dos experimentos de difusão dérmica foram realizados com o uso destes
métodos. Devido à disponibilidade limitada de pele humana excisada por motivos
regulatórios ou práticos, frequentemente usa-se pele de camundongos ou porcos,
embora a pele excisada de outras espécies mamíferas possa ser suficiente. A pele
porcina demonstra similaridade com a pele humana em termos de características de
morfologia e permeabilidade, enquanto a pele de camundongos pode ser usada devido à
maioria dos estudos regulatórios sobre toxicidade serem realizados nesta espécie.
Porém, a pele animal apresenta diferenças de permeabilidade em relação à pele humana,
e normalmente é mais permeável [123,124], o que pode resultar em superestimação da
164
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absorção percutânea da pele humana. O desenvolvimento bem sucedido de epiderme
humana reconstruída foi proposto como uma ferramenta alternativa para testes de
absorção percutânea. Até agora, experimentos utilizando equivalentes da epiderme
criados por bioengenharia resultaram em superestimação da penetração dérmica
[125,126]. Porém, deve-se reconhecer sempre que o melhor modelo para penetração
dérmica humana é a pele humana. Se não houver pele humana excisada disponível, os
experimentos podem ser realizados em células de difusão.
O desenvolvimento de técnicas não invasivas de imagens, exemplificado em um
recente estudo deste laboratório [45], melhora a capacidade de estudar situações de uso
real e prático.
In vivo
Até 2013, os EUA haviam se comprometido em eliminar os testes em animais
para cosméticos, dando assim maior proeminência ao estudo in vivo em humanos,
particularmente aqueles que possam ser realizados de maneira não-invasiva.
Para estudos humanos não-invasivos, tecnologias de imagem, como a microscopia
por varredura de laser confocal e tomografia multifotônica/microscopia por imagem de
fluorescência de tempo de vida, estão sendo usadas para visualizar a penetração de
materiais fluorescentes e gerar imagens dos efeitos das tecnologias de aprimoramento
físico sobre os processos metabólicos ocorridos na própria pele. Eles podem
proporcionar informações morfológicas e bioquímicas sobre a pele com a detecção da
autofluorescência de de fluoróforos endógenos da pele com poucos danos ao tecido,
especialmente com a tomografia multifotônica [127,128]. Estudos por imagem similares
também podem ser realizados com pele recentemente excisada por curtos períodos após
a excisão [129]. A imagem de fluorescência de tempo de vida é usada em conjunto com
a tomografia multifotônica para proporcionar informações sobre o estado ou ambiente
de um fluoróforo em particular, sendo útil para avaliar os efeitos de tratamentos físico
[130,131]. A contagem de fótons individuais com correlação temporal possui o
potencial de permitir estudos sobre a exposição e as consequências metabólicas de
produtos tópicos contendo nanopartículas em pacientes humanos sem a necessidade de
165
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biópsias dolorosas ou análise destrutivas. Lin et al avaliaram a contagem de fótons
individuais com correlação temporal para o monitoramento simultâneo de
nanopartículas de óxido de zinco e o estado metabólico, como mudanças de NAD(P)H
na pele do voluntário [132].
Outra tecnologia de imagem recente é a espectroscopia de Raman confocal, que
proporciona imagens não invasivas in vivo dos agentes penetrantes e componentes
dérmicos, com base em sua assinatura específica de infravermelho-Raman. Ela pode ser
usada para estimativa quantitativa de agentes penetrantes dérmicos [133].
Comentário do especialista
A aplicação tópica de substâncias para fins terapêuticos, profiláticos cosméticos
atraem muito interesse sob pontos de vista comerciais e de pesquisa, e uma considerável
compreensão sobre principais propriedades da pele, do agente penetrante e do veículos
foi obtida nos últimos 50 anos. A variedade de compostos disponíveis para o caminho
transdérmico é limitada, e grandes esforços foram empreendidos para ampliar essa
variedade, encontrar maneiras de aumentar a penetração de substâncias difíceis, como
compostos hidrofílicos ou macromoléculas, direcionamento eficiente a alvos celulares
específicos e redução de reações cutâneas adversas. Métodos químicos e físicos, ou
combinações dessas tecnologias, foram aplicados, com níveis variados de sucesso, para
alcançar esses objetivos. Grande parte da pesquisa recente concentrou-se no uso de
sistemas avançados de administração com base em nanomateriais sólidos ou flexíveis
para administrar cargas que anteriormente seriam impossíveis, como vacinas,
fragmentos genéticos e proteínas terapêuticas.
Visualização em cinco anos
O principal avanço em administração transdérmica que surgirá nos próximos 5 é o
direcionamento de células específicas para fins terapêuticos, profiláticos, diagnósticos
ou cosméticos. Em um futuro próximo, sistemas de administração de medicamentos
com base em nanocomponentes, possivelmente combinados com técnicas de melhoria
166
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física como iontoforese, sonoforese ou magnetoforese, permitirão a administração
aperfeiçoada de uma ampla variedade de substâncias pouco penetrantes a alvos
específicos na pele, inclusive células-tronco encontradas na região da saliência do
folículo capilar, células tumorais e células de Langerhans para triagem de antígenos.
Essas técnicas também permitirão a administração precisa de marcadores para
reconhecimento de tumores no local a fim de auxiliar no diagnóstico e na definição de
margens tumorais.
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