Akutna Mozganska Kap III

Nisem dopolnil 39 let, ko me je zadela bolezen, za katero sem vedno mislil, da se lahko zgodi samo drugim – predvsem starejšim, …. Kap je udarila kot strela z jasnega, brez opozorilnih znakov. Tistega 19. januarja 1998 se je moje življenje obrnilo na glavo, ….

Jernej Sluga

Viktor ŠvigeljBojana Žvan

AKUTNA MOŽGANSKA KAP IIIUčbenik za zdravnike in zdravstvene delavce

Ljubljana, Marec 2008

Viktor ŠvigeljBojana Žvan

Akutna možganska kap IIIUčbenik za zdravnike in zdravstvene delavce

Urednika: Viktor Švigelj Bojana Žvan

Izdal in založil: Boehringer Ingelheim Pharma, Podružnica Ljubljana Goce Delčeva 1, 1000 Ljubljana, Slovenija

Recenzenta: Tomaž Pogačnik Miran F. Kenda

Lektorica: Lidija Kuhar

Prelom in tisk: Tiskarna OMAN

Naklada: 500 izvodov

Spletna stran: www.mozganska-kap.si

CIP - Kataložni zapis o publikacijiNarodna in univerzitetna knjižnica, Ljubljana

616.831-005.1(075)

AKUTNA možganska kap III : učbenik za zdravnike in zdravstvene delavce / [urednika] Viktor Švigelj, Bojana Žvan. - Ljubljana : Boehringer Ingelheim Pharma, Podružnica, 2008

ISBN 978-961-238-909-31. Švigelj, Viktor238328832

7

PREDGOVOR

Možganska kap vsako leto prizadene vsaj 0,2 % populacije in več kot 1 % ljudi, starejših od 65 let. Bolezen je usodna za eno tretjino zbolelih. Med preživelimi je vsaj ena polovica trajno onesposobljenih, zaradi česar je ta bolezen v svetu in pri nas prvi vzrok zmanjšane motorične, kognitivne, govorne in socialne zmožnosti. Po podatkih Inštituta za varovanje zdravja se v Sloveniji v zadnjih letih zdravi zaradi možganskožilnih bolezni okoli 4400 oseb na leto, okoli 2100 jih umre. Delež možganske kapi znaša 10 % vseh smrti, ki v Sloveniji zavzema tretje mesto po vzroku smrti. Vse bolj starajoče se prebivalstvo povečuje delež umrljivosti zaradi možganske kapi, ki se vsakih pet let podvoji.

Zdravniki splošne in družinske medicine ambulantno pogosto obravnavajo bolnike z možgansko kapjo tako v njenem akutnem kot poznejšem obdobju. Zato imajo prav oni najpomembnejšo vlogo v vseh obdobjih bolezni, bodisi v primarni preventivi, zgodnji diagnozi, akutnem zdravljenju, zdravljenju posledic, nadaljevanju rehabilitacije ali pri vključevanju bolnikov v socialno in družinsko okolje, pa tudi v sekundarni preventivi - preprečevanju ponovitve velikega možganskožilnega dogodka. Diagnostika, načini zdravljenja in rehabilitacija možganskožilnih bolezni so dinamični procesi in pojmi, saj se zaradi hitrega razvoja medicine na tem področju neprestano nadgrajujejo, dopolnjujejo in spreminjajo. Občudujoč napredek v razumevanju patogeneze možganskožilnih bolezni skupaj z neinvazivnimi diagnostičnimi načini in strategijo zdravljenja, ki temelji na izsledkih randomiziranih kliničnih raziskav, jih je v svetovnem merilu umestil med vodilna medicinska področja, ki narekujejo stalen in hiter razvoj. Ob tem se zdi več-disciplinarna obravnava prava pot k napredku, še nedavni nihilizem do te veje medicine pa se postopoma, vendar vztrajno spreminja in izginja iz krogov uradne medicine.

Pričujoča knjiga zajema 20 poglavij, ki jih na dosedanjih tradicionalnih srečanjih še nismo podrobneje obravnavali. V prvem delu nas seznani z novostmi obravnave bolnikov z možgansko kapjo, v nadaljevanju se dotakne njihove obravnave v urgentni ambulanti in ambulanti družinskega zdravnika, nato še z zapletenimi kliničnimi slikami bolezni, ki posnemajo možganskožilne bolezni. Poglobljeno poudarja arterijsko hipertenzijo kot najmočnejši dejavnik tveganja za možgansko kap z vidika specialista hipertenziologa. V nadaljevanju spregovori o posebnostih možganske kapi pri starostnikih, klinični sliki in diagnozi prehodnega ishemičnega napada ter smernicah za obravnavo bolnikov s prehodnim ishemičnim napadom aterotrombotičnega vzroka. Zgodnja obravnava bolnikov, ki so doživeli prehodni ishemični napad ali manjšo ishemično možgansko kap, je povezana s povprečno 80-% zmanjšanim tveganjem za ponovno kap, zato je to poglavje še posebej pomembno za zdravnike družinske medicine in nevrologe. Sem sodi tudi sklop o smernicah za preprečevanje možganskožilnih bolezni zaradi bolezni srca. Sopotnice možganske kapi so pogosto spremljajoče bolezni, kot so epilepsija, vrtoglavica, ekstrapiramidne bolezni in žilna demenca, zato je del knjige namenjen tudi njim. Bolezen malih arterij kot najpogostnejša posledica sladkorne bolezni in zvišanega krvnega tlaka povzroča skoraj tretjino ishemičnih možganskih kapi, zato je poglavje v knjigi o tej problematiki še posebej pozorno obdelano. Poseben sklop je namenjen najnovejšim načinom zdravljenja akutne možganske kapi z interventno radiologijo in nevrokirurgijo, kjer se bralec lahko seznani s skokovitim razvojem na področju zdravljenja akutne možganske kapi in pomembno spremeni prevladujoče negativno mnenje o uspešnem zdravljenju bolnikov z možganskožilnimi boleznimi.

8 9

Učbenik s tradicionalnim naslovom Akutna možganska kap je že tretji po vrsti v zadnjih letih s to tematiko. Vsebinsko dopolnjuje dosedanji mozaik prispevkov o

obravnavi bolnikov z možganskožilnimi boleznimi v duhu sodobnih doktrin, ki zahtevajo interdisciplinarno sodelovanje.

V uvodnem delu je prispevek o obravnavi akutne možganske kapi na ravni urgentnega zdravnika. Poudarek je na nujnosti stanja, ki ga povzroči možganska kap, dodan je protokol za hitro prepoznavanje bolnikov kot tudi kandidatov za trombolitično zdravljenje in algoritem ukrepanja pri bolniku z akutno možgansko kapjo. V vseh fazah obravnave možganske kapi ima pomembno vlogo zdravnik družinske medicine. V veliko oporo v diferencialni diagnostiki bolezni in ustreznem zdravljenju je znanje o bolezenskih stanjih, ki se klinično kažejo s sliko možganske kapi, čeprav ne sodijo v skupino možganskožilnih bolezni.

Posebna pozornost je posvečena obravnavi starostnika z možgansko kapjo.

Za prakso so pomembni prispevki o prehodnem ishemičnem napadu, vrtoglavici s spremljajočimi motnjami ravnotežja, ki se pogosto pojavlja pri možganskožilnih boleznih in epileptičnih napadih. Vsi lahko naznanjajo možgansko kap ali pa so njena posledica. Med dejavniki tveganja za nastanek možganske kapi je vsekakor na prvem mestu arterijska hipertenzija. V primarni preventivi možganske kapi so dokazi o pomenu znižanja krvnega tlaka jasni, podobno je v sekundarni preventivi. Nedvomno velja, da je zdravljenje hipertenzije potrebno, ko je bolnikovo stanje po akutni možganski kapi stabilno, sicer pa so podatki o ustreznosti akutnega zniževanja krvnega tlaka pri akutni možganski kapi kontradiktorni. Uspešno zdravljenje arterijske hipertenzije upočasni napredovanje kognitivne disfunkcije ter vaskularne demence. Podrobneje je obravnavan še eden od pomembnih dejavnikov tveganja za nastanek možganske kapi, in sicer sladkorna bolezen.

Za klinično prakso sta dobrodošla prispevka o pravočasnem prepoznavanju in ustreznem zdravljenju bolezni malih možganskih žil in tromboze venskih sinusov. V knjigi najdemo pomembne prispevke, ki presegajo običajno obravnavo bolnika z možgansko kapjo. Med drugim so opisane tudi različne terapevtske možnosti in izid zdravljenja akutne ishemije možganovine zaradi zapore arterije z intravensko uporabo rt-PA, s trombektomijo ter kombinacijo trombektomije in intraarterijske trombolize, katere učinkovitost podpira čedalje več raziskav.

Pri bolnikih z obsežno akutno ishemično možgansko kapjo, pri katerih se razvijeta masivna možganska ishemija in možganska oteklina ter močno poviša intrakranialni tlak, včasih konservativno zdravljenje ni več učinkovito. V takih primerih ponuja možnost nevrokirurško zdravljenje - dekompresivna kraniektomija.

Navedene so tudi smernice za preprečevanje možganskožilnih zapletov zaradi različnih bolezni srca, tako z vidika primarne kot tudi sekundarne preventive, in smernice za obravnavo bolnikov s prehodnim ishemičnim napadom aterotrombotičnega izvora. Knjiga se konča s prikazom klinične slike o ekstrapiramidnih motnjah gibanja in motnjah umskih sposobnosti pri bolnikih z možganskožilno boleznijo, pri čemer so omenjne tudi diagnostične metode in terapevtske možnosti.

RECENZIJA UČBENIKA AKUTNA MOŽGANSKA KAP III

PREDGOVOR

(Urednika: V. Švigelj, B. Žvan)

Mnogo vprašanj, ki jih sproži nenaden dogodek s tako hudimi posledicami, kot jih prinašajo možganskožilne bolezni, ostaja neodgovorjenih. Na številna smo avtorji pričujoče knjige odgovorili, vendar se sproti porajajo nova in nova. S knjigo se lahko bralec ukvarja na dva načina. Lahko jo preprosto samo prebere in si pri tem misli, da že vse ve, ali pa jo ožme kot limono. Vendar se bo gotovo vprašal, zakaj je pri nas v srednjem delu Evrope umrljivost zaradi možganske kapi še enkrat večja kot v razviti Evropi? Kadarkoli bo med prebiranjem naletel na kako pobudo in novo spoznanje ter pomislil, tukaj bi bil lahko koristen tudi sam, naj kar takoj poskusi prenesti novost v vsakdanjo prakso. Nadvse pomembno je namreč neprestano izobraževanje o možnostih zdravljenja akutne ishemične možganske in drugih vrst kapi ter o velikih koristih zgodnjega prepoznavanja bolezenskih znakov in hitrega ukrepanja.

Zaradi vsega navedenega je pomembno, da se na podobnih simpozijih srečujemo tudi naslednja leta ter z dejanji in vzgledi podkrepimo vsakodnevno prakso v preventivi in sodobni obravnavi bolnikov z možganskožilnimi boleznimi. Le tako bomo s skupnimi močmi zmanjšali pojavnost, nezmožnost in umrljivost zaradi možganske kapi ter se tudi na tem torišču še hitreje izenačili z razvito Evropo, saj smo vendar del nje.

Bojana ŽvanViktor Švigelj

10 11

Nevrologija doživlja v zadnjem obdobju veliko sprememb, tudi na ‘žilnem’ področju. Razumevanje in znanje o možganskožilnih boleznih se širita in poglabljata, odpirajo se možnosti za učinkovitejšo pomoč tako zbolelim osebam. Povečuje se povezovanje ugotovitev iz raziskav in razumevanja, ki izvira iz klinične prakse in delovnih izkušenj. Tehnološki napredek na področju slikovnih preiskav je povečal možnost proučevanja in razumevanja možganskožilnih bolezni, zato omogoča razvoj nove, sodobne metode zdravljenja.

Knjiga o akutni možganski kapi je po aktualnosti in pomembnosti tovrstne problematike ter osveščenosti prebivalstva o možganskožilnih boleznih izredno dobrodošla. Pomeni ‘rdečo nit’ z učbenikoma o akutni možganski kapi, izdanima v letih 2006 in 2007. Je uporabna za vse zdravstvene delavce, ki sodelujejo v celoviti obravnavi bolnikov z možganskožilnimi boleznimi. Zahvala in čestitke urednikoma, ki sta tudi tokrat opravila koristno delo.

Mojstrana, 3. februar 2008

Prof. dr. Tomaž Pogacnik,

dr. med., svetnik



Urednika in tudi avtorja sta obljubila, da bo simpozij o akutni možganski kapi postal tradicionalen, obravnavane teme pa pod enakim naslovom zbrane

v posodobljenem učbeniku za zdravnike in zdravstvene delavce. Obe obljubi sta izpolnila.

Akutna možganska kap je najpogostnejša nenadna in nevarna nevrološka bolezen v odrasli dobi, ki zaradi visoke smrtnosti zaseda tretje mesto kot vzrok smrti v Sloveniji in drugod v razvitem svetu. Pri preživelih bolnikih zapušča v velikem odstotku hujšo stopnjo invalidnosti, zaradi česar pomeni velik zdravstveni in socialnoekonomski problem. Zato je knjiga, ki sistematično obravnava zdravljenje možganske kapi, zelo dobrodošla. Avtorji so obdelali epidemiologijo, etiopatogenezo, kliniko, diagnostiko, zdravljenje, rehabilitacijo in preventivo možganske kapi v sodobni obliki, ki jo odlikuje multidisciplinarnost. Vsebinsko novejše je to, da je možganska kap na ravni srčnožilnih bolezni obravnavana kot akutni koronarni sindrom, kjer pomeni ‘čas možgane’. Opisani so najnovejši načini diagnostike in aktivnega interventnega zdravljenja, kar postavlja možgansko kap v drugačno luč, tako po obravnavi kot po ustrezni logistiki v naši državi. Novih dejstev se bodo poleg nevrologov in drugega medicinskega osebja morale zavedati tudi pristojne institucije v naši družbi in državi in omogočiti ustrezne pogoje za obravnavo te hude bolezni. Kar smo zasledili novega v zadnji izdaji, je to, da zdravljenje akutne možganske kapi vseskozi preveva urgentna obravnava, in sicer od zdravnika na terenu do interventnega nevroradiologa oz. nevrologa v centru, kar je seveda dobro in prav. Prav to doktrino je potrebno uvajati, poučevati in uveljavljati.

S stališča kardiologije, točneje rečeno srčnožilne medicine, kamor nedvomno spada tudi akutna možganska kap, ki je pogosten zaplet srčne bolezni, je ustrezna, pravočasna obravnava možganske kapi izrednega pomena. Veliko srčnožilnih bolezni, ne da bi tu omenjali še intervencijske in kardiokirurške posege, zapletejo prav možganskožilni dogodki, ki zmanjšajo uspešnost našega zdravljenja oz. posega. Prav zaradi tega je treba poenotiti doktrino primarne in sekundarne preventive možganske kapi in srčnožilnih bolezni nasploh v skladu s posodobljenimi Slovenskimi smernicami Združenja kardiologov Slovenije ter jih skupaj s Sekcijo za možganskožilne bolezni Slovenskega zdravniškega društva tudi udejanjati v slovenskem prostoru.

Akutna možganska kap je zelo dobrodošla in solidna knjiga, ki je hkrati simpozijski zbornik, primerno strokovno branje ter učbenik za študente, specializante, druge zdravnike in zdravstvene delavce, ki jih ta problematika zanima in si želijo poglobiti ali posodobiti znanje na tem področju. Na koncu bi rad pohvalil vse sodelavce, zlasti oba urednika za vzorno opravljeno delo in zlasti za to, da sta držala besedo.

V Ljubljani, februarja 2008

prof. dr. Miran F. Kenda, dr. med., višji svetnikpredsednik Združenja kardiologov Slovenije

(Urednika: V. Švigelj, B. Žvan)

13

KAZALO

Akutna možganska kap na ravni urgentnega zdravnika (Mitja Mohor, Renata Rajapakse) 13

Akutna možganska kap na ravni zdravnika družinske medicine (Nena Kopčavar Guček) 21

Bolezni, ki posnemajo možgansko kap (Mojca Kambič Budkovič) 29

Posebnosti možganske kapi pri starostniku (Erih Tetičkovič) 43

Akutni vestibularni sindrom (Marjan Zaletel ) 53

Vrtoglavica v domeni otorinolaringologa (Jagoda Vatovec ) 65

Epileptični napad in možganska kap (Boštjan Čebular ) 71

Možganska kap in arterijska hipertenzija (Rok Accetto ) 79

Sladkorna bolezen tip 2 in možganskožilne bolezni (Andrej Janež ) 85

Bolezni malih možganskih žil (Janja Pretnar Oblak, Marjan Zaletel) 89

Mikrovaskularna tromboza pri prehodnem ishemičnem napadu (Wolfgang G. Eisert) 103

Tromboza venskih sinusov (Marjan Zaletel, Viktor Švigelj) 109

Klinična slika in tveganje za ishemično možgansko kap pri bolniku s prehodnim ishemičnim napadom (Marija Šoštarič Podlesnik) 121

Smernice za obravnavo bolnikov s prehodnim ishemičnim napadom aterotrombotičnega izvora (Bojana Žvan) 127

Ishemična možganska kap zaradi bolezni srca - smernice za prepečevanje možganskožilnih zapletov (Bojana Žvan, Fajko F. Bajrović) 139

Nevrologov pogled na trombektomijo pri akutni možganski kapi (Viktor Švigelj) 155

Endovaskularno zdravljenje akutne možganske kapi (Zoran Miloševič) 167

Nevrokirurško zdravljenje akutne možganske kapi (Borut Prestor) 177

Ekstrapiramidne motnje gibanja pri bolnikih s cerebrovaskularno boleznijo (Jan Kobal) 185

Motnje umskih sposobnosti pri možganskožilnih boleznih (Gorazd B. Stokin) 189

Avtorji 202

15

AKUTNA MOŽGANSKA KAP NA RAVNI URGENTNEGA ZDRAVNIKA

Mitja Mohor*, Renata Rajapakse***Prehospitalna enota nujne medicinske pomoči, Zdravstveni dom Kranj,

Gosposvetska 10, 4000 Kranj** Prehospitalna enota nujne medicinske pomoči, Služba nujne medicinske

pomoči, Zdravstveni dom Ljubljana, Bohoričeva 4, 1000 Ljubljana

Uvod

Akutna možganska kap je najpogostnejše akutno nevrološko obolenje v odrasli dobi. Zaradi velike smrtnosti zaseda tretje mesto med vzroki smrti tako v Sloveniji

kot tudi drugod v razvitem svetu. Pri preživelih bolnikih je pogostna huda posledična invalidnost, bolnik je delno ali popolnoma odvisen od tuje nege in pomoči, kar pomeni velik zdravstveni in socialni problem. Za akutno možgansko kap je dolgo veljalo, da zanjo ne poznamo učinkovitega zdravljenja. Vendar dosledno upoštevanje in izvajanje sodobnega zdravljenja številnim bolnikom že nekaj let omogoča ozdravitev ali vsaj zmanjšanje invalidnosti.

Akutna možganska kap

Akutna možganska kap nastane zaradi nenadne motnje v pretoku krvi v možganih. Vzrok za moteno prekrvitev je pri 10 do 20 % razpok arterije (ki je običajno predhodno že bolezensko spremenjena) in krvavitev v okolno tkivo. V 80 do 90 % pa je posledica trombotične ali embolične zapore možganske arterije in gre za ishemično možgansko kap. Njena patogeneza nastanka je znana, zato je jasna tudi možnost zdravljenja s trombolitičnim zdravilom, ki raztopi krvni strdek in tako ponovno vzpostavi pretok krvi v prej okludirani arteriji. Zdravljenje omogoči, da si reverzibilno ishemično tkivo opomore, obenem pa zmanjša obseg infarkta in posledično invalidnost ali smrt. Vendar je tovrstno zdravljenje možno samo v kratkem času po nastanku zapore arterije. Če velja pri zdravljenju akutnega srčnega infarkta (AMI) pravilo »čas je mišica«, velja pri akutni možganski kapi (AMK) »čas so možgani«. Pri obeh boleznih se zaradi nenadne zapore v žilah začne odmiranje srčne mišice oziroma možganskega tkiva. Kolikor dlje časa preteče od začetka zapore v žili do vzpostavitve normalnega krvnega obtoka, toliko večji del tkiva ostane nepopravljivo okvarjen, kar je povezano z večjo smrtnostjo in invalidnostjo (1, 2).

Zato tudi pri akutni možganski kapi lahko govorimo o verigi preživetja: čim hitreje svojci prepoznajo njene znake, čim hitreje se aktivira nujna medicinska pomoč, čim hitreje bolnika pripeljejo na ustrezen nevrološki oddelek, kjer pri ishemični možganski kapi po možnosti prejme trombolitično zdravljenje, tem manjša bo nevrološka okvara.

Trombolitično zdravljenje ishemične možganske kapi

V Sloveniji trombolitično zdravljenje ishemične možganske kapi (IMK) izvajamo od leta 1997 (3). To je učinkovito zdravljenje za jasno definirano skupino bolnikov, ki jo doživijo.

1

16 17

V poštev za trombolitično zdravljenje pridejo le bolniki z možgansko kapjo, pri katerih bo mogoče znotraj treh ur od začetka simptomov začeti zdravljenje s trombolizo in ki na predhodno opravljeni urgentni računalniški tomografiji (CT) glave nimajo vidnih zgodnjih znakov ishemične možganske kapi, kateri presegajo tretjino območja prehranjevanja zamašene arterije, ali pa krvavitve (4). Zato mora biti začetek nevroloških simptomov časovno popolnoma jasno opredeljiv.

Ker so čedalje več na izbiro tudi nove možnosti zdravljenja (npr. trombektomija, intraarterijska tromboliza, urgentna vstavitev žilne opornice v prizadeto možgansko arterijo), predlagamo takojšen posvet z nevrologom bodisi pri nejasnostih ali zaradi možnosti drugega načina zdravljenja.

Možnost trombolitičnega zdravljenja je ozko časovno omejena in učinek zdravljenja je povezan s časom. S trombolitičnim zdravljenjem dokazano največ pridobijo bolniki, ki dobijo zdravilo v 90 minutah (5). Zato moramo možgansko kap obravnavati kot urgentno stanje, enako kot akutni miokardni infarkt. Potrebna sta hitra prepoznava bolnikov, ki bi bili primerni kandidati za trombolitično zdravljenje, in njihov hiter prevoz v ustrezno bolnišnico z možnostjo trombolitičnega zdravljenja.

Vprašalnik za prepoznavo bolnikov z ishemično možgansko kapjo, primernih za trombolitično zdravljenje, vsebuje 4 vključitvena merila in 7 izključitvenih meril (slika 1).

Simptomi in znaki možganske kapi ? DA NE

Simptomi so se zanesljivo pričeli pred manj kot 2 urama ? DA NE

Bolnik je imel dobro kvaliteto življenja ? DA NE

Starost 18 – 80 let ? DA NE

Ali se simptomatika hitro popravlja ? NE DA

Ali gre za lažjo, izolirano prizadetost (zatikanje pri govoru, minimalna prizadetost, npr. prstov roke, zanašanje) ?

NE DA

Krvavitev iz prebavil/sečil v preteklih 3 tednih ? NE DA

Možganska kap ali težja poškodba glave v preteklih 3 mesecih ? NE DA

Znotrajlobanjska krvavitev kadarkoli v preteklosti ? NE DA

Večja operacija v preteklih 3 tednih ? NE DA

Božjastni napad ob začetku simptomov ? NE DA

BOLNIK JE KANDIDAT ZA TROMBOLITIČNO ZDRAVLJENJE, ČE SO VSI ODGOVORI V TEM STOLPCU

Slika 1. Protokol za hitro prepoznavo bolnikov, ki bi jih lahko zdravili s trombolizo

Za trombolitično zdravljenje so primerni bolniki s simptomi in znaki možganske kapi, pri katerih so težave zanesljivo nastopile pred manj kot 2 urama. Bolnik ne sme imeti

prejšnjih bolezni, ki bi mu bistveno zmanjševale kakovost življenja, in mora biti mlajši od 80 let in starejši od 18 let.

Čas začetka akutne možganske kapi mora biti nedvoumno znan. Če se bolnik zjutraj zbudi in ima hemiplegijo, ne vemo, kdaj se je pojavila. Oceniti moramo, kdaj so svojci bolnika nazadnje videli brez simptomov. Tak bolnik verjetno ne bo kandidat za trombolizo.

V primeru, da se pri bolniku simptomatika hitro popravlja, da gre za blažjo ali izolirano prizadetost, ali da je ob začetku simptomov utrpel jasen epileptični napad, bolnik ni primeren za trombolitično zdravljenje.

Druge kontraindikacije so še: znotrajlobanjska krvavitev kadarkoli v preteklosti, večja operacija v preteklih 3 tednih, možganska kap ali hujša poškodba glave v preteklih 3 mesecih in krvavitev iz prebavil ali sečil v zadnjih 3 tednih.

Potek obravnave bolnika z akutno možgansko kapjo

Dogajanje od začetka nastanka akutne možganske kapi do začetka zdravljenja lahko ponazorimo z verigo ukrepanja. Vsi členi so enako pomembni in od vsakega je odvisna uspešnost zdravljenja.

Prepoznavanje znakov akutne možganske kapi in obveščanje službe nujne medicinske pomoči

Prvi člen v verigi je prepoznavanje znakov akutne možganske kapi in obveščanje službe nujne medicinske pomoči (NMP). Pomembno je, da svojci, očividci ali bolnik sam prepoznajo znake akutne možganske kapi že ob njihovem nastanku in da takoj pokličejo službo nujne medicinske pomoči. Običajno nastane zamuda prav v tem obdobju razvoja bolezni. Kadar je bolnik sam ali če očividci znakov bolezni ne prepoznajo, pogosto odlašajo s klicanjem službe nujne medicinske pomoči in dragoceni čas za uspešno zdravljenje je izgubljen. Ponovno je treba poudariti, da mora biti znan točen čas nastanka znakov akutne možganske kapi!

Ukrepanje službe nujne medicinske pomoči po prejemu obvestila

Drugi člen v verigi ukrepanja je služba nujne medicinske pomoči, ki mora iz klica prepoznati, da ima bolnik znake akutne možganske kapi, in takoj ukrepati na mestu dogodka. Akutna možganska kap, ki izpolnjuje zgoraj opisane kriterije za trombolizo, je nujno stanje prav tako kot akutni miokardni infarkt. Na mesto dogodka takoj odide urgentna ekipa nujne medicinske pomoči (v kateri so: zdravnik in 2 zdravstvena tehnika v reševalnem vozilu z opremo za nujna stanja).

Obravnava bolnika z akutno možgansko kapjo na terenu

Pomembni sta anamneza in heteroanamneza, čimprej je treba ugotoviti, ali je bolniku možno dati trombolitično zdravljenje (slika 1). Ugotoviti je treba njegove dosedanje bolezni, trenutna zdravila, ki jih redno jemlje in morebitne alergije.

Pregled bolnika na mestu dogodka naj bo hiter, nikakor pa ne površen. Če so znaki možganske kapi jasni, bolnikove življenjske funkcije stabilne in je po merilih kandidat za trombolizo, ga je smiselno čim prej prenesti v reševalno vozilo in večji del pregleda in

AKUTNA MOŽGANSKA KAP NA RAVNI URGENTNEGA ZDRAVNIKAAKUTNA MOŽGANSKA KAP NA RAVNI URGENTNEGA ZDRAVNIKA

18 19

posegov opraviti med nujnim prevozom v bolnišnico. S takim ukrepanjem bomo lahko prihranili nekaj dragocenega časa.

Opravimo kratek in usmerjen nevrološki pregled. Ugotavljamo stanje zavesti, prisotnost žariščnih nevroloških znakov in znakov zvišanega znotrajlobanjskega tlaka. Pregledamo delovanje srca in pljuč, poslušamo vratni arteriji. Izmerimo SaO2, srčni utrip, krvni tlak in vrednosti sladkorja v krvi. Korigiramo morebitno hipoglikemijo. Posnamemo EKG, po možnosti z 12 odvodi in nato bolnikov ritem ves čas spremljamo na monitorju. Kadar je bolnik kandidat za trombolizo in ima krvni tlak višji od 185/110 mm Hg, mu damo 12,5 mg kaptoprila peroralno ali 12,5 mg urapidila intravensko. Kadar bolnik ni kandidat za trombolizo, je dopusten višji krvni tlak (do 220/140). O uravnavanju krvnega tlaka se lahko tudi posvetujemo po telefonu s sprejemnim nevrologom ali internistom

Poskrbimo za bolnikovo neovirano dihanje, spremljamo vrednosti SaO2, dovajamo mu 100-% kisik z masko Ohio. Skrb za prosto dihalno pot je še posebej pomembna pri bolnikih z motnjo zavesti in vseh, ki bruhajo. Bolnike, ki ne dihajo zadostno in ne morejo sami vzdrževati proste dihalne poti, je treba endotrahealno intubirati in umetno predihavati.

Vzpostavimo vensko pot, teče naj fiziološka raztopina s hitrostjo 50 ml/ uro. Tekočino vensko hitreje dovajamo samo hipotenzivnim bolnikom. Glukozne raztopine ne dajemo vensko (razen bolnikom s hipoglikemijo), ker lahko poveča možganski edem. Tudi peroralno bolniku ne dajemo tekočin.

Če bolnik bruha ali ga sili na bruhanje, mu lahko vensko damo antiemetik.

Pazimo, da ohromele okončine med prevozom ne bi bile v neustreznem položaju ali izpostavljene poškodbam.

Kadar ocenimo, da je bolnik kandidat za trombolizo, takoj pokličemo dežurnega nevrologa/internista v ustanovo, kamor nameravamo bolnika prepeljati. Nevrolog/internist bo na osnovi naših podatkov ocenil, ali je tromboliza indicirana, in se dogovoril za izvedbo sprejema. Če pokličemo dežurnega nevrologa/internista dovolj zgodaj, bo tudi on imel čas za pripravo osebja in opreme za sprejem, takojšnjo diagnostiko in zdravljenje bolnika.

Prevoz bolnika z akutno možgansko kapjo

Ker je čas pomemben, moramo takoj, ko ugotovimo, da je bolnik kandidat za fibrinolizo, premisliti, kako ga čim hitreje prepeljati v bolnišnico. Kadar ocenimo, da bi bil prevoz s helikopterjem hitrejši od reševalnega vozila, lahko aktiviramo enoto helikopterske nujne medicinske pomoči (HNMP). Pri tem moramo upoštevati omejitve, ki jih ima prevoz s helikopterjem (ker je mogoč samo v svetlem delu dneva, ovire so nekatere neugodne vremenske razmere, npr. megla). Zaenkrat enota helikopterske nujne medicinske pomoči vse bolnike z akutno možgansko kapjo prepelje na Nevrološko kliniko v Univerzitetni Klinični center (UKC) v Ljubljano. Preden bo zdravnik poklical helikopterski prevoz, mora prej s terena poklicati dežurnega nevrologa v Univerzitetni klinični center na številko 01 522 86 41 in se dogovoriti za sprejem.

Med nujnim prevozom v bolnišnico mora bolnika z akutno možgansko kapjo spremljati zdravnik. Nadzirati je treba bolnikove življenjske funkcije ter izraženost in obseg nevroloških izpadov. Nevrološki izpadi se lahko slabšajo ali izginevajo, saj je akutna možganska kap dinamičen proces. Pripravljen mora biti na zaplete (motnja zavesti,


motnja dihanja, ogrožajoče aritmije, nihanja krvnega tlaka, epileptični status)., ki bi bolnika lahko življenjsko ogrozili

Če pride do epileptičnega napada, damo bolniku zdravilo, ki ustavi ta napad in prepreči nove. Običajno zadošča 5 do 10 mg diazepama ali 2,5 do 5 mg midazolama vensko, ki ga dajemo počasi. Nevaren zaplet pri dajanju benzodiazepinskih zdravil je zastoj dihanja, zato moramo med dajanjem zdravila in po njem bolnika opazovati in v primeru zapleta ustrezno ukrepati. Med epileptičnim napadom moramo preprečiti, da bi se bolnik poškodoval. Skrbimo za prosto dihalno pot, dovajamo mu kisik in skrbimo, da bolnik ni pregret.

Predaja bolnika z akutno možgansko kapjo bolnišnici

V bolnišnici predamo bolnika dežurnemu nevrologu/internistu skupaj z dokumentacijo, v kateri smo zabeležili njegovo stanje in izvedene ukrepe v času obravnave na terenu. Po dogovoru ga lahko odpeljemo tudi direktno na preiskavo z računalniško tomografijo, kjer bo dežurni nevrolog/internist zaradi varčevanja s časom še pred njeno izvedbo pregledal bolnika. Opraviti je treba urgentno računalniško tomografsko slikanje glave in odvzeti kri za laboratorijske preiskave. Če bolnik po opravljeni računalniški tomografski preiskavi še zadošča merilom za trombolizo in pristane na zdravljenje, ga sprejmejo na ustrezni oddelek, kjer zdravljenje izvajajo.

Algoritem ukrepanja pri bolniku z akutno možgansko kapjo ponazarja slika 2.

20 21


Slika 2. Akutna možganska kap in ukrepi na terenu (6).

Sklep

Akutna možganska kap je bolezen, ki jo je mogoče uspešno zdraviti, če bolnika pripeljemo pravočasno v ustanovo, kjer izvajajo njeno ustrezno zdravljenje.

Ker je na voljo le malo časa, je pomembno:

• daznakeakutnemožganskekapipribolnikučimprejprepoznajosvojcialiočividciin da čim hitreje pokličejo službo nujne medicinske pomoči,

• daslužbanujnemedicinskepomočiizklicaoceni,dagrezanujnostanjeintakojpošlje svojo ekipo na mesto dogodka,

• da ekipa nujne medicinske pomoči hitro ugotovi akutno možgansko kap pribolniku in oceni, ali je kandidat za trombolizo,

• dabolnika,kijekandidatzatrombolizo,ekipanujnemedicinskepomočiurgentnoprepelje v bolnišnico, ki tako zdravljenje izvaja.

Usoda bolnika z akutno možgansko kapjo je v veliki meri odvisna od učinkovite organizacije službe nujne medicinske pomoči, strokovne usposobljenosti njenih ekip in njene dobre povezave z bolnišnicami. Pomembno je tudi izobraževati laike, da bodo znali prepoznati znake akutne možganske kapi in takoj poklicati službo nujne medicinske pomoči.

Literatura

1. The Era of Reperfusion. Acute Stroke. V: Guidelines 2000 for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency cardiovascular care - An International Consensus on Science. Resuscitation, 2000; Special issue; 46: 239-252.

2. Adult Basic Life Support. Circulation, 2000; 102 [Suppl I]: I-22 - I-59.

3. Švigelj V, Meglič B, Grad A. Možganska kap in tromboliza - vloga urgentne službe. V: Bručan A, Gričar M, ur. Urgentna medicina. Izbrana poglavja 4. Portorož: Slovensko združenje za urgentno medicino; 1998. pp 253-63.

4. Švigelj V, Žvan B. Akutna možganska kap: Učbenik za zdravnike in zdravstvene delavce. Ljubljana, 2006.

5. Hacke W, Donnan G, Fieschi C in sod. Association of outcome with early stroke treatment: pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA stroke trials. Lancet., 2004; 363(9411): 768-74.

6. Noč M, Švigelj V, Kovač M. Ukrepi na terenu: Akutni koronarni sindrom, Akutna možganska kap, Temeljni in dodatni postopki oživljanja odraslih in otrok. Novo mesto: Krka, 2007.

23

AKUTNA MOŽGANSKA KAP NA RAVNI ZDRAVNIKA DRUŽINSKE MEDICINE

Nena Kopčavar GučekKatedra za družinsko medicino,

Medicinska fakulteta v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana

2

Uvod

Zaradi možganskožilnih bolezni letno zboli 15 milijonov ljudi, od tega 4 milijone Evropejcev. Ena trtjina jih umre, ena tretjina ostane stalno odvisna od tuje pomoči, le ena tretjina samostojno zmore svoje vsakodnevne dejavnosti. Možganskožilne bolezni uvrščajo kot 3. najpomembnejši vzrok smrti in 1. vzrok invalidnosti v razvitem svetu (1, 2). Po približnih izračunih naj bi vsak od približno 900 slovenskih splošnih/družinskih zdravnikov na vsake 4 mesece srečal novega bolnika z možganskožilno boleznijo (1).

Ne glede na zaskrbljujoče podatke pa v zvezi z možgansko kapjo še vedno opažamo neizrabljene možnosti pri seznanjanju laične javnosti in bolnikov o poteku bolezni, znakih, dejavnikih tveganja, simptomih, znakih in nudenju prve pomoči (3).

Intravenska tromboliza je zelo (pri določeni skupini bolnikov in v določenih pogojih) učinkovit način zdravljenja, če je uvedena znotraj 3 ur od nastopa znakov ishemične možganske kapi (4). Zato je zgodnje prepoznavanje možganske kapi in možnost čimprejšnjega prevoza do najbližjega možganskožilnega centra še posebej pomembna. Možna uporaba telemedicine v Sloveniji (projekt PAMET) ponuja možnost izboljšave oskrbe in boljše izide zdravljenja na tem področju (5).

Pri nas večino (približno 80 %) bolnikov z možganskožilnimi boleznimi zdravimo bolnišnično (1). Že med zdravljenjem v bolnišnici in še bolj po prihodu v domače okolje je sodelovanje med specialistom nevrologom in osebnim izbranim zdravnikom zelo pomembno.

Rehabilitacija po možganski kapi je le v 10 % povsem uspešna, vendar kljub temu terja skupne napore tako bolnikovih svojcev kot fizioterapevta in osebnega izbranega zdravnika.

V primerih, ko je prizadetost po akutni možganski kapi trajna, je potrebna prilagoditev bivalnega okolja, ureditev socialnega vidika življenja (bolniški stalež, invalidska ocena, namestitev v negovalno ustanovo, določitev skrbnika itd.) in edukacija svojcev.

Vse bolj se prebijajo v ospredje potrebe in razvoj programov za preventivo možganskožilnih bolezni, promocija zdravega načina življenja in pravočasno prepoznavanje dejavnikov tveganja.

Kot najboljši poznavalec bolnika in njegovega biopsihosocialnega okolja ima družinski zdravnik prav gotovo pomembno vlogo v vseh fazah preprečevanja, prepoznavanja, zdravljenja, rehabilitacije in multidisciplinarni obravnavi možganske kapi. Ali pa bi jo moral imeti.

24 25

Prepoznavanje znakov akutne možganske kapi

Uspešnost zdravljenja akutne možganske kapi je odvisna od hitrega ukrepanja, saj je časovno okno za zdravljenje s trombolitičnimi zdravili omejeno na prvih nekaj ur po njenem nastopu. Ta način zdravljenja je primeren samo za določeno vrsto bolnikov in pod določenimi pogoji, saj so zapleti lahko zelo resni. Na drugi strani pa se lahko zgodi, da je zaradi prepočasnega in neustreznega ukrepanja taka možnost zdravljenja zamujena.

V raziskavi med bolnišničnimi bolniki po možganski kapi se je izkazalo, da so bili zdravniki na osnovni ravni zdravstvenega varstva pri 25 do 45 % primerov prva strokovna oseba, s katero so bili prizadeti v stiku po nastopu znakov možganske kapi (6-10).

Pogosto je prvi stik s splošnim/družinskim zdravnikom vzpostavljen po telefonu. V eni od raziskav so kličeči spontano poročali o naslednjih simptomih: motnje govora (41 %), šibkost v okončinah (38 %), motnje/spremembe zavesti (28 %), padec (17 %), sprememba mimike npr. povešenost ustnih kotičkov (11 %) in otrplost (9 %) (2). Poročali so tudi o glavobolu, slabosti in občutku nestabilnosti. Podobna raziskava v Nemčiji je navedla podobne simptome (11). Manj kot polovica klicateljev (44 %) je zdravstvene težave kar sama opredelila za možgansko kap, ta odstotek se je s pomočjo zdravstvenega delavca od domnevnih diagnoz možganske kapi povečal na 47 % (2). Povešenost ustnega kotička in predhodna možganska kap in/ali prehodni ishemični napad sta bila edina neodvisna dejavnika, povezana s spontanim prepoznavanjem možganske kapi.

Dodatni znaki, ki jih navajajo nekateri avtorji, so še hemipareza, mlahava usta, motnje vida in težave pri premikanju oči,vrtoglavica, disfagija, tetraplegija, tudi nevropsihološki primanjkljaj npr. dispraksija, izguba spomina, zmedenost (12).

Akutno možgansko kap, ki je približno v 85 % ishemična, moramo ločiti od drugih - od kapi manj pogostnih - možganskožilnih bolezni, npr. krvavitve. To je možno le s slikovnimi tehnikami (npr. računalniška tomografija, magnetnoresonančna tomografija), kljub temu da nekateri podatki, npr. začetek z glavobolom, progresivni potek in bruhanje, kažejo na večjo možnost možganske krvavitve (13).

Diferencialno diagnostično pomišljamo še na številne druge bolezni: možganski absces, ekspanzivni proces v lobanji, poškodbo glave, epi- ali subduralni hematom, encefalitis, migreno, multiplo sklerozo, tudi karotidno disekcijo, vaskulitis, dedne koagulopatije (12, 13). Prepoznavanje možganske kapi neredko ovira tudi sočasni akutni alkoholni opoj.

Kadar splošni/družinski zdravnik opravlja vlogo osebnega izbranega zdravnika, je njegova naloga pri prepoznavanju možganske kapi nekoliko lažja, saj razpolaga s podatki iz osebne posameznikove anamneze, z njegovo družinsko anamnezo in dejavniki tveganja.

Ker pa pogosto nastopajo tudi v vlogi dežurnih zdravnikov na terenu, v predbolnišničnih enotah in enotah nujne medicinske pomoči, večkrat nudijo pomoč tudi dotlej neznanim bolnikom.

Zdravljenje

Vse doslej ambulantne bolnike je treba napotiti v bolnišnico, ki naj po možnosti premore specializirano enoto za oskrbo bolnikov z možgansko kapjo. Oskrba v takih enotah je stroškovno učinkovita, zmanjša smrtnost in izboljša bolnikove možnosti za neodvisno življenje po okrevanju (14). Pri nas se bolnišnično zdravi 80 % bolnikov z možganskožilnimi boleznimi (1).

Pomembnost dejavnika časa je bila že večkrat omenjena, znana je tudi trditev: Čas so možgani.

Oskrba bolnikov z znaki akutne možganske kapi je predmet samostojnega prispevka, zato na tem mestu zgolj naštevam osnovne terapevtske ukrepe:

• skrbzaprehodnostdihalnihpoti,

• oskrbaskisikom,

• spremljanjesrčneakcijezEKG,

• rednomerjenjekrvnegatlaka,

• vzpostavitevintravenskepotiinvnoszdravilizključnoponjej,

• zniževanje telesne temperature do normalne temperature terapevtskopodhlajevanje uradno še ni priporočeno razen pri zastoju srca),

• ukrepi zapreprečitevmožganskegaedema:nadzorkrvnegasladkorja ,ozmoznipripravki ,pozicijsko zdravljenje, preprečevanje nemira in krčev, vzdrževanje optimalne ravni plinov v krvi,

• zniževanjekrvnegatlaka,česovrednostivišjeod220/120mmHg,prizačetemantikoagulantnem zdravljenju je meja pri 185/110 mm Hg ,

• zdravljenjeznakovsrčneodpovedi,

• zdravljenjemotenjsrčnegaritma,

• preprečitevdehidracije,

• preprečitevaspiracijskepljučnice,

• preprečevanjeglobokevensketrombozeinpljučneembolije(12).

Med zdravljenjem v bolnišnici je sodelovanje med lečečim nevrologom in osebnim izbranim zdravnikom lahko zelo koristno. Zaenkrat pri tem ubiramo še zelo običajne poti, npr. napotnice, odpustnice itd. Manj konvencionalni načini, npr. telefonske poizvedbe, elektronsko dopisovanje, osebni pogovori, obisk osebnega izbranega zdravnika na bolnišničnem oddelku so zaenkrat pri nas še redkost. Z uvedbo t. i. elekronskega kartona in z zanesljivimi ukrepi za varovanje osebnih podatkov bo pretok vseh informacij in podatkov o bolniku zagotovo v veliko pomoč kliničnim specialistom in v nedvomno korist bolnikom.

Po odpustu iz bolnišnice osebni izbrani zdravnik svojega bolnika ponovno sprejme v oskrbo. Zdravljenje možganske kapi terja različne oblike dela: preglede v ambulanti, obiske na domu, posvete z bolnikom in svojci/skrbniki osebno in po telefonu, spremljanje različnih parametrov (po laboratorijskih izvidih), EKG, spremljanje dejavnikov tveganja, spodbujanje k spreminjanju življenjskih navad (kot so kajenje, debelost, čezmerno pitje

AKUTNA MOŽGANSKA KAP NA RAVNI ZDRAVNIKA DRUŽINSKE MEDICINEAKUTNA MOŽGANSKA KAP NA RAVNI ZDRAVNIKA DRUŽINSKE MEDICINE

26 27

alkohola), nadziranje jemanja zdravil ali njihovih morebitnih interakcij itd.

Najpomembnejši ukrep je zagotovo sekundarna preventiva, ki se začne že med akutno fazo, ko ovrednotimo dejavnike tveganja:

• Znižanje krvnega tlaka je najučinkovitejša oblika zdravljenja, od katerega imajonajvečjo korist sladkorni bolniki (12).

• Zaviralci ACE in antagonisti angiotenzinskih (AT) receptorjev imajo polegantihipertenzivnega učinka domnevno tudi profilaktičnega (12).

• Statinisoindiciranipribolnikihssimptomatskoaterosklerozoarterijnegledenabolnikovo raven holesterola (15).

• Antiagregacijskooz.antikoagulantnozdravljenjevskladuzizvedenimiukrepi(npr.vstavitev žilne opornice) na sekundarni/terciarni ravni po navodilih specialista nevrologa.

• Vsiukrepibrezuvedbezdravilzapreprečitevponovnemožganskekapi(glejtetudipodpoglavje Preventiva).

Rehabilitacija

Rehabilitacijo je treba začeti zgodaj, takoj ko mine nestabilna faza; mobilizacijo pa postopoma (12). Med rehabilitacijske ukrepe v širšem smislu sodijo poleg ponovne vzpostavitve telesnih in gibalnih spretnosti tudi vsi postopki za socialno, psihološko in telesno reintegracijo. Gre za multidisciplinarni proces, ki tako bolnika kot njegove svojce pripravlja za življenje po možganski kapi. Znano je, da 40 % bolnikov po možganski kapi ostane trajno srednje hudo prizadetih in da le 10 % popolnoma okreva (16).

Čeprav se rehabilitacija začne praktično sočasno s sprejemom v bolnišnično enoto, se njen večji del odvija po odpustu iz bolnišnice. Obseg, vrsta in način rehabilitacije so odvisni od:

• obsegamožganskekapi,

• spremljajočihbolezniinogrožajočihdejavnikovzaponovitevmožganskekapi,

• stopnjezavesti,

• psihičneinkognitivneprizadetostiinprizadetostigovora,

• motnjepožiranja,

• motenjmokrenjainodvajanjablata,

• prizadetostikože,

• pripravljenostiinmožnostisvojcevzasodelovanjeprirehabilitaciji(16).

Splošni/družinski zdravnik v skladu z navedeno oceno napoti in usklajuje številne dejavnosti zdravstvenih služb, kot so:

• ambulantnafizikalnaterapija,

• fizikalnaterapijanadomu(žalsoprinasmožnostizeloomejeneinjefizioterapevtskaobravnava na domu prepuščena iznajdljivosti in požrtvovalnosti posameznih zdravstvenih delavcev),

• napotitevnazdraviliščnorehabilitacijo,

• edukacijabolnikainnjegovihsvojcevobolezni,njenihposledicah,možnihzapletihin prognozi,

• napotitevklogopedu,

• organizacija patronažne službe za oskrbo na domu (npr. nega sonde, oskrbapreležanin, nadzor osnovnih življenjskih znakov in rednosti jemanja zdravil),

• predpispripomočkovpriinkontinenci,

• obiskinadomuinsvetovanjeoprilagoditviživljenjskegaokolja(npr.oprijemalavkopalnici, postavitev klančin namesto stopnic itd.),

• predpisortopedskihpripomočkovpriomejenostigibanja,

• spremljanjepsihičnegastanjainpopresojiuvedbaantidepresivovalinapotitevbolnika v psihiatrično/psihološko obravnavo,

• spremljanjezdravljenja in rehabilitacije inustreznovodenjebolnikavnjegovemokolju in pravočasna napotitev na redne kontrole pri specialistu.

V zvezi z oceno preostale delazmožnosti mora splošni/družinski zdravnik:

• vzpostavitistikzdelodajalcemimenovanega,

• izvajatiukrepevzvezizbolniškimstaležem,

• pokončanemzdravljenjupripravitiinizvestiinvalidskipostopek,

• sodelovatissocialnoslužbo.

Preventiva

Ponavljajoče se možganske kapi in prehodni ishemični napadi so vsakdanji problem na osnovni ravni zdravstvenega varstva (17). Izračunali so, da posamezni bolnik po možganski kapi obišče svojega izbranega zdravnika povprečno 10-krat letno.

Pri vsakem obisku naj bi ocenili in spremljali dejavnike tveganja, kot so hipertenzija, sladkorna bolezen, hiperholesterolemija.

Med dejavnike tveganja štejejo tudi škodljiv življenjski slog, zlasti kajenje, pitje alkohola, debelost in pomanjkanje telesne dejavnosti (18).

Ocenjujejo, da bo 500.000 bolnikov s svežo možgansko kapjo 14 % v roku enega leta doživelo ponovno kap (17). Dejavniki, povezani s ponavljajočo se možgansko kapjo, vključujejo sladkorno bolezen, predhodne možganske kapi, invalidnost po predhodni kapi in aterosklerozo velikih arterij (19, 20).

Splošni/družinski zdravnik ima za primarno in sekundarno preventivo kar dobre možnosti. Ne le, da lahko v sleherno posvetovanje vplete navodila za zdrav življenjski slog, ampak lahko s preventivnim programom za srčnožilne bolezni že vnaprej oceni tveganje za srce in ožilje in bolnika ustrezno zaščiti.

Zaradi dolgotrajnega in dobrega poznavanja bolnika in njegove družine so mu na voljo tudi možnosti za specifične preventivne ukrepe pri posameznikih z deformacijami možganskih žil (anevrizem) v ožjem sorodstvu.

Za slovenski prostor imamo izdelana tudi priporočila o antikoagulantnem in antiagregacijskem zdravljenju po akutni možganski kapi.


28 29

Smernice za primarno in sekundarno zaščito po možganski kapi so bile že večkrat objavljene (21).

Za kakovostnejšo in še bolj zavzeto obravnavo bolnikov z akutno možgansko kapjo bo na stopnji dodiplomskega in podiplomskega izobraževanja potrebno intenzivno in sprotno seznanjanje z novostmi zdravljenja in preventive akutne možganske kapi.

Sklepi

Možganska kap kot pogosten vzrok invalidnosti in smrti v sodobnem svetu zagotovo pomeni resen izziv tudi za osnovno raven zdravstvenega varstva.

Splošni/družinski zdravnik igra v multidisciplinarni obravnavi akutne možganske kapi

pomembno vlogo v vseh njenih fazah.

Dober odnos med osebnim izbranim zdravnikom in bolnikom omogoča učinkovito obravnavo in sodelovanje z drugimi strokovnjaki in zdravstvenimi delavci v vseh fazah zdravljenja akutne možganske kapi.

Zavzeto dodiplomsko in podiplomsko izobraževanje zdravnikov lahko prispeva k izboljšanju izidov zdravljenja.

Prepoznati in priznati je treba ključno vlogo primerne in sekundarne preventive pri akutni možganski kapi; zaradi pogostnih stikov je ta predvsem v domeni splošnega/družinskega zdravnika.

Literatura

1. Grad A. Epidemiologija možganskožilnih bolezni. V: Švigelj V, Žvan B, ur. Akutna možganska kap. Littera picta: Ljubljana, 2006: 1-6.

2. Mosley I, Nicol M, Donnan G, Patrick I, Dewey H. Stroke symptoms and the decision to call for an ambulance. Stroke, 2007; 38: 361-6.

3. Kothari R, Sauerbeck L, Jauch E, Broderick J, Brott T, Khoury J, Liu T. Patient`s awareness of stroke signs, symptoms, and risk factors. Stroke, 1997; 28: 1871-5.

4. The National Institute of neurological Disorders and Stroke. A systems approach to intermediate evaluation and management of hyperacute stroke. Experience at eight centers and implications for community practice and patient care. Stroke, 1997; 28: 1530-40.

5. Švigelj V. Telestroke – možnosti za uporabo v Sloveniji. V: Švigelj V, Žvan B, ur. Akutna možganska kap. Littera picta: Ljubljana, 2006: 150-3.

6. Derex L, Adelaine P, Nighoghossian N, Honnorat J, Trouillas P. Factors influencing early admission in a French stroke unit. Stroke, 2002, 33: 153-9.

7. Fogerholm R, Murros K, Rissanen A, Ilmavirta M. factors delaying hospital admission after acute stroke. Stroke, 1996; 27: 398-400.

8. Harraf F, Sharma Ak, Brown MM, Lees Kr, Vass RI, Karla L. A multicentre observaitonal study of presentation and early assessment of acute stroke. BMJ, 2002, 325: 17-20.

9. Rossnagel K, Jungeshulsing G, Nolte CH in sod. Out-of-hospitaldelays in patients with acute stroke. Ann Emerg Med, 2004; 44: 476-83.

10. Wester R, Radberg J, Lundgren B, Peltonen M. Factors associated with delayed admission to hospital and in-hospital delays in acute stroke and TIA: a prospective, multicenter study. Stroke, 1999; 30: 40-8.

11. Handshu R, Poppe R, Rauss J, Neudorfer B, Erbguth E. Emergency calls in acute stroke. Stroke, 2003; 34: 1005-9.

12. Roine RO. Možganska kap. V: Kunnamo I. Na dokazih temelječe medicinske smernice. Tiskarna DTP: Ljubljana, 2006: 1044-6.

13. Švigelj V. Akutno zdravljenje ishemične možganske kapi. V: Švigelj V. Žvan B, ur. Akutna možganska kap. Littera picta: Ljubljana, 2006: 57-71.

14. Stroke Unit Trialists` Collaboration. Organized inpatient (stroke unit) care for stroke. Cochrane Database Syst Rev, 2004, (2):CD000197.

15. Gubitz G, Standercock P. Stroke management. Clinical Evidence, 2002; 7: 161-74.

16. Horvat Ledinek A. Zgodnja rehabilitacija bolnikov po možganski kapi. V: Švigelj V, Žvan B, ur. Akutna možganska kap. Littera picta: Ljubljana, 2006: 111-6.

17. Dickerson LM, Carek PJ, Quattelbaum RG. Prevention of recurrent ischemic stroke. Am Fam Phys, 2007; 76(3): 382-8.

18. Sacco RL, Adams R, Albers G, Alberts MJ, Benavente O, Furie K in sod. Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack: a statement for healthcare professionals from American Heart Associaltin Council /American Stroke Association Council on Stroke: co-sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline. Stroke, 2006; 37: 577-617.

19. Ruland S, Richardson D, Hung E, Brorson JR, Cruz-Flores S, Felton WL 3rd, et al, for the AAASPS Investigators. Predictors for recurrent stroke in African Americans. Neurology, 2006; 67: 567-71.

20. Lovett JK, Coull AJ, Rothwell PM. Early risk of recurrence by subtype of ischemic stroke in poulation-based incidence studies. Neurology, 2004; 62: 569-73.

21. Žvan B. Preventiva ishemične možganske kapi. V: Šviglej V, Žvan B, ur. Akutna možganska kap. Littera picta: Ljubljana, 2006: 119-32.


31

BOLEZNI, KI POSNEMAJO MOŽGANSKO KAP

Mojca Kambič BudkovičUniverzitetni klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika, Klinični oddelek za

vaskularno nevrologijo in intenzivno nevrološko terapijo, Zaloška 7, 1525 Ljubljana

3

Uvod

Prispevek obravnava bolezenska stanja, ki se klinično kažejo s sliko možganske kapi (MK), čeprav ne sodijo v okvir možganskožilnih bolezni.

Zaradi novejših terapevtskih možnosti, zlasti trombolize, je čimprejšnja prepoznava teh stanj postala še nujnejša za pravilno obravnavo bolnikov.

Za možgansko kap in njej podobna stanja je značilna nenadno nastala žariščna nevrološka simptomatika. Klinična slika je zelo raznolika in odvisna od tega, katero območje je prizadeto. Najpogostnejši znaki so hemipareza, afazija, hemianopsija, ataksija trupa ali okončin, znaki okvare možganskega debla z okvaro posameznih možganskih živcev ene strani in dolgih prog na nasprotni strani itd.

To poglavje v glavnem ne obravnava patogenetičnih mehanizmov, ki pri teh različnih stanjih v končni fazi privedejo do podobne klinične slike. Posredovalo naj bi predvsem praktična priporočila za vsakdanje ambulantno in klinično delo.

Za pravilno diagnozo ‘posnemovalcev kapi’ je ključna usmerjena, čim natančnejša anamneza, ki ji sledita skrbna nevrološka preiskava in okvirni internistični pregled. Na tej osnovi zdravnik načrtuje nadaljnjo diagnostiko, pri kateri sta v največjo pomoč prikazovalni metodi CT in MR glave. Možnost različnih magnetnoresonančnih tehnik, kot sta preiskavi z magnetno resonanco za odkrivanje difuzije (DWI) in perfuzije (PWI), pripomorejo k natančnejši opredelitvi bolnikovega stanja. Po potrebi podatke dopolni lumbalna punkcija in preiskava cerebrospinalnega likvorja ter druge laboratorijske preiskave.

Zdravnikovo znanje in njegova zavzetost ter dostopnost navedenih preiskav omogočijo hitro diagnozo in pravilno zdravljenje.

32 33

Tabela 1. Stanja, ki v klinični praksi največkrat posnemajo sliko možganske kapi

hipoglikemija

subduralni hematom

primarni možganski tumorji in metastaze

ohromelost po epileptičnem napadu

psihogene motnje

akutni zagon multiple skleroze

prehodna globalna amnezija

stanja vazogenega možganskega edema v zadnji lobanjski kotanji

migrena z avro in hemiplegična migrena

vnetja osrednjega živčevja

sinkopa

Kako razlikovati nekatera pogostnejša možganski kapi podobna stanja od prave možganske kapi in prehod-nega ishemičnega napada?

Hipoglikemija

Glukoza je v normalnih razmerah edini vir energije za delovanje možganov. Hkrati je njena zaloga v možganih zanemarljiva, koncentracija pa znaša le četrtino serumske (v likvorju približno polovica). Zato je razumljivo, da so možgani zelo občutljivi za nihanja dotoka glukoze, še zlasti za njeno pomanjkanje. Nekateri avtorji govorijo o nevroglikopeniji.

Hipoglikemična reakcija je lahko akutna, subakutna ali kronična. Akutno reakcijo je najlaže prepoznati, saj jo spremljajo nemir, tresenje, potenje in občutek lakote. Prepozna jo tudi bolnik in si pomaga. Meja, pri kateri organizem odreagira s hipoglikemično reakcijo je pri posameznikih različna, navadno pri vrednostih serumske glukoze pod 2,5 mmol/l.

Pri osebah, ki imajo ponavljajoče se hipoglikemije, se večkrat zgodi, da njihovega pojava ne zaznajo in zato ne ukrepajo pravočasno (t. i. hypoglycemia unawareness). V takšnih primerih je okrnjena tudi značilna avtonomna hipoglikemična reakcija, ko se bolnik ne trese in ne poti.

Tudi beta-blokatorji zabrišejo značilno reakcijo simpatikusa na hipoglikemijo.

Najpogosteje sliko možganske kapi spremlja tudi subakutna hipoglikemična reakcija. Govorimo o hipoglikemični hemiplegiji (29). Takšni bolniki so navadno budni, vendar nekam upočasnjeni ali somnolentni. Če je bolnik še afazičen in brez spremstva, tudi podatka o sladkorni bolezni ne pridobimo. Zato moramo pri ljudeh s sliko možganske kapi aktivno iskati hipoglikemijo in nanjo pomisliti. Pogosto spremno stanje je tudi hipotermija. Dolgotrajna huda hipoglikemija namreč lahko povzroči trajno okvaro možganov. V takšnih primerih možganska kap razkrije ishemične spremembe v hipokampusih, možganski skorji, substanci nigri in v bazalnih ganglijih (28).

Če je znano, da gre za osebo s sladkorno boleznijo, navadno že osebni ali dežurni zdravnik določi vrednost sladkorja v krvi. Sicer mora to opraviti nevrolog ali naročiti merjenje še pred prevozom, če se telefonično dogovarja za trombolizo. Hitri testi za določanje ravni sladkorja v krvi omogočajo takojšnjo postavitev diagnoze in ustrezno zdravljenje. Bolniku damo glukozo intravensko, navadno 50 ml 50-odstotno. Včasih nevrološki izpadi izginejo že v nekaj minutah, včasih počasneje, šele po nekaj urah. Če se bolnikovo stanje ne izboljšuje, so potrebne slikovne preiskave, s katerimi izključimo

Bolezni in sindromi, ki posnemajo možgansko kap

V tabeli 1 so zbrana možganski kapi (MK) podobna stanja, ki jih pri kliničnem delu največkrat srečujemo.

V tabeli 2 so zbrana različna redkejša klinična stanja, ki jih obravnavajo članki, citirani v zbirki Medline pod gesloma stroke-like in stroke-mimics. Praviloma gre za opise majhnih serij ali posameznih primerov. V seznamu literature navajam pomembnejše članke, kjer bralci lahko najdejo podrobnosti, ki so na tem mestu so obravnavani zgolj pregledno.

BOLEZNI, KI POSNEMAJO MOŽGANSKO KAPBOLEZNI, KI POSNEMAJO MOŽGANSKO KAP

Tabela 2. Redke bolezni in stanja, ki lahko posnemajo možgansko kap

Hashimoto encefalopatija oz. na kortikosteroide odzivna encefalopatija, povezana z imunskoboleznijo ščitnice (1, 2)

CADASIL - cerebralna avtosomno dominantna arteriopatija s subkortikalnimi infarkti inlevkopatijo (3)

mitohondrijske bolezni, predvsem MELAS ( Mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis,stroke-like episodes ) (4,5)

prehodna levkoencefalopatija po sistemski ali intratekalni kemoterapiji z metotreksatom (6)

slika možganske kapi kot pozni zaplet po obsevanju možganov (7)

Behcetov sindrom (8,9)

SMART- stroke-like migrain attacs after radiotherapy (10)

limfom osrednjega živčevja (11)

Creutzfeldt -Jakobova bolezen (12, 13)

nevroborelioza (14, 15)

zračna embolija (16)

okužba z aspergilusom pri imunokomprimitiranih osebah (17,18,19)

luetični arteritis (17, 20)

okužba z nokardijo (21)

nevrosarkoidoza (22)

cerebralna gliomatoza (23)

Alpersov sindrom( = progresivni nevrodegenerativni sindrom z okvaro jeter)(24)

nevrocisticerkoza (25)

ekstravazacija kontrasta med karotidno angioplastiko (26)

miastenija gravis (27)

34 35

dodatno strukturno okvaro. Če dokažemo možganski infarkt, je pomembno pravočasno ustaviti nadomeščanje krvnega sladkorja, saj hiperglikemija škodljivo vpliva na izid infarkta.

Subduralni hematom

Subduralni hematom je izliv krvi med možgani in duro, ki nastane zaradi krvavitve iz ene ali več ven, ki prečkajo subduralni prostor na poti v sagitalni sinus. Najpogosteje leži na konveksiteti velikih možganov. Lahko nastopi neposredno ali v nekaj dneh po poškodbi, ko ga navadno spremljajo kontuzije možganov. Težavnejša je prepoznava kroničnega subduralnega hematoma nekaj tednov ali mesecev (povprečno 4 do 5 tednov) po poškodbi. Pri kroničnem subduralnem hematomu se le 50 do 80 % bolnikov spominja poškodbe, pogosto tega podatka ne pridobimo. To še zlasti velja za starejše osebe, bolnike na antikoagulantnem zdravljenju in alkoholike, pri katerih krvavitev zaradi motenj koagulacije ali krhkosti žil lahko nastane že po majhnih poškodbah, ki si jih bolnik in svojci ne zapomnijo.

Navadno je glavobol prva bolnikova težava, nikakor pa ne vedno. Lahko se pojavijo kognitivne spremembe, motnje spomina in ravnotežja ali hemipareza.

Da gre pri bolniku morda za subduralni hematom, je treba pomisliti pri bolnikih, ki imajo kljub anamnezi akutnega nastanka spastično, in ne ohlapno hemiparezo. Verjetno zato, ker se pritisk rastočega hematoma postopoma povečuje, dokler se končno ne izbruhne klinično z žariščnim nevrološkim izpadom. Takšnega bolnika je treba vprašati, če je v zadnjih tednih doživel prometno nesrečo, mogoče padel ali se udaril v glavo. Dodaten podatek o naraščajočem glavobolu sum še okrepi. Anizokorija je znak že napredovalega hematoma, zato sta potrebna takojšnja CT glave in priprava na nevrokirurški poseg.

Ker gre pri subduralnem hematomu za povsem ozdravljivo stanje, ki neprepoznano lahko vodi v smrt, ga zdravnik ne sme spregledati!

Primarni možganski tumorji in metastaze

Za primarne možganske tumorje in zasevke v možganih je značilna ena od naslednjih kliničnih slik (30):

• znaki zvišanega intrakranialnega pritiska: glavobol, slabost, bruhanje, zastojnapapila ipd.,

• žariščninevrološkiizpadi,kiserazvijajopočasinapredujoče,kotsonpr.mono-alihemiplegija, afazija, cerebelarni znaki ipd.,

• hkratiznakizvišanegaintrakranialnegapritiskainžariščniizpadi,

• epileptičninapadi-samožariščnialissekundarnogeneralizacijo,

• slikamožganskekapi.

Navadno sliko možganske kapi povzroči krvavitev v prej klinično nezaznani tumor ali nastanek hidrocefalusa. Zaradi krvavitve in dodatnega edema se masa tumorja nenadoma poveča in povzroči sliko kapi zaradi neposrednega pritiska na možganske strukture ali žile.

Pri osebah z žariščnim nevrološkim izpadom je nadvse pomemben podatek o njegovem časovnem razvoju. Težave so nastajale postopoma več dni, tednov ali celo mesecev, spremljal jih je glavobol; prizadeti ima znano maligno bolezen, hujša. Pri akutnem začetku navadno šele slikovna diagnostika pomaga do prave diagnoze. Zdravnik mora pri presoji vselej upoštevati klinično sliko in se ne sme zadovoljiti z radiološkim izvidom, če se ta z njo ne sklada.

Primer: 81-letna bolnica pove, da ji je že nekaj mesecev pri hoji padalo stopalo. Zadnji mesec in pol je vse bolj šepala na levo nogo, v kateri je izgubljala moč. Pregledali so jo v nujni nevrološki ambulanti in jo napotili na CT glave, ki je pokazala manjši infarkt v desnem frontalnem režnju. Napotili so jo v domačo nego z antiagregacijsko terapijo. Čez nekaj dni je bila sprejeta na oddelek zaradi plegije levih okončin. Kontrolna CT glave je pokazala tumor na mestu domnevnega infarkta, MR pa še dodatno lezijo v korpus kalozumu. Glede na obsežen edem, obliko in obarvanje s kontrastom nevroradiolog sklepa, da gre za metastazi.

Osebe z znano maligno boleznijo večkrat prizadenejo nenadne nevrološke motnje. Čeprav navadno najprej pomislimo na zasevke v možganih, gre pogosto za pravo možgansko kap zaradi protrombotičnega stanja ob maligni bolezni.

Žariščni epileptični napad in ohromelost po epileptičnem napadu

Enostavni žariščni epileptični napad s senzoričnimi znaki je praktično nemogoče ločiti od prehodnega ishemičnega deficita ~ primanjkljaja. Če so napadi zelo kratki, mogoče le nekaj minut ali manj, in se razširijo po vzorcu ‘Jacksonovega marša’, gre verjetneje za epileptični napad. Dodatno potrditev pomenijo za epilepsijo značilne spremembe v EEG posnetku ali na CT oz. MRI vidna strukturna okvara na ustreznem mestu.

Bolnika, brez dejavnikov tveganja za možganskožilne bolezni smo več kot eno leto zdravili zaradi domnevnih prehodnih ishemičnih napadov s ponavljajočimi se nekajminutnimi omrtvelostmi levice. Nekega zgodnjega jutra smo ga sprejeli zaradi generaliziranega epileptičnega napada, ki je nastopil potem, ko vso noč ni mogel spati zaradi sončnih opeklin. Tedaj je šele postalo jasno, da je šlo za žariščne epileptične napade, in ugotovili, zakaj nam z različnimi preiskavami ni uspelo najti izvora domnevnih možganskih trombembolizmov.

Večjo težavo lahko pomeni Toddova paraliza, ki je hemiplegija po žariščnem ali generaliziranem epileptičnem napadu. Takšna ohromitev navadno izgine v eni ali nekaj urah, lahko pa traja tudi dva, izjemoma tri dni. Če ni anamnestičnega podatka, da je oseba utrpela epileptični napad, je lahko obravnavana kot sveža možganska kap. Lahko bi se zgodilo, da bi takšen bolnik izpolnjeval merila za trombolizo, ki bi jo tudi izvedli. In to z zelo dobrim izidom! Da se to ne bi zgodilo, je zelo pomembno, da nevrolog že tedaj, ko se po telefonu dogovarja s terensko ekipo, skuša dobiti čim več podatkov o dogajanju. Dodatni znaki, da gre za postiktalno stanje, so:

• Bolnikjesprvalahkošekomatozenalivsajsomnolenten,natosemuzavestzačnebistriti.

• Najezikujevidnasledugriza.

• Čeprav sebolniki tudimednastopommožganske kapi večkratpoškodujejo, sovečje kontuzije na zatilju ali frontalno navadno posledica padca med epileptičnim napadom.


36 37

• Medbolnikovimipredmetipogostolahkonajdemospisekzdravil,medkaterimijetudi antiepileptik ali celo škatlo s tabletami.

Če je bolnik utrpel epileptični napad in ni sposoben podati anamneze, ima pa spastično hemiplegijo, je šlo lahko za vaskularni epileptični napad po možganski kapi, ki jo je doživel v preteklosti. V pomoč so heteroanamnestični podatki svojcev, reševalcev ali priložena dokumentacija. Po tovrstnih epileptičnih napadih se lahko pareza prehodno poslabša.

Odpustnice in izvidi ambulantnih pregledov so zdravniku v nujni ambulanti ali med dežurstvom neprecenljive. Bolniku je možno pomagati veliko hitreje in ustrezneje, če jih napotni zdravnik poišče v kartoteki in priloži napotnici.

Možganska kap brez organske osnove (31, 32, 33, 34)

Neorganska oz. funkcionalna nevrološka motnja, ki bi jo lahko imeli za možgansko kap, se lahko pojavi kot akutna hemiplegija, afazija ali paraplegija. Sodi v skupino somatizacijskih ali konverzivnih (histeričnih, disociativnih) motenj.

Neorganska oz. funkcionalna nevrološka motnja, ki bi jo lahko imeli za možgansko kap, se lahko pojavi kot akutna hemiplegija, afazija ali paraplegija. Sodi v skupino somatizacijskih ali konverzivnih (histeričnih, disociativnih) motenj.

Čeprav so konverzivne motnje z nevrološkimi znaki dokaj pogoste, zlasti motena hoja in psevdoepileptični napadi, se redkeje kažejo s sliko možganske kapi. Nazir in sod. (31) so našli 1,6 % neorganskih možganskih kapi ( pri 105 od 6562 bolnikov). Pomembno pogosteje so funkcionalno kap razvile osebe, ki so že prej iskale zdravniško pomoč zaradi drugih neorganskih težav, in tiste, ki so navajale ob nastopu kapi tudi glavobol. Zelo redka je neorganska kap z vertebrobazilarnimi znaki.

Pri prepoznavi je pomembna anamneza, pri ‘afazičnem’ bolniku pa heteroanamneza. Z natančno nevrološko preiskavo jo je večinoma lahko ločiti od prave, organske kapi. Pozornost zbudijo sicer za organsko hemiparezo neznačilne posebnosti:

• niasimetrijevtonusulevo-desno,

• pripasivnihgibihvečkratzaznamoaktivenuporalisodelovanjedomnevnohromeokončine,

• refleksisosimetričnoizvabljivi,

• nipatološkihrefleksov,

• ‘afazični’ bolnik razume navodila in praviloma napravi obratno od tega, karmunaročimo, npr. zatisne usta, ko ga prosimo, naj jih odpre,

• večkratgrezamlajšeosebebrez jasnihdejavnikov tveganjazamožganskokap;čeprav je možna tudi pri njih, je večina bolnikov vendarle starejša;

• opis‘labelleindifference’pomeni,dajebolnikdosvojeohromelostiravnodušen,čeprav bi pričakovali, da bo zaskrbljen in vznemirjen.

Zdravnik v strahu, da ne bi spregledal organske bolezni, navadno ne zaupa samo svojemu občutku in pregledu, temveč opravi tudi slikovne diagnostične preiskave. Če je izvid v redu, je priporočljivo postopek čimprej končati in bolnika napotiti k psihiatru. Dolgotrajne in obširne preiskave somatizacijsko motnjo le utrjujejo. Prognoza je toliko boljša, kolikor prej se začne psihiatrična obravnava.

Če zdravnik ne posumi na konverzivno reakcijo, se utegne zgoditi, da bolnika obravnava

kot svežo ishemično možgansko kap in opravi trombolizo. O tem je objavljenih nekaj opisov trombolize pri konverzivni hemiplegiji (35).

Prvi zagon multiple skleroze s sliko možganske kapi

Multipla skleroza (MS) se klinično lahko odrazi z zelo različnimi znaki, odvisno od mesta demielinizacije. Včasih je njen začetek tako akuten, da jo je težavno ločiti od možganske kapi.

Pri razlikovanju ima pomembno vlogo natančna anamneza:

• Alisotežavenastopilevnekajminutahalisoserazvilepočasneje:vnekajurahalicelo več dneh, kar bi bolj govorilo za multiplo sklerozo?

• Jebolnikvpreteklostiutrpelobdobjaparestezijvokončinah,vrtoglavic,dvojnegavida, optični nevritis?

• Je bil nenormalno utrujen, je imel urgentne mikcije ali drugačne motnjesfinktrov?

• Ima bolnik enega ali več dejavnikov tveganja za možganskožilno bolezen. Čejih nima in jih tudi z dodatnimi preiskavami ni mogoče ugotoviti, je potreben ponoven razmislek o diagnozi!

• Sovdružiničlanizmultiplosklerozo?

Večinoma so osebe z možgansko kapjo starejše, medtem ko prvi zagon multiple skleroze lahko pričakujemo pri mladih ljudeh med 20. in 40. letom starosti. Ker je možno tudi obratno, starost ni zanesljivo merilo.

Magnetnoresonančna tomografija je navadno merodajna preiskava, ne pa vedno. Kadar gre za manjšo kap, so spremembe lahko majhne, zato je razlikovanje težavno. Vsekakor je v primeru akutnega začetka simptomov priporočljiva preiskava cerebrospinalnega likvorja. Blaga pleocitoza, oligoklonalni trakovi v likvorju, ki jih v serumu ni, in dokaz intratekalne tvorbe imunoglobulinov z Reiberjevimi diagrami so za multiplo sklerozo značilne likvorske spremembe, ki jih pri ishemični možganski kapi ni.

Balojeva koncentrična skleroza je redka, a huda in monofazično potekajoča akutna demielinizacijska bolezen, ki jo štejejo za varianto multiple skleroze. Ima značilno patologijo: velike koncentrične pasove demielinizacije, ki jih med seboj loči nepoškodovani mielin. Med drugim lahko bolezen izbruhne z nenadnim žariščnim nevrološkim izpadom (36). Od možganske kapi jo ločijo magnetnoresonančne (MR) in likvorske spremembe, ki so enake kot pri multipli sklerozi.

Prehodna globalna amnezija

Prehodna (tranzitorna) globalna amnezija (TGA) je reverzibilna retro- in anterogradna izguba spomina, ki zapusti trajno izgubo spomina za 3 do 6 ur, redko več. Njen vzrok ostaja nejasen. Povezujejo jo z epilepsijo, ishemijo hipokampusa med migrenskim napadom, ali pa naj bi bila oblika prehodnega ishemičnega napada (37). Od 31 oseb


38 39

s prehodno globalno amnezijo je raziskava pri 26 preiskovancih dokazala majhno hiperintenzivno okvaro na sliki DWI v lateralnem delu hipokampalne formacije. Sprememba se pojavi šele z zakasnitvijo 48 ur. To naj bi podpiralo domnevo, da so v nastanek prehodne globalne amnezije vpleteni le ishemični mehanizmi, najverjetneje hipoperfuzija v subkortikalnem mejnem območju, in to pri osebah z manjšimi žilnimi spremembami (38).

Podobne spominske motnje povzroči ishemični infarkt v talamusu, zlasti če gre za obojestransko okvaro. Ker so to drobni infarkti, je za prepoznavo potrebna magnetnoresonančna preiskava.

Prehodno globalno amnezijo je možno zamenjati tudi s senzorično afazijo, saj bolnik ponavlja isto vprašanje in ne odgovarja na zastavljena vprašanja. Nevrolog z nekaj izkušnjami ponavadi nima težav pri razločevanju obeh stanj. Če motnja govora traja več kot 12 ur, je verjetnejši razlog infarkt, ki ga dokažemo s CT ali MR možganov.

Sindromi z vazogenim možganskim edemom v zadnji lobanjski kotanji

Sindromi, ki potekajo z vazogenim možganskim edemom, in ki klinično in na konvencionalnem slikanju lahko posnemajo možgansko kap, so: eklampsija/hipertenzivna encefalopatija in druge posteriorne levkoencefalopatije (PRES - posterior reversible encephalopathy syndrome), hiperperfuzijski sindrom po karotidni endarteriektomiji ali vstavitvi žilne opornice, mitohondrijska encefalopatija z laktacidozo in kapi podobnimi epizodami (MELAS) in nekatere druge.

Sindrom posteriorne reveverzibilne encefalopatije se pojavlja pri hipertenzivni in uremični encefalopatiji, eklampsiji in po imunosupresivnem zdravljenju. Kot pove že ime, gre pri večini za spremembe v območju posteriorne možganske cirkulacije z nevrološkimi izpadi, ki ustrezajo prizadetim predelom.

Eklampsija s hipertenzivno encefalopatijo se lahko pojavi pri nosečnicah z močno ali tudi le zmerno zvišanim krvnim tlakom. Lahko poteka s sliko možganske kapi v posteriornem povirju.

Zaradi nenadne hiperperfuzije po vstavitvi karotidne opornice večkrat nastopi vazogeni edem s sliko možganske kapi, enako se zgodipo karotidni endarteriektomiji.

Odlična metoda, ki omogoča razlikovanje teh stanj od citotoksičnega edema pri možganskem infarktu, je DWI, ki je normalna, za razliko od hiperintenzivnih sprememb na slikah FLAIR. To je ravno obratno od izvida pri možganskem infarktu, kjer je običajni posnetek lahko še normalen, DWI pa že pokaže območja izrazito močnejšega signala.

Ker vazogeni edem sčasoma preide v citotoksičnega in povzroči trajne okvare, je pomembna hitra prepoznava in usmerjeno zdravljenje (39).

Zdravljenje je odvisno od vzroka in klinične slike: pri hipertenzivni encefalopatiji in eklampsiji znižujemo krvni tlak, nadzorujemo epileptične napade in edem.

Migrena z avro in hemiplegična migrena

Približno 80 % bolnikov z migreno ima enostavne migrenske napade, 15 do 20 % pa napade z avro, t. j. prehodnim nevrološkim izpadom, ki navadno nastopi pred bolečinsko fazo, ki lahko tudi sovpadata. Pri odraslih nastopa avra najpogosteje v obliki delnih izpadov v vidnem polju, lahko se pojavijo tudi bolj ali manj izrazita hemipareza, afazija ali hemisenzibilitetni izpad in drugi žariščni znaki. Nekateri bolniki imajo obe vrsti napadov: enostavne in z avro. Domnevno naj bi bila avra posledica možganske hipoperfuzije ob vazokonstrikciji, ki sledi valu plazeče se možganske depresije, ta pa uvede napad. Vzrok za nevrološki izpad v resnici ni jasen, saj so raziskave pokazale, da je zmanjšanje krvnega pretoka le mejno, zato ni verjetno, da bi doseglo oligemični oz. ishemični prag (40).

Razlikovanje možganske kapi in migrenske avre je težavno predvsem pri osebah, ki doživijo prvi napad migrene z avro, in pri tistih, ki imajo migreno z avro brez glavobola - acefalično migreno. To obliko ima 3 do 5 % bolnikov z migreno, večkrat se v starejših letih razvije tudi pri osebah, ki so v mladosti imele običajne migrenske napade.

Pri razločevanju je spet ključna dobra anamneza ali heteroanamneza. Na migrensko avro je treba pomisliti, ko gre za osebo, ki je že imela migrenske napade, migreno z avro in je morda že kdaj prej prehodno ohromela.

Najboljša dodatna diagnostična metoda je magnetna resonanca: medtem ko preiskava PWI pokaže moteno perfuzijo, pa z DWI lezij ne najdemo.

Pri bolnikih z akutnim začetkom nevroloških izpadov je lahko ta preiskava edina metoda, s katero migrensko avro ločimo od možganske kapi. To je potrebno, da bi preprečili nepotrebno trombolizo (40).

Če po napadu migrene z avro nevrološki izpad ne izgine, je bolnik utrpel migrensko kap. Intravensko dani verapamil ali magnezijev sulfat stanje izboljša, če ima bolnik družinsko ali sporadično hemiplegično migreno.

Če preiskava DWI prikaže infarkt, je treba izključiti vse druge vzroke za možgansko kap, ki jo šele potem lahko kap obravnavamo kot posledico migrene. Med drugim je treba izključiti tudi odprto ovalno okno, saj je znano, da imajo osebe z migreno pogosteje odprt foramen ovale. Po nekaterih poročilih naj bi z zapiranjem ovalnega okna preprečili nadaljnje napade migrene z avro, vendar raziskave, ki bi to zanesljivo ovrednotila, še ni (41).

Vnetja osrednjega živčevja

Sliko možganske kapi največkrat posnema herpes simpleks virusni (HSV) encefalitis. Za bolezen je značilen klinični trias: glavobol, psihoorganske spremembe in žariščni nevrološki izpad. Prepoznava je težavna predvsem v začetku, ko bolnik navadno nima vseh navedenih znakov, a je lahko afebrilen in nima meningizma.

Pomemben je podatek o predhodnem infektu, včasih svojci poročajo o psihičnih spremembah.

Likvorski izvid je v začetku dokaj neznačilen: nakazana je okvara hematoencefalne bariere in morda rahla pleocitoza. Tudi slikovne preiskave na samem začetku še ne pokažejo sprememb. Izbirna diagnostična metoda je polimerazna verižna reakcija (PCR)


40 41

likvorja na herpes simpleks virus (HSV). Ker je izvid na voljo šele čez več ur, je treba začeti zdravljenje že ob kliničnem sumu na herpesni encefalitis. Klinična slika se namreč lahko dramatično poslabša, privede do motenj zavesti in prenehanja dihanja. Tedaj tudi slikovne preiskave pokažejo značilne spremembe v temporalnih režnjih.

Sliko možganske kapi lahko povzročijo tudi fokalna vnetja v možganih, npr. možganski absces. Pri tem je mehanizem nastanka nenadnega nevrološkega izpada enak kot pri drugih ekspanzivnih lezijah.

Tabela 2 med drugim navaja različne povzročitelje vnetij v osrednjem živčevju pri imunokompetentnih in imunsko oslabljenih osebah. Večinoma gre za redke primere posnemanj slike možganske kapi. Za podrobnosti glejte seznam literature!

Primer: 47-letni poklicni voznik je zbolel z najprej rahlo, nato vse hujšo motnjo ravnotežja. Nevrolog je našel znake cerebelarne okvare, predvsem ataksijo trupa, in bolnika napotil na CT glave, kjer so našli hipodenzno lezijo v levi polobli malih možganov. Bolnika so z diagnozo cerebelarnega infarkta odpustili v domačo nego z antiagregacijskim zdravljenjem. Čez dva tedna so ga z urgence poslali na ponoven pregled zaradi vztrajnega slabšanja stanja. Kontrolirali so CT glave in ponovno našli znake cerebelarnega infarkta. Bolnika so prenočili in naslednjega dne odpustili domov z isto diagnozo in terapijo. Stanje se je slabšalo, zato so ga sprejeli na oddelek. Preiskava z MR je pokazala na T1 hipo- in naT2 hiperintenzivno spremembo, ki je poleg leve cerebelarne hemisfere zajela tudi del možganskega debla in se ni obarvala s kontrastom. Razširjenost ni ustrezala določenemu arterijskemu povirju. Likvor je bil bister, brezbarven, z normalnimi vrednostmi proteinov in celic. Preiskava PCR na virus JC40 v likvorju je bila negativna. Klinična slika in poznejši obdukcijski izvid sta potrdila, da je šlo za progresivno multifokalno levkoencefalopatijo (PML). To je bolezen imunsko oslabljenih oseb. Bolnik se je pred več kot 4 leti zdravil zaradi kronične limfatične levkemije, veljal za zazdravljenega in ni vsaj dve leti prejemal nikakršnega zdravljenja. Vendar je bilo poprejšnje hematološko zdravljenje edino, ki ga je bilo možno povezati z oslabelostjo imunskega sistema.

Primer ponovno opozarja na prvenstveni pomen anamneze in drugih kliničnih dejstev, zaradi katerih se nevrolog ne bi smel zanašati le na radiološki izvid.

Sinkopa

Problem razlikovanja sinkope, prehodne ishemične atake in epileptične motnje zavesti je v nevrološki ambulanti zelo pogost. Vzroki za sinkopo so različni, skupna vsem oblikam je končna hipoperfuzija možganov, ki privede do izgube zavesti, ko bolnik zdrsne ali pade na tla. Ob tem se možganski pretok spet izboljša in zavest se povrne. Klinične značilnosti sinkope:

• Pojaviseprihitremdviguizležečegaalisedečegapoložajaalipodaljšemstanju,šeposebej v zaprtem, vročem in natrpanem prostoru, ob bolečini, neprijetnih vidnih dražljajih ali čustvenem stresu.

• Osebapred kolapsomzačuti šumenje vušesih, temni se ji predočmi, obide jonemoč. Pri kardiogenih sinkopah, predvsem Adam-Stokesovih napadih, je izguba zavesti lahko nenadna, brez predhodnih znakov, bolnik pade kot med epileptičnim napadom.

• Čebolnikzačutiopozorilneznake,muvečkratuspepreprečitikolapstako,dasede,leže ali odide na svež zrak.

• Vazovagalnesinkopeseprimnogihosebahboljalimanjpogostoponavljajožeodadolescence dalje. Večkrat gre za mlajše, astenične osebe brez dejavnikov tveganja za možganskožilne bolezni.

• Oseba za krajši čas izgubi zavest, a se hitro ovede. Pred tem lahko pride doposamičnih kloničnih krčev okončin ali secesusa.

• Celotendogodektrajanekajminutinnezapustinobeneganevrološkegaizpada.

Značilnosti prehodnega ishemičnega napada:

• Pojavi se v ležečem, sedečem ali stoječem položaju, večinoma neodvisno odzunanjih okoliščin.

• Značilen je jasen žariščni izpad, ki ga v karotidnem povirju izpričujeta zlastihemipareza in motnja govora. V zadašnjem povirju gre lahko za vrtoglavico, izgubo ravnotežja, znake možganskega debla ali ataksijo.

• Osebe so navadno starejše in imajo enega ali več dejavnikov tveganja zamožgansko kap.

• Trajanjeprehodnegaishemičneganapada(TIA)jenavadnodaljše–izjemomalenekaj minut, običajno vsaj četrt ure do 24 ur.

• Motnjazavestijemožna,aredkeje,medtemkojeprisinkopiprisotnapraviloma.

• Secesusainugrizanajezikuni.

Poleg naštetih kliničnih znakov pri sumu na vazovagalno sinkopo testiranje avtonomnega živčevja potrdi nenormalnosti. Kardiogene sinkope odkrije kardiološko testiranje.

Pri prehodnem ishemičnem napadu je z laboratorijskimi preiskavami navadno možno odkriti enega ali več dejavnikov tveganja za možgansko žilne bolezni. Ultrazvočni pregled žilja je ključna preiskava pri ugotavljanju aterosklerotičnih sprememb na velikih vratnih žilah. Po daljših prehodnih ishemičnih napadih je večkrat možno dokazati infarkt že s CT preiskavo, še pogosteje z DWI magnetno resonanco.

Sklep

Najpogostnejši posnemovalci možganske kapi so: hipoglikemična hemiplegija, ekspanzivne možganske lezije, migrenska avra, postikatalna ohromitev, vnetja osrednjega živčevja, kronični subduralni hematom, sinkopa in funkcionalne ohromitve.

Prepoznava stanj, ki posnemajo možgansko kap, je nujna:

• dabolnikinebiostaliizpostavljeninepotrebni,potencialnonevarnitromboliziin

• da čimprej prejmejo ustrezno zdravljenje kapi podobnih stanj, ki so večinomanevarna in pogosto ozdravljiva, če je zdravljenje pravočasno.

Ključni postopki za pravilno diagnozo so spremljajoča dokumentacija ali vsaj skrbno izpolnjena napotnica, hetero- in avtoanamneza ter vesten nevrološki in splošni pregled. Postopek dopolni CT, še bolje MRI preiskava ter pregled krvi in likvorja.


42 43

Literatura

1. Marshall GA, Doyle JJ. Long-term treatment of Hashimoto’s encephalopathy. Neuropsychiatry Clin Neurosci, 2006; 18(1): 14-20.

2. Hartmann M, Schaner B, Schegelmann K, Bucking A, Pfister R. Hashimoto encephalopathy: steroid-sensitive encephalopathy in Hashimoto thyroiditis. Nervenarzt, 2000; 71(6): 489-94.

3. Davous P. CADASIL: a review with proposed diagnostic criteria. Eur J Neurol, 1998; 5(3): 219- 33.

4. Iizuka T, Sakai F. Pathogenesis of stroke-like episodes in MELAS: analysis of neurovascular cellular mechanisms. Curr Neurovasc Res, 2005; 2(1): 29- 45.

5. Koo B, Becker LE, Chunag S, Merante F, Robinson BH, MacGregor D, Wherrett JR. Mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, stroke-like episodes (MELAS): clinical, radiologic, pathological, and genetic observations. Ann Neurol, 1993; 34: 25-32.

6. Pihko H, Tyni T, Virkola K, Vallane l, Sainio K, Hovi l, Saarinen UM. Transient ischemic cerebral lesions during induction chemotherapy for acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr, 1993; 123: 718- 24.

7. Morris JG, Grattan-SAmith P, Panegyres PK, O’Neil P, Soo YS, Langlands AO. Delayed cerebral radiation necrosis. Q J Med, 1994; 87: 119- 29.

8. Borhani-Haghighi A, Samangooie S, Ashjazadeh N, Nikseresht A, Shariat A, Yousefipour G, Safari A. Neurological manifestations of Behcet’s disease. Saudi Med J, 2006; 27: 1542-6.

9. Al-Fahad SA, Al-Araj AH. Neuro Be?hceÌt’s disease in Iraq: a study of 40 patients. J Neurol Sci, 1999; 170(2): 105-11.

10. Black DF, Bartleson JD, Bell ML, Lachance DH. SMART: stroke-like migraine attacs after radiation therapy. Cephalgia, 2006; 26:1137-42.

11. Sibon I, Yekhlef F, Vital A, Orgogozo YM. Stroke-like presentation of cerebral lymphoma. Rev Neurol (Paris), 2005; 161: 74-7.

12. Szabo K, Achtnichts L, Grips E, Binder J, Gerigk L, Hennerici M. Stroke-like presentation in a case of Creutzfeldt-Jakob disease. Cerebrovasc Dis, 2004; 18: 251-3.

13. Panagariya A, Jain RS, Sharma AK. Stroke like presentation of Creutzfeldt Jakob disease: an unusual variant. J Assoc Physicians India, 1999; 47: 548-50.

14. Wilke M, Christen HJ, Hanefeld F. Primarily chronic and cerebrovascular course of Lyme neuroborreliosis: case reports and literature review. Arch Dis Child, 2000; 83: 67-71.

15. Klingebiel R, Benndorf G, Schmitt M, von Moers A, Lehmann R. Large cerebral vessel occlusive disease in Lyme neuroborreliosis. Neuropediatrics, 2002; 33: 37-40.

16. Clarke D, Gerard W, Norris T. Pulmonary barotrauma-induced cerebral arterial gas embolism with spontaneous recovery: commentary on the rationale for therapeutic compression. Aviat Space Environ Med, 2002; 73: 139-46.

17. Cunha BA. Central nervous system infections in the compromised host: a diagnostic approach. Infect Dis Clin North Am, 2001; 15: 139-46.

18. Murthy JM, Sundaram C, Prasad VS, Purohit AK, Rammurti S, Laxmi V. Aspergillosis of central nervous system: a study of 21 patients seen in a university hospital in south India. J Assoc Physicians India, 2000: 48; 677-81.

19. Beal MF, O’Carroll CP, Kleinman GM, Grossman RI. Aspergillosis of the nervous system. Neurology, 1982; 32: 473-9.

20. Pavlovic DM, Milovic AM. Clinical characteristics and therapy of neurosyphilis in patients who are negative for human immunodeficiency virus. Srp Arh Celok Lek, 1999; 127: 236-40.

21. Urbaniak-Kujda D, Cielinska S, Kapelko-Slowik K, Mazur G, Bronwiez A. Disseminated nocardiosis as a complication of vans’ syndrome. Ann Hematol, 1999; 78: 385-7.

22. Matsumoto K, Awata S, Matsuoka H, Nakamura S, Sato M. Chronological changes in brain MRI, SPECT, and EEG in neurosarcoidosis with stroke-like episodes. Psychiatry Clin Neurosci, 1998; 52: 629-33.

23. Schoenen J, De Leval L, Reznik M. Gliomatosis cerebri: clinical, radiological and pathological report of a case with a stroke-like onset. Acta Neurol Belg, 1996; 96: 294-300.

24. Montine TJ, Powers JM, Vogel FS, Radtke RA. Alpers syndrome presenting with seizures and multiple stroke-like episodes in a 17-year-old male. Clin Neuropathol, 1995; 14: 322-6.

25. Mukherjee A, Roy T, Mukherjee S, Basu N, Duttamunshi A. Neurocysticercosis. J Assoc Physicians India, 1993; 41: 287-9.

26. Canovas D, Perendreu J, Rovira A, Estela J. Extravasation of contrast medium after carotid stent with brain infarction symptoms. Neurologia, 2007; 22:187-90.

27. Libman R, Benson R, Elinberg K. Myasthenia mimicking vertebrobasilar stroke. J Neurol, 2002; 249: 1512-4.

28. LockwoodAH.Toxicandmetabolicencephalopathies.V:BradleyWG,DaroffRB,FenichelGM, Marsden, ur. Neurology in clinical practice. Butterworth Heinemann Boston, 2000: 1484-7.

29. Foster JW, Hart RG. Hypoglicemic hemiplegia: two cases and clinical review. Stroke;1987: 944-6.

30. Kartin P. Intrakranialni tumorji. V: Kartin P. Bolezni živčevja. DZS. Ljubljana, 1968: 82.

31. Nazir FS, Lees KR, Bone I. Clinical features associated with medically unexplained stroke-like symptoms presenting to an acute stroke unit. Eur J Neurol, 2005: 1281-5.

32. Burgmer M, Konrad C, Jansen A, Kugel H, Sommer J, Heindel W, Ringelstein EB, Heuft G, Knecht S. Abnormal brain activation during movement observation in patients with conversion paralysis. Neuroimage, 2006; 29: 1336-43.

33. Marshall JC, Halligan PW, Fink GR, Wade DT, Frackowiak RS. The functional anatomy of a hysterical paralysis. Cognition, 1997; 64:B, 1-8.

34. Crimlisk HL, Bhatia K, Cope H, David A, Marsden CD, Ron MA. Slater revisited: 6 year follow up study of patients with medically unexplained motor symptoms. BMJ, 1998; 316: 582-6.

35. Mouradian MS, Rodgers J, Kashmere J, Jickling G, McCombe J, Emery DJ, Demchuk AM, Shuaib A. Can rt-PA be administered to the wrong patient? Two patients with somatoform disorder. Can J Neurol Sci, 2004; 31: 99-101.

36. Balo’s concentric sclerosis presenting as a stroke-like syndrome. Nat Clin Pract Neurol, 2007; 3: 349-54.

37. BillerJ,LoveBB.Vasculardiseasesofthenervoussystem.V:BradleyWG,DaroffRB,FenichelGM, Marsden, ur. Neurology in clinical practice. Butterworth Heinemann Boston, 2000: 1129-30.

38. Hennerici MG, Daffertshofer M, Caplan LR, SzaboK. Case studies and uncommonpresentations. Cambridge university press, New York, 2007: 43-4.


44 45

39. Sibon P, Menegon F, Rouanet V, Dousset JM, Orgogonzo. MRI of acute brainstem ischaemia: cytotoxic versus vasogenic oedema? Eur J Neurol, 2004; 11: 497-8.

40. Hennerici MG, Daffertshofer M, Caplan LR, SzaboK. Case studies and uncommonpresentations. Cambridge university press, New York, 2007:195.

41. Weinberger J. Interactions between migraine and stroke. Curr Trea Options Neurol, 2006; 8: 513-7.

Seznam uporabljenih kratic

CT – računalniška tomografija

MRI – magnetnoresonančno slikanje

DWI – magnetna resonanca za odkrivanje difuzije

PWI – magnetna resonanca za odkrivanje perfuzije

MK – možganska kap

MS – multipla skleroza

PML – progresivna multifokalna levkoencefalopatija

PRES – sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

POSEBNOSTI MOŽGANSKE KAPI PRI STAROSTNIKIH

Erih TetičkovičUniverzitetni klinični center Maribor, Oddelek za nevrološke bolezni,

Ljubljanska ulica 5, 2000 Maribor

4

Uvod

Že od nekdaj velja, da so možganskožilne bolezni, zlasti možganska kap bolezni starostnikov, saj se jih večina pojavi po 70. letu starosti. Poznano je, da se po 55.

letu starosti umrljivost zaradi možganske kapi več kot podvoji za vsakih naslednjih 5 let, in to enako pri moških kot pri ženskah (1). Možganskožilne bolezni so kljub vsem dosedanjim naporom tako na ravni primarne kot sekundarne preventive še vedno velik ne samo medicinski, marveč tudi socialnoekonomski problem. To velja še zlasti za starostnike kot pomemben del populacije v obravnavi teh bolezni. Čeprav imamo danes na razpolago za obravnavo bolnikov z možgansko kapjo različne smernice in druga napotila metodološko neoporečnih kliničnih raziskav, se le-te nanašajo v glavnem na populacijo med 40. in 60. letom starosti. Vsakodnevno pa ugotavljamo, da te raziskave ne veljajo za bolnike v starosti 80 ali več let. Celo več, raziskav pri starostnikih nad 80 let je bilo do pred dvema letoma zelo malo oziroma jih praktično sploh ni bilo (2). Glede na dejstvo, da se danes življenjska doba prebivalstva po svetu vse bolj podaljšuje, vsekakor lahko pričakujemo, da se bo število bolnikov z možgansko kapjo povečalo. Po najbolj črnem scenariju, kakor opozarja ugledna strokovnjakinja Demarinova, lahko celo pričakujemo tovrstno epidemijo zbolevanja v naslednjih desetletjih. Da bi preprečili epidemijski trend, je povsem jasna potreba po uvajanju intenzivnih ukrepov primarne in sekundarne preventive s posebnim poudarkom pri starostnikih. Najnovejše raziskave potrjujejo pomen poznavanja določenih specifičnosti v celokupni obravnavi starejših bolnikov z možgansko kapjo. V razvitem svetu se vse bolj uveljavlja praksa, da celo pri bolnikih (tudi starostnikih), ki niso hipertoniki ali nimajo zvišanih ravni serumskih maščob, uporabljajo v smislu sekundarne preventive t. i. trojno zdravljenje: 1. antiagregacijska ali antikoagulantna terapija ali obe; 2. antihipertoniki novejših generacij (nove generacije kalcijevih antagonistov, blokatorji angiotenzinskih receptorjev) in 3. statini. Predpostavljajo, da bi mogoče s široko uporabo takega trojnega zdravljenja lahko preprečili, da bi možganska kap dosegla razsežnost epidemije.

V Sloveniji še vedno nimamo registra o možganskožilnih boleznih, zato si pomagamo s podatki Inštituta za varovanje zdravja RS, ki pa segajo le do leta 2003. Vsi podatki so splošni za celotno populacijo in ne govorijo posebej o skupini starostnikov. Po podatkih UKC Maribor z gravitacijskim območjem okrog 450.000 prebivalcev severovzhodne Slovenije je bila zbolevnost za vsemi oblikami možganske kapi v obdobju 2000 do 2006 do 69. leta starosti bistveno večja pri moških, po 70. letu starosti pa pri ženskah (3) (slika 1). Ishemična možganska kap (IMK) in tudi prehodni ishemični napadi (TIA) se pojavljajo do 70. leta starosti pogosteje pri moških, pozneje pa pri ženskah. Razlika je največja v obdobju od 80 do 84 let (3). Pri pogostnosti pojavljanja znotrajmožganskih krvavitev (ZMK) je prišlo v zadnjih letih enako kot drugod po svetu tudi pri nas do sprememb. Dolga leta je namreč veljalo, da se pojavljajo pogosteje pri ženskah v vseh starostnih

BOLEZNI, KI POSNEMAJO MOŽGANSKO KAP

46 47

skupinah. Po naših podatkih pa je pogostnost znotrajmožganskih krvavitev v zadnjih petih letih v starostnih skupinah 50 do 69 let bistveno večja pri moških, po 70. letu je pri ženskah le malenkost večja kot pri moških, po 80. letu pa znova pomembno večja (3). Kljub temu, da incidenca v zadnjih letih še vedno počasi narašča, pa razveseljuje podatek o zmanjšanju smrtnosti zaradi možganske kapi, vendar manj v skupini starostnikov.

Slika 1. Delež posameznih starostnih skupin po spolu, zdravljenjih bolnišnično zaradi možganske kapi v Splošni bolnišnici Maribor v obdobju 2000 do 2006

Velik problem po končanem bolnišničnem zdravljenju pomenijo bolniki z možgansko kapjo, ki so ostali invalidi, odvisni od tuje pomoči in nege. Prav njih je v skupini starostnikov največ. Čeprav je delež bolnikov z možganskožilnimi boleznimi v negovalnih domovih velik, je v današnjih razmerah bistveno premajhen, saj so potrebe po domskem varstvu mnogo večje, kot so predvidevali načrtovalci zdravstvene in socialne politike, a ne le pri nas, temveč v celotnem razvitem svetu.

Danes je vse bolj prisotno zavedanje, kaj pomenijo starostniki v obravnavi možganske kapi. Oglejmo si nekaj bistvenih značilnosti, o katerih do nedavnega nismo vedeli, ali pa smo jih zavestno potiskali na stran.

Specifičnosti v obravnavi možganske kapi pri starostnikih

Dejavniki tveganja za možgansko kap

Starost je že sama po sebi pomemben dejavnik tveganja za možgansko kap, včasih je celo veljalo, da je celo najpomembnejši. Danes je znano, da se tveganje za možgansko kap po 55. letu starosti podvoji za vsako naslednje desetletje (4). Starost je neodvisni dejavnik za izid možganske kapi. Starejši bolniki, predvsem nad 80 let, pogosteje umirajo zaradi nje in tudi potrebujejo več časa za izboljšanje stanja, če jo prebolijo (5). Poleg tega dosežejo dejavniki tveganja pa tudi incidenca možganske kapi vrh pri bolnikih, starih 75 let in več (6). Prebolela pomeni pri starostnikih posebno tveganje za ponovitev. Thom in

sodelavci navajajo, da se bo pri približno 25 % starostnikov, ki so jo preboleli, možganska kap ponovila v naslednjih petih letih (7). Pri tem je zelo pomemben podatek, da je pri starejših bolnikih po preboleli možganski kapi nevarnost njene ponovitve v enem tednu po pojavljanju znakov prehodnega ishemičnega napada ali manjše kapi prisotna pri 10 %. Z urgentno obravnavo teh ponovnih znakov možganskožilne bolezni je možno zmanjšati tveganje ponovne kapi za 80 % (8).

Arterijska hipertenzija

Zvišan krvni tlak je včasih veljal za normalno in progresivno komponento v procesu staranja. Danes velja za znak strukturalnih in fizioloških abnormnosti žilnega delovanja (9).

V skupini starostnikov neredko povsem naključno ugotovimo sistolično hipertenzijo, ki jo ima 50 % žensk po 80. letu starosti, katerim naključno ugotovijo sistolični tlak > 160 mm Hg (10). Znano je, da izolirana sistolična hipertenzija z vrednostjo > 140 mm Hg in diastoličnega tlaka > 90 mm Hg prizadene večji del populacije po 60. letu starosti (9). Po drugi strani obstaja jasna potrditev, da farmakološko zdravljenje te hipertenzije zmanjšuje kardiovaskularne in cerebrovaskularne dogodke ter podaljšuje življenje starejši populaciji, celo tistih po 80. letu starosti (11). Pri nekaterih starejših hipertonikih lahko včasih zasledimo določene značilnosti, ki so povezane s samo starostjo. Pringle je s sodelavci analiziral variabilnost sistoličnega tlaka v okviru raziskave Syst – Eur trial in zaključil, da se ta povečuje s starostjo. Variabilnost krvnega tlaka, zlasti v nočnem času, je lahko napovednik možganske kapi. Tveganje zanjo se lahko poveča do 80 % za vsakih 5 mm Hg zvišanega krvnega tlaka v okviru njegove nočne variabilnosti (12). Ista raziskava je tudi pokazala, da je lahko postprandialna hipotenzija (PPH) pri starejših hipertenzivnih bolnikih dodaten dejavnik tveganja za možgansko kap, zlasti če se v 1 do 2 urah po obroku hrane zniža sistolični tlak za 16 mm Hg in diastolični za 12 mm Hg (13).

Andrews s sodelavci poudarja pomen doslednega zdravljenja arterijske hipertenzije in uspešnost preventive fatalne in nefatalne možganske kapi pri hipertenzivnih, močno ogroženih bolnikih, starejših od 60 let (14). Waeber je v 17 raziskavah, v katere je bilo vključenih okrog 50.000 bolnikov, našel 38 % manjšo pogostnost vseh oblik možganske kapi in 40-% zmanjšanje njene usodne oblike kot rezultat sistematičnega zdravljenja hipertenzije. Pri tem je zelo pomembna ugotovitev, da primerjalno ni bilo nobene razlike pri starejši populaciji (nad 80 let), za katero so ugotovili zmanjšano incidenco možganske kapi za 40 % (15). Metaanaliza kliničnih raziskav o antihipertenzivnem zdravljenju pri starejši populaciji je pokazala, da lahko tudi po 80 letih in več pomembno zmanjša tveganje za možgansko kap, čeprav celokupna umrljivost ne kaže pomembnejšega upada (16). Podobne rezultate izpričuje tudi raziskava HYVET (17). In katera zdravila uporabiti za zdravljenje hipertenzije pri starejših in zelo starih bolnikih? Vse kaže, da so še vedno na prvem mestu tiazidi, v nekaterih primerih blokatorji kalcijevih kanalčkov (18). Chobanian s sodelavci priporoča kot izbirna zdravila za začetno zdravljenje zaviralce angiotenzin-konvertaze (19). Vsako znižanje sistoličnega tlaka pri starostnikih za 5 mm Hg pomeni zmanjšanje smrtnosti zaradi možganske kapi za več kot 14 % (19, 20). Raziskava SCOPE (The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) poroča ne le o zmanjšanju kardiovaskularne in cerebrovaskularne zbolevnosti in smrtnosti ob ustreznem zdravljenju starih in zelo starih bolnikov s hipertenzijo, marveč tudi o pozitivnem delovanju na kognitivne funkcije (21) (slika 2).Slika 2. CT prikaz obsežne znotrajmožganske krvavitve z vdorom v ventrikularni sistem in obsežnim možganskim edemom.

POSEBNOSTI MOŽGANSKE KAPI PRI STAROSTNIKIHPOSEBNOSTI MOŽGANSKE KAPI PRI STAROSTNIKIH

50 - 54 55 - 59 60 - 64 65 - 69 70- 74 75- 79 80- 84 85 - 89 90 in vec

25,0

20,0

15,0

10,0

5,0

0,0

%Dele posameznih starostnih skupin po spolu, hospitaliziranih

zaradi možganske kapi v SMB obdobju 2002-2006

starostne skupine

moški

ženske

48 49

Atrijska fibrilacija

Atrijska fibrilacija je najpogostnejša klinično relevantna disritmija pri osebah, mlajših od 75 let, in najpogostejši vzrok za trombembolično obliko možganske kapi. Incidenca in prevalenca atrijske fibrilacije naraščata s starostjo. Znano je, da se po 55. letu starosti njena incidenca podvoji za vsakih naslednjih 10 let (7). Približno 24 % vseh možganskih kapi pri bolnikih med 80. in 89. letom starosti povzroča atrijska fibrilacija (22). Preventiva trombembolične oblike možganske kapi pri starostnikih z atrijsko fibrilacijo ostaja še vedno terapevtski izziv. Zaradi različnosti in nedoslednosti pri uvajanju antikoagulantnega zdravljenja pri starejših bolnikih z varfarinom, ki je sicer v številnih kliničnih raziskavah uspešno zmanjševal tveganje za možgansko kap, pa danes po svetu vse bolj uporabljajo shemo CHADS2 (risk - stratification scheme) , ki temelji na oceni kliničnega poteka, srčne motnje, hipertenzije, starosti nad 75 let, sladkorne bolezni in morebitne prejšnje kapi. Je dober način za odkrivanje bolnikov, pri katerih lahko pričakujemo dober odgovor na zdravljenje z varfarinom, za razliko od tistih, pri katerih je tveganje manjše in zadostuje že sam Aspirin (23). Pri starejših bolnikih je pogosto vprašanje o optimalni vrednosti INR. Skupina švedskih znanstvenikov je leta 2006 je na osnovi večletne raziskave ugotovila, da pomeni razmerje INR med 2,0 do 2,5 najmanjše tveganje za možgansko kap in smrt pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo (24). Zadnji podatki japonskih raziskovalcev govorijo o uspešnem zdravljenju akutne embolične možganske kapi (tudi pri starejših bolnikih) z argatrobanom, zaviralcem trombina, ki uspešno zmanjšuje klinično prizadetost ter pospeši in izboljša stanje, ne da bi povečal tveganje za sekundarno možgansko krvavitev (25). Poskusi zdravljenja akutne trombembolične ishemične možganske kapi z minociklinom (nevroprotektivnim zdravilom v odmerku 200 mg na dan per os, pet dni, s časovnim oknom 6 do 24 ur po prvih znakih možganske kapi) niso pokazali pomembnejšega izboljšanja v primerjavi s placebom (26).

Dislipidemije

Povečana vrednost celokupnega holesterola in zmanjšana vrednost HDL pomenita pomembno predispozicijo starejših bolnikov za možgansko kap (27). Povsem jasna je pomembnost zniževanja ravni holesterola s statini v primarni in sekundarni preventivi miokardnega infarkta. Zadnja leta že več velikih raziskav govori o pomenu preventive miokardnega infarkta s statini pri močno ogroženih bolnikih, starih 82 let ali mlajših (14). Antioksidativno delovanje in stabilizacija endotela, do katere privedejo statini, lahko z zaščito žilne stene zmanjšata tveganje za možgansko kap (27). Sarti in sodelavci opozarjajo, da je tveganje za možgansko kap zaradi dislipidemije v zrelem življenjskem obdobju resda zmerno, vendar dokaj veliko v skupini starostnikov (27). Veliko raziskav po svetu poroča o uspešnosti zdravljenja dislipidemij s statini. Raziskava HPS (Heart Protection Study) ugotavlja, da zdravljenje s statini zmanjšuje tveganje za možgansko kap za 29 % tudi pri starejši populaciji (28). Prav tako je raziskava CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), v katero so bili vključeni bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2, stari 65 do 75 let, pokazala, da 10 mg atorvastatina na dan v enaki meri zmanjšuje incidenco srčnožilnih in možganskožilnih dogodkov tako v starejši populaciji kot pri mlajših bolnikih (29).

Sladkorna bolezen

Prevalenca sladkorne bolezni tipa 2 progresivno narašča s starostjo in doseže vrh pri 16,5 % moških in 12,8 % žensk v starosti 75 do 84 let (30). Framinghamska študija je dokazala intoleranco za glukozo in ugotovila sladkorno bolezen pri 40 % bolnikov, starejših od 65 let (30). Sladkorna bolezen tipa 2 pogosto s pridruženo debelostjo in zvišanim krvnim tlakom nedvomno povečuje frekvenco in resnost cerebrovaskularnih dogodkov pri starejših bolnikih (31). Za zmanjšanje tveganja za možgansko kap pri starejših bolnikih ni dovolj samo normalizacija ravni sladkorja v krvi, marveč je potrebno tudi zmanjšanje telesne teže in maščob v hrani, ukvarjanje s telesno dejavnostjo in opustitev kajenja (30).

Hiperhomocisteinemija

Hankey in Eikelboom sta pred šestimi leti s svojimi ugotovitvami o homocisteinu pomembno poglobila etiopatogenetično razlago ishemične možganske kapi, miokardnega infarkta in periferne okluzivne bolezni (32). Ugotovljeno je, da so vrednosti homocisteina znatno večje pri možganski kapi, kadar so prizadete večje žile, predvsem karotidne arterije (33). Pri mlajših bolnikih z možgansko kapjo in ugotovljeno hiperhomocisteinemijo je treba pomisliti predvsem na gensko motnjo: pomanjkanje N5, N10 - metilen tetrahidrofolat-reduktaze, in cistationin beta-sintaze ali metionin-sintaze. Nikakor pa ne smemo zanemariti hiperhomocisteinemije pri starejših bolnikih kot dejavnika tveganja za možgansko kap. Vendar je treba pri tej populaciji iskati vzroke za zvišano raven homocisteina drugje, in sicer v pomanjkanju folne kisline, vitaminov B6 in B12 ter pretiranem vnosu metionina (34). Nikakor ne smemo pozabiti na druge bolezni, kot so: ledvična okvara, perniciozna anemija, malignomi, huda oblika luskavice, ali na uporabo antagonistov folatov (metotreksata, karbamezapina), antagonistov B6 (teofilina, estrogenov). Suplementacija folne kisline, ki traja 36 mesecev, zmanjšuje tveganje možganske kapi za 18 % (35).


Slika 2. Računalniškotomografski (CT) prikaz obsežne znotrajmožganske krvavitve z vdorom v ventrikularni sistem in obsežnim možganskim edemom

50 51

Tromboliza

Rekanalizacija okludirane cerebralne arterije s tkivnim plazminogen aktivatorjem (tPA) je zagotovo najuspešnejša oblika zdravljenja akutne ishemične možganske kapi. Seveda je tovrstno zdravljenje povezano z določenim tveganjem za hemoragične zaplete (tudi možgansko krvavitev). Pri starejših bolnikih je tako tveganje še dodatno večje. Po intravenskem vnosu tPA lahko pri starejših od 80 let pride do rekanalizacije krvne žile, vendar je izboljšanja krajše, stopnja sekundarne možganske krvavitve pa večja, enako tudi smrtnost (36). Če se pri starejšem bolniku odločimo za intravensko trombolizo, priporočajo danes v svetu vsekakor predhodno določitev serumske ravni S100B. Povečana vrednost S100B je pomemben neodvisni dejavnik tveganja za možgansko krvavitev pri bolnikih z akutno ishemično možgansko kapjo (37). Najnovejše raziskave poročajo o zelo zanimivih primerjavah uspešnosti intraarterijske in intravenske trombolize. Tako Poncyljusz s sodelavci navaja, da so pri bolnikih z možganskim infarktom, ki so jih zdravili v obdobju 6 ur od prvih znakov možganske kapi z intraarterijsko rtPA trombolizo, dosegli signifikantno uspešnejše klinično izboljšanje 90 dni po obravnavi v primerjavi z bolniki, ki so bili zdravljeni z intravensko trombolizo (38). In koliko je uspešno tovrstno zdravljenje pri starejših bolnikih? Kim s sodelavci poroča, da je intraarterijska tromboliza pri starejših bolnikih povsem primerljiva po uspešnosti rekanalizacije žile in stopnje sekundarne krvavitve z rezultati pri mlajših bolnikih (39).

Drugače je pri akutni zapori bazilarne arterije. Tako pri mlajših kot starejših bolnikih niti intravenska niti intraarterijska tromboliza nista pokazali dokazane koristi. Dogaja se obratno: zaradi masivne pontine hemoragične transformacije po antikoagulantnem zdravljenju ju celo odsvetujejo (40). Preliminarni rezultati nekaterih raziskav govorijo o zdaj že uspešni kombinaciji intravenske trombolize z rtPA, kombinirane z majhnimi odmerki argatrobana (41). Raziskave iz New Jerseya zagotavljajo uspešno in varno uporabo kombinacije intraarterijske uporabe reteplase in intravensko danega abciksimaba (zaviralca agregacijskega glikoproteina IIb/IIIa) pri bolnikih z akutno ishemično možgansko kapjo v 3 do 6 urah po prvih simptomih kapi (42).

Poskusi intravenske uporabe NXY-0,59, prostega radikala in nevroprotektorja pri akutni ishemični možganski kapi v prvih šestih urah niso pokazali uspešnega kliničnega izboljšanja (44).

Karotidna endarterektomija ali karotidna angioplastika z vstavljenjam žilne opornice

Rezultati metaanalize 7 randomiziranih raziskav, ki so primerjale karotidne endarterektomije in karotidne angioplastike so jasno pokazali, da zaradi karotidne angioplastike pri starostnikih obstaja signifikantno večje tveganje za možgansko kap ali celo smrt v prvih 30 dneh po posegu (48 ). Zaradi tega naj bi starejšim bolnikom napravili karotidno endarterektomijo, karotidno angioplastiko pa le tistim, ki imajo pomembno simptomatično karotidno zožitev in popolno zaporo karotidne arterije na drugi strani, vendar jo je treba opraviti samo v izkušenih centrih (48).

Rehabilitacija starejših bolnikov po možganski kapi

Celostna rehabilitacija bolnikov po možganski kapi je zelo pomembna za vse starostne skupine, tudi starejše, saj je njen cilj povrniti del opravilne sposobnosti, ponovno vključevanje v družbo oziroma preprečevanje bolnikove odvisnosti od druge osebe. Novejše perspektivne raziskave, ki proučujejo rehabilitacijo po možganski kapi, opisujejo


Slika 3. TCD monitoriranje možganskega krvnega pretoka med CEA je pri starostnikih nujno potrebna.

Karotidna endarterektomija

Incidenca pri bolnikih, starih 80 let in več, katerim so naredili karotidno endarterektomijo (CEA), znaša 0,6 do 2,7 % v primerjavi z 0,4 do 2,8 % pri mlajših bolnikih (45). Koristnost tega posega lahko pričakujemo zlasti pri starejših bolnikih, ki kažejo klinično prizadetost posteriorne cirkulacije, imajo pa izraženo izrazito zožitev obeh karotidnih in vertebralnih arterij. Hiperperfuzijski sindrom (HPS) kot redek, a nevaren zaplet po karotidni endarterektomiji zaradi možne znotrajmožganske krvavitve ni nič pogostejši pri starejših operirancih kot pri mlajših (47) (slika 3).

52 53

značilne kostne spremembe v prizadetih udih, nastale po njej. Na paretični strani je zaznavna signifikantna izguba kostne gostote, zlasti pri hudi motorični prizadetosti. Pri nekaterih bolnikih je upad kostne gostote v paretični roki leto dni po preboleli kapi enak upadu kostne gostote, do katerega pride pri zdravem človeku po več kot 20 letih. V paretični nogi se lahko kostna gostota zmanjša za več kot 10 % že v nekaj mesecih (49). Zagotovo je v klinični obravnavi vseh bolnikov z možgansko kapjo treba upoštevati, (zlasti pri starejših) že znano razmerje med funkcionalno prizadetostjo in izgubo kostne gostote, nastalo zaradi te bolezni.

Sklep

Možganska kap pomeni urgentno stanje, ki zahteva takojšnjo sodobno klinično obravnavo vseh bolnikov. Med njimi starostniki tvorijo pomembno skupino bolnikov, saj kažejo določene specifičnosti pojavljanja možganske kapi in delovanja določenih dejavnikov tveganja zanjo, ter potrebujejo posebno akutno obravnavo, rehabilitacijo pa tudi primarno in sekundarno preventivo. Prav zaradi tega je treba tej skupini bolnikov posvetiti posebno pozornost.

Literatura

1. Control CVD. Stroke facts in statistics. In Centers for Disease Control et Heart disiease and stroke prevention. Atlanta, Ga: Department of health and human services; 2006.

2. Grad A. Epidemiologija možganskožilnih bolezni. V: Švigelj V, Žvan B, ur. Akutna možganska kap. Ljubljana: Aventis Pharma d.o.o. 2006: 1-6.

3. Tetičkovič E, Hajdinjak D. Možganska kap pri starostnikih. Zbornik predavanj Združenja internistov SZD; Ljubljana, 2007: 141-7.

4. Brown RD, Whisnant JP, Sicks JD in sod. Stroke incidence, prevalence and survival: Control CfD., Stroke facts in statistics. V: Centers for Disease Control et Heart secular trends in Rochester, Minnesota, trough 1989. Stroke, 1996; 27: 373-80.

5. Kammergaard LP, Jorgensen HS, Reith J in sod. Short-and long-term prognosis for very old stroke patients. The Copenhagen Stroke Study. Age Aging, 2004; 33: 149-54.

6. Michael KM, Shaughnessy M. Stroke prevention and management in older adults. Journal of cardiovascular nursing, 2006; 21: 521-6.

7. Thoml T, Haese N, Rosamond W in sod. Heart disease and stroke statistics –2006 update: a report from the American heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation, 2006; 113: 85-151.

8. Rothwell PM, Giles MF, Chandratheva A in sod. Effect of urgent treatment of transientischaemic attack and minor stroke on early recurrent stroke (EXPRESS study): a prospective population – based sequential comparison. Lancet, 2007; 370: 1432-42.

9. Sander GE. Hypertension in the eldery. Curr Hypertens Rep, 2004 6: 469-70.

10. Beckett N, Nunes M, Bulpitt C. Is it advantageous to lower cholesterol in the elderly hypertensive? Cardiovasc Drugs Ther, 2003; 14: 397-405.

11. Franklin SS. Hypertension in older people. J Clin Hypertens, 2006; 8: 521-5.

12. Pringle E, Philips C, Thijs L in sod. Systolic blood pressure variability as a risk factor for stroke

and cardiovascular mortality in the elderly hypertensive population. J Hypertens, 2003; 21: 2251-7.

13. Gradzicki T, Rajzer M, Fagard R in sod. Ambulatory blood pressure monitoring and postprandial hypotension in elderly patients with isolated systolic hypertension. J Hum Hypertens, 1998; 12: 161-5.

14. Andrews WF, Bussy C, Bellmin Y. Prevention of cardiovascular events in elderly people. Drugs Aging, 2005; 22: 859-76.

15. Waeber B. Trials in isolated systolic hypertension: un update. Curr Hypertens Rep, 2003; 5: 329-36.

16. Gusyffier F, Bulpitt C, Boissel JP in sod. Antihypertensive drugs in very old people: a subgroup meta-analysis of randomised controlled trials. INDIANA group. Lancet, 1999; 353: 793-6.

17. Bulpitt CJ, Beckett NS, Cooke J in sod. Results of the prilot study of or the hypertension in the very elderly trial. J Hypertens, 2003; 21: 2409-19.

18. Chandhry S, Krumholz H, Foody J. Systolic hypertension in older persons. JAMA, 2004; 292: 1074-80.

19. Chobanian AW, Bakris GL, Black HR in sod. Seventh reports of the Joint National Cmmittee ot prevention detection, evaluation and treatment of high blood pressure. Hypertension, 2003; 42: 1206-52.

20. Asman R. Benefits of blood pressure reduction in elderly patients. J Hypertens, 2003; 21: 25-30.

21. Zanchetti A, Elmfeldt D. Findings and implications of the Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE)-a review. Blood Press, 2006; 15: 71-9.

22. Fang MC, Chen J, Disch MW. Atrial fibrillation in the elderly. Am J Med, 2007; 120: 481-7.

23. Stron SH, Halperin LJ. Confronting atrial fibrillation in the elderly: stroke risk stratification and emerging antithrombotic therapies. Geriatrics, 2007; 62: 11.

24. Aronow WS. Antiplatelect therapy in the treatment of atherothrombotic disease. Considering the evidence. Geriatrics, 2007; 62: 12-24.

25. Hossomi N, Naya T, Kohno M in sod. Efficasy of anti-coagulant treatment with argatroban on cardioembolic stroke. J Neurol, 2007; 254: 605-12.

26. Lampl Y, Boaz M, Gilad R in sod. Minocycline treatment in acute stroke: an open-label, evaluator-blinded study. Neurology 2007; 69: 1404-10.

27. Sarti C, Kaarisalo M, Tuomilehto J. The relationship between cholesterol and stroke. Implications for antihyperlipidaemic therapy in older patients. Drugs Aging, 2000; 17: 33-51.

28. CollinsR,ArmitageG,ParashSinsod.HeartProtectionStudyCollaborativegroup.Effectsof cholesterol – lowering with sinvastatin on stroke and after major vascular event. Lancet, 2004; 363: 757-67.

29. Adrew H, DeMicco DA, Luo D in sod. Analysis of efficasy and safety in patients aged 65 – 75 years et randomisation. Diabetes Care, 2006; 11: 2378-84.

30. Wilson PW, Kannel WB. Obesity, diabetes and risk of cardiovascular disease in the elderly. Am J Geriatr Cardiol, 2002; 11: 119-23.

31. Bauduceau B, Bourdel-Marchanson I, Brocker P in sod. The brain of elderly diabetic petient. Diabetes Metab, 2005; 2: 5992-7.


54 55

32. Hankey GJ, Eikelboom JW. Homocysteine and stroke. Curr Opin Neurol 2001; 14: 95 - 102.

33. Buschnell CD, Goldstein LB. Homocysteine testing in patients with acute ischemic stroke. Neurology, 2002; 59: 1541-6.

34. Žitnik L, Tetičkovič E. Laboratorijska diagnostika pri mladih bolnikih z možganskožilnimi boleznimi – redkejši dejavniki tveganja. V: Tetičkovič E, Žvan B, ur. Sodobni pogledi na možganskožilne bolezni. Maribor; Založba, 2003: 55-62.

35. Wang X, Quin X, Demirtas H in sod. Efficasy of folic acid suplementation in stroke prevention: a meta-analysis. Lancet, 2007; 369: 1876-82.

36. Chen CI, Iguchi Y, Grotta JC in sod. Intravenous TPA for very old stroke patients. Eur Neurol, 2005; 54: 140-4.

37. Foerch C, Wunderlich MT, Dvorak F in sod. Elevated serum S100B levels indicate a higher risk of haemorrhagic transformation after thrombolytic therapy in acute stroke. Stroke, 2007; 38: 2491-5.

38. Porcyljusz W, Falkowski A, Kojder I. Treatment of acute ischemic brain infarction with the assistance of local intraarterial thrombolysis with recombinant tissue – type plasminogen activator. Acta Radiol, 2007; 48: 774-80.

39. Kim D, Ford GA, Kidwell CS. Intra-arterial thrombolysis for acute stroke in patients 80 and older: a comparison of results in patients younger than 80 years. Am J Neuroradiol, 2007; 28: 159-63.

40. Hsiao MC, Lee JD, Lee M, Weng HH. Massive pontine haemorrhagic transformation associated with an anticoagulant for basilar artery occlusion. Neurol India, 2006; 54: 431-3.

41. Sugg RM, Pary JK, Uchino K in sod. Argatroban tPA stroke study: study: design and results in the first treated cohort. Arch Neurol, 2006; 63: 1057-62.

42. Qureski AI, Harris-Lane P, Kirmani JF in sod. Intra-arterial reteplase and intravenous abciximab in patients with acute ischemic stroke: an open - labe, dose – ranging, phase I study. Neurosurgery, 2006; 59: 789-96.

43. Lyden PD, Shuaib A, Lees KR in sod. Safety and tolerability of NXY - 059 for the treatmen of acutes stroke. N Engl J Med, 2007; 357: 552-63.

44. Shwaib A, Lees KR, Lyden P. NXY-059 for ter treatment of acute ischemic stroke. N Engl J Med, 2007; 357: 562-71.

45. Lan D, Granke K, Olabisi R in sod. Carotid endarterectomy in octogenarian veterans: does ageaffectoutcome?Asingle-centerexperience.AmJSurg,2005;190:795-9.

46. Irwin C, Woodside K, Hunter GC. The role of carotid surgery in prevention of stroke in frail eldery patients. J Am Coll Surg, 2007; 2004: 140-7.

47. Hahn EA, Hannan EI, Rojas M in sod. Clinical and operative predictors of outcome of carotid endarterectomy. J Vasc Surg 2005; 42: 420-8.

48. Kastrup A, Grätschel K. Carotid endarterectomy versus carotis stenting: un updated review of randomized trials and subgroup analyses. Acta Chir Belg, 2007; 107: 119-28.

49. Beaupre GS, Lew HL. Bone-density changes after stroke. Am J Phys Med Rehabil, 2006; 85: 464-72.

AKUTNI VESTIBULARNI SINDROM

Marjan ZaletelUniverzitetni klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika,

Klinični oddelek za vaskularno nevrologijo in intenzivno nevrološko terapijo, Zaloška 7, 1525 Ljubljana

5

Uvod

Akutni vestibularni sindrom je posledica nenadne, enostranske poškodbe perifernega ali centralnega dela vestibularnih struktur. Kaže se s hudo vrtoglavico, slabostjo in

bruhanjem, spontanim nistagmusom ter motnjami ravnotežja. Kadar se razvija več dni pri sicer zdravi osebi, je vzrok za nastali sindrom ponavadi virusni vestibularni nevritis. Lahko ga imenujemo tudi vestibularni nevronitis ali, v primeru akutne izgube sluha, nevrolabirintitis. Podobne znake kot vestibularni nevritis lahko v klinični sliki kažeta tudi možganski infarkt ali krvavitev v spodnjem delu malih možganov. Pri približno četrtini bolnikov z dejavniki tveganja za nastanek kapi je vzrok za znake akutnega vestibularnega sindroma infarkt spodnjega dela malih možganov (1).

Možganski infarkt je potrebno prepoznati, saj lahko povzroči otekanje malih možganov. To vodi v kompresijo možganskega debla in posledično v smrt. Vendar pri večini bolnikov ne pride do otekanja, temveč do zelo uspešnega okrevanja. Njihovo simptomatiko lahko napačno prepoznavamo kot vestibularni nevritis. Infarkt spodnjega dela malih možganov je lahko posledica zapore a. cerebelli inferior posterior ali anterior zaradi embolizma ali trombembolije. Pomembno je tudi prepoznati akutni ishemični vestibularni sindrom in poiskati vzrok, da bi preprečili ponovno možgansko kap (2).

Poenostavljena funkcionalna anatomija in žilna oskrba

Periferni vestibularni sistem vključuje vestibularni labirint in vestibularni živec. Labirint je sestavljen iz treh polkrožnih kanalov ter iz otolitičnih organov (sakule in utrikule). Vsebuje senzorične receptorje za ravnotežje. Slušni labirint, polž, vsebuje slušne senzorične receptorje. Kriste v polkrožnih kanalih vestibularnega labirinta zaznavajo kotni pospešek, npr. pri obračanju glave. Makule v otolitičnih organih zaznavajo linearni pospešek, npr. pri vodoravnem premikanju ali pri sklanjanju glave iz zravnanega položaja. Ravnotežnostni senzorični organ tonično sprošča akcijske potenciale visokih frekvenc, ki potujejo v možgansko deblo. Enostranska poškodba, ki nenadoma prizadene enega od obeh sistemov, povzroči neravnovesje med levim in desnim aferentnim dotokom, kar daje občutek vrtoglavice. Obojestranske motnje vestibularnega sistema ponavadi ne povzročajo vrtoglavice, ker je neuravnovešenost med obema sistemoma minimalna. Počasi razvijajoči se unilateralni proces, npr. akustični nevrom, večinoma prav tako ne povzroča vrtoglavice, ker neuravnoteženost levega in desnega aferentnega dotoka napreduje postopoma ter tako omogoča sprotno prilagajanje osrednjega živčnega sistema (CŽS) (3).

Periferna vestibularna aferentna vlakna se končujejo na jedrih v možganskem deblu. Nevroni iz teh jeder projicirajo v okulomotorična, spinalna, cerebelarna in cerebralna

POSEBNOSTI MOŽGANSKE KAPI PRI STAROSTNIKIH

56 57

področja centralnega živčevja. Vestibulookularne povezave omogočajo gladko gibanje zrkel v nasprotno smer rotacijskih oziroma translokacijskih premikov glave. S tem omogočajo fiksacijo pogleda med premikanjem glave. Periferne in centralne vestibularne strukture so tudi pri vzdrževanju drže delov telesa in pri aktivaciji vestibulospinalnih refleksov. Enostransko odstranjenje labirinta (labirintektomija) ali sekcija osmega možganskega živca povzročita nistagmus zaradi istostransko oslabljenega aferentnega dotoka. Hitra faza je usmerjena na stran nasprotno od lezije. Hkrati z nistagmusom se kaže tudi težnja k nagibanju glave ali telesa proti strani, kjer je okvara (4). To stanje se hitro popravi zaradi prilagoditve v osrednjem živčevju.

Mali možgani prejemajo nitje iz vestibularnega labirinta, vestibularnega živca in jeder v možganskem deblu, hkrati projicirajo nitje nazaj v vestibularna jedra. S tem sodelujejo pri nadzoru okulomotoričnih in posturalnih refleksov. Mali možgani sodelujejo pri vidni supresiji vestibulookularnih refleksov, vključno nistagmusa kot posledice akutne enostranske periferne vestibularne motenosti (5).

Žilna preskrba perifernega vestibularnega sistema, t. j. labirinta in živca, kakor tudi vestibularnih jeder v možganskem deblu ter malih možganov poteka prek vertebrobazilarnega sistema (slika 1). Notranja avditivna arterija, veja a. cerebeli inferior, prehranjuje vestibularni in slušni labirint. Veje vertebralne in bazilarne arterije prehranjujejo vestibularna jedra v možganskem deblu. Arteria cerebelli posterior in a.cerebelli anterior oskrbujeta tiste predele v malih možganih, ki so povezani z vestibularnim sistemom, spodnji del malih možganov ter lobus flocculonodularis. Ponavadi večino krvi dovaja a. cerebelli inferior posterior, vendar obstajajo anatomski različki za prehrano spodnjega dela malih možganov (6).

Obravnava bolnikov z akutnim vestibularnim sindromom

Vrtoglavica in diferencialna diagnoza glede na časovni potek

Vrtoglavica ali vertigo pomeni iluzijo gibanja in je vodilni simptom vestibularne disfunkcije. Vrtoglavica je tipično rotatorna motnja, lahko pa tudi daje občutek nagibanja ali zanašanja v eno smer. Rotacijska vrtoglavica lahko nakazuje obolenje polkrožnih kanalov ali njihovih povezav s centralnim živčevjem. Občutek nagibanja ali zanašanja v eno stran lahko pomeni motnjo v otolitičnih organih ali njihovem projekcijskem nitju. Akutna vrtoglavica pogosto povzroči občutek neravnovesja pri hoji ali stoji. Bolniki želijo ležati in se čimbolj izogibati gibanju. Akutno vrtoglavico spremljajo slabost, bruhanje ter motnje avtonomnih funkcij, ki so lahko različnih stopenj. Različne vzroke za nastanek vrtoglavice lahko klinično ločimo po njenem časovnem poteku, trajanju in ponovitvah (7).

Vrtoglavica, ki traja dan ali več

Klinična slika vestibularnega nevritisa se ponavadi razvije v nekaj urah, doseže vrh v prvem dnevu in se v naslednjih nekaj dnevih popravi. Vrtoglavica ponavadi izgine v prvem tednu, vendar jo lahko nasledijo občutek negotovosti pri vzdrževanju ravnotežja in epizode omotičnosti. Do popolnega okrevanja pride šele v več tednih do mesecih. Ponavadi ni mogoče dokazati virusnega ali postvirusnega vnetja, ki je vzrok za vestibularni nevritis. Akutna vrtoglavica je povezana z virusno okužbo pri manj kot polovici bolnikov. Potek je benigen, zato dokazovanje virusne okužbe ni pogosto (8).

Ishemija v vertebrobazilarnem arterijskem sistemu lahko povzroči infarkt v labirintu, možganskem deblu, malih možganih ali v vseh treh. Takšen infarkt povzroči akutni vestibularni sindrom in ponavadi nastane pri bolnikih z dejavniki tveganja za nastanek kapi, kot so hipertenzija, sladkorna bolezen, kajenje, bolezni žilja, srčne motnje, vključno z atrijsko fibrilacijo in boleznimi srčnih zaklopk. Vrtoglavica lahko vztraja nekaj dni. Ponavadi se stanje izboljšuje v prvem tednu in se nato postopoma popravi v naslednjih tednih do mesecih (2).

Kadar je vzrok nenadne vrtoglavice infarkt v možganskem deblu, se obenem pojavljajo še drugi znaki vertebrobazilarne ishemije, kot so diplopija, oslabljen vid, dizartrija, disfagija ter fokalni senzorični ali motorični izpadi. Navedeni dodatni znaki pomagajo razločevati med vestibularnim nevritisom in infarktom možganskega debla. Po drugi strani pa infarkt ali krvavitev v spodnjem delu malih možganov povzroča vrtoglavico, nistagmus in motnje ravnotežja brez drugih znakov, ki bi takšno stanje jasno ločili od vestibularnega nevritisa (9).

Tudi multipla skleroza lahko povzroči akutni vestibularni sindrom, ki se razvije v več urah ali dnevih. Ponavadi so v anamnezi prisotni podatki o drugih nevroloških motnjah, povezanih z multiplo sklerozo, ali pa so na slikah centralnega živčevja vidne spremembe bele substance (10).

Vrtoglavica, ki traja ure ali minute

Izolirane epizode hude vrtoglavice se pojavljajo pri bolnikih z Menierovim sindromom. Trajajo nekaj ur, nasledi pa jih občutek nestabilnosti in omotičnosti, ki traja dneve.

Notranja auditorna arterija

Skupna kohlearna arterija

Sprednja vestibularna arterija

Semicirkularni kanali

SprednjiZadnji

Horizontalni

KohleaVestibulum

Slika 1. Krvni obtok v ravnotežnem organu

AKUTNI VESTIBULARNI SINDROMAKUTNI VESTIBULARNI SINDROM

58 59

Značilno za vrtoglavico je, da se pred ali hkrati z njo pojavijo oslabljen sluh, tinitus in občutek pritiska v ušesu. V poteku bolezni se napadi Menierovega sindroma ponavljajo, nato fluktuacijam sluha in epizodam tinitusa sledi rezidualna senzorinevronska nizkofrekvenčna izguba sluha. Fluktuacije na stopnji naglušnosti, povezane s ponavljajočimi se epizodami vrtoglavice, so osrednjega pomena za postavitev diagnoze Menierovega sindroma (11).

Nenaden pojav nekajminutne močne vrtoglavice pri bolniku z dejavniki tveganja za nastanek kapi vzbudi sum na ishemično kap v vertebrobazilarnem sistemu. To vključuje tudi prehodno ishemijo vestibularnega labirinta. Prehodni ishemični napad pogosto traja manj kot 30 minut. Izolirana prehodna vrtoglavica se lahko pojavlja tedne ali mesece pred nastankom kapi v območju ene izmed vej vertebrobazilarne arterije. Podobni epizodični pojavi vrtoglavice lahko nastopijo tudi pri migrenskem glavobolu. V redkih primerih se nekajminutne epizode vrtoglavice lahko pojavijo pri bolnikih z žariščnimi epileptičnimi napadi, kjer je izvor napada v predelih skorje, kamor vodi vestibularno nitje. Napadi vrtoglavice, ki sledijo napornemu telesnemu treningu, spremembam v zračnem tlaku ali otološki operaciji, so ponavadi posledica perilimfne fistule, ki vzpostavlja patološko povezavo med srednjim in notranjim ušesom (1).

Vrtoglavica, ki traja nekaj sekund

Nenaden pojav vrtoglavice pri hitrem obračanju glave je značilen za benigno pozicijsko vrtoglavico, ki ponavadi traja manj kot minuto. To je najpogostnejša oblika vrtoglavice in jo povzroča prosto plavajoči strdek debrisa, ponavadi v posteriornem polkrožnem kanalu. Hitro premikanje glave povzroči premik strdka znotraj kanala, kar aktivira vestibularne senzorične receptorje. Diagnozo lahko potrdimo z indukcijo paroksizmalne vrtoglavice in kombiniranega torzijskega in vertikalnega nistagmusa. Bolnik se naglo skloni naprej iz pokončnega sedečega položaja, s trupom navzpred in glavo navzdol. Preprost pozicijski manever ob bolnikovi postelji lahko ponavadi pozdravi benigno pozicijsko vrtoglavico (8).

Razlikovanje vestibularnega nevritisa od možganske kapi

Periferno vestibularno okvaro, kot je vestibularni nevritis, pri bolniku z nenadno akutno vrtoglavico je s kliničnim pregledom mogoče ločiti od kapi možganskega debla oziroma malih možganov. Osrednji diferencialni dejavniki so tip nistagmusa, resnost posturalne nestabilnosti in prisotnost oziroma odsotnost dodatnih nevroloških znakov. Periferno vestibularno lezijo lahko včasih spremlja izguba sluha, če je prizadet tudi slušni labirint ali živec. Timpanična membrana ponavadi ne kaže sprememb, razen pri bakterijski otomastoidni infekciji.

Akutna unilateralna motnja perifernega vestibularnega labirinta ali živca povzroči spontani nistagmus, ki se nadaljuje v isti smeri tudi pri preusmeritvi pogleda. Smer nistagmusa je tipično horizontalna, s torzijsko komponento. Kot z vsemi tipi sunkovitega nistagmusa tudi tukaj velja, da se periferni vestibularni nistagmus okrepi, kadar se zrkla obračajo v smer hitre faze, oziroma je šibkejši v nasprotni smeri hitre faze. (Aleksandrov zakon) (slika 2). Čeprav se intenziteta nistagmusa spreminja s preusmerjanjem pogleda, ostaja njegova usmeritev ista. Tako intenziteta perifernega vestibularnega nistagmusa kakor hitrost počasne faze se zmanjšata ob fiksaciji s pogledom in se po prekinitvi fiksacije tudi okrepita. Blag periferni vestibularni nistagmus je med fiksacijo s pogledom prisoten zgolj v smeri hitre faze. Kadar blagega perifernega vestibularnega nistagmusa

Slika 2. Periferni in centralni nistagmus z in brez vidne fiksacije

Akutna centralna vestibularna motnja, kot je infarkt ali krvavitev v možganskem deblu oz. v malih možganih, lahko povzroči nastanek spontanega nistagmusa, ki spreminja smer s preusmerjanjem pogleda (s pogledom izzvani nistagmus). Pri infarktu v malih možganih je lahko nistagmus prisoten samo v eni smeri, po videzu je podoben perifernemu vestibularnemu nistagmusu. Izključno vertikalni ali izključno torzijski nistagmus je skoraj vedno posledica centralne okvare, medtem ko se mešani horizontalni in torzijski nistagmus lahko pojavlja tako pri bolnikih s centralno kot periferno okvaro. Fiksacija pogleda ima le malo učinka na intenziteto centralno povzročenega nistagmusa (9).

Akutna unilateralna poškodba perifernega vestibularnega labirinta ali živca povzroči tendenco k nagibanju ali padanju v določeno stran. Večina bolnikov se zato počuti zelo nelagodno in se skuša čim manj gibati. Kljub vsemu so zmožni hoje, med katero se nagibajo v eno stran. Med Rombergovim preizkusom je treba bolnikom naročiti, naj se nagnejo v smer, kamor se nagibajo. S tem se izognemu vplivu kompenzacijskih mehanizmov. Padanje oziroma nagibanje v nasprotno smer hitre faze nistagmusa je značilen klinični znak pri periferni vestibularni okvari. V nasprotju z njo pa bolniki z akutnim infarktom malih možganov ponavadi niso zmožni hoje. Rombergov test pokaže nagibanje v različne smeri (12).

Dodatni nevrološki znaki v kliničnem pregledu ločujejo periferno vestibularno okvaro od centralne okvare v možganskem deblu. Prisotni izpadi funkcije možganskih živcev,


ni med opazovano fiksacijo, ga je mogoče zmotno opredeliti kot posledico centralne okvare (12).

Učinek fiksacije pogleda na nistagmus je možno opazovati ob bolnikovi postelji z uporabo Frenzelovih očal. Ta imajo dioptrijo +30 in onemogočijo fiksacijo pogleda. Učinek fiksacije lahko opazujemo tudi z oftalmoskopom, tako da se pri opazovanju nistagmusa osredotočimo na optični disk ali žile v retini enega očesa, medtem ko si bolnik pokriva in odkriva oko, s katerim fiksira pogled (smer nistagmusa je obrnjena pri gledanju skozi oftalmoskop). Kadar se jakost nistagmusa in hitrost njegove počasne faze okrepita pri pokritju očesa, ki sicer fiksira pogled, pomeni to periferni vestibularni nistagmus.

60 61

motorična oslabelost, izražena dismetrija, senzorične spremembe ali moteni normalni refleksi kažejo na dogajanje v osrednjem živčnem sistemu. Zaprtje a. cerebelli inferior anterior lahko na primer povzroči tako vrtoglavico kot izgubo sluha, s čimer spominja na nevrolabirintitis. Vendar so obenem skoraj vedno prisotni še drugi znaki okvare možganskega debla ali malih možganov. Kljub temu odsotnost dodatnih nevroloških izpadov popolnoma ne izključuje prizadetosti spodnjega dela malih možganov. Dismetrija, ki je sicer glavni znak cerebelarne okvare, je lahko tudi minimalna ali celo odsotna po kapi spodnjega dela malih možganov (13).

Tip nistagmusa in resnost motenj ravnotežja lahko torej pomagata pri razlikovanju periferne vestibularne okvare od kapi spodnjega dela malih možganov. Periferni nistagmusu ohrani smer kljub preusmeritvi pogleda in izgine ob fiksaciji s pogledom. Pri kapi se pojavljajo druge oblike nistagmusa. Periferna vestibularna lezija povzroči nestabilnost drže v določeni smeri, z ohranjeno hojo, medtem ko infarkt spodnjega dela malih možganov pogosto povzroči resne motnje ravnotežja s padanjem in nezmožnostjo hoje.

Prehodni ishemični napad v vertebrobazilarnem povirju (vertebrobazilarna insuficienca)

Prehodni ishemični napad (TIA) – vertebrobazilarna insuficienca lahko povzroča omotičnost in pomeni tveganje za nastanek poznejše ishemične možganske kapi. To je diagnoza, ki vzbuja zdravniku še posebno skrb pri starejših bolnikih ali bolnikih s hipertenzijo, ki imajo epizodične motnje ravnotežja. Fisherjeva klasična raziskava prehodnega ishemičnega napada lahko z nekaterimi svojimi sklepi kliniku olajša ali poveča zaskrbljenost (14).

1. Obolenje karotidnih arterij redko povzroča omotico in motnje ravnotežja kot izoliran simptom. Samo 8 % od 140 preiskovancev z obolenjem karotidnih arterij je sploh navajalo omotico in motnje ravnotežja kot del svojih simptomov. Zato moramo pri starejšem bolniku s šumom nad karotidno arterijo, ki se pritožuje zaradi omotice in nima drugih znakov karotidne ishemije, z največjo verjetnostjo iskati dva ločena vzroka.

2. Po drugi strani obolelost posteriornega obtoka – a. cerebri posterior ali vertebrobazilarnega sistema ali obeh – pogosto povzroča omotico, ponavadi v smislu motenega ravnotežja ali stanja pred sinkopo. Vendar se ob tem pojavljajo še drugi znaki in simptomi, kot so diplopija, vrtoglavica, dizartrija, mišična šibkost okončin, disestezije, ataksija in izguba vida, ki pomagajo postaviti sum na prizadetost možganskega debla oz. posteriornega dela hemisfer. Včasih se lahko zgodi, da je izolirana epizodična omotica najzgodnejša napoved prehodnega ishemičnega napada ob prizadetosti posteriornega cerebralnega obtoka. Vendar po Fisherjevih raziskavah ponavljajoča se epizodična omotica, ki traja več kot 6 tednov brez drugih nevroloških izpadov, ‘nikoli’ ne pomeni žilnega vzroka.

Možganskodebelna kap

Postavitev diagnoze možganskodebelna kap pri bolniku z vrtoglavico je običajno enostavna, saj obstajajo poleg nenadnega začetka vrtoglavice še drugi nevrološki simptomi, kot so motnje vida, moči, koordinacije in čutenja. Postavitev diagnoze vertebrobazilarna insuficienca (možganskodebelna TIA) je bolj zapletena, ker so simptomi prehodni. Izolirani vertigo je le izjemoma simptom vertebrobazilarne insuficience. Po daljšem časovnem intervalu postane diagnoza vertebrobazilarna insuficienca dvomljiva, če se ne pojavijo dodatni simptomi, ki so navedeni v tabeli 1.

Tabela 1. Simptomi povezani z vertebrobazilarno insuficienco

Simptom Odstotek

Motnje vida 69

Drop atake 33

Motnje ravnotežja, motnje koordinacije 21

Pareze okončin 21

Zmedenost 17

Glavobol 14

Izguba sluha 14

Izguba zavesti 10

Senzibilitetne motnje na okončinah 10

Dizartrija 10

Tinitus 10

Perioralne senzibilitetne motnje 5

Verjetno je Wallenbergov sindrom najlažje prepoznana centralna vestibularna motnja. Vzrok je infarkt lateralne medule vključno z vestibularnimi jedri. Sindrom je najpogosteje posledica ishemije v povirju posteriorne inferiorne cerebelarne arterije (PICA). Okvara okolišnih živčnih struktur povzroči nastanek značilnega sindroma. Klinično je zelo podoben sindrom anteriorne inferiorne cerebelarne arterije (AICA). Razlikovanje med obema sindromoma (PICA vs. AICA) je verjetno nepomembno. V tabeli 2 so našteti simptomi, znaki, laboratorijske spremembe in patofiziologija Walenbergovega sindroma kot posledica okluzije PICA in sindrom AICA. Ker je lokalizacija okvare pri naštetih sindromih centralna in ne periferna, ima bolnik z infarktom vestibularnih jeder slabo prognozo in se slabo odziva na fizikalno zdravljenje.To pa zato, ker so centralne vestibularne strukture pomembne za vestibularno kompenzacijo in prilagoditev na spremenjene senzorične prilive (15).


62 63

Tabela 2. Primerjeva sindroma posteriorne inferiorne cerebelarne arterije (PICA) s sindromom anteriorne inferiorne cerebelarne arterije.

Vidimo pri PICA in AICATipično vidimo pri sindromu PICA

Tipično le pri sindromu AICA

Simptom

Vertigo, lateropulzija, nenavadne vidne iluzije, otrdelost na obrazu in okončinah, motnje ravnotežja, disfagija, nespretnost okončin

hripavostTinitus, izguba sluha in šibkost obraza

Znak

Vestibularni nistagmus, istostranske motnje senzibilitete na obrazu, disocirana senzibilitetna motnja na nasprotnih okončinah (za temperaturo in bolečino), Hornerjev sindrom, istostranska ataksija okončin, ataksija hoje

Sakadna lateropulzija, škiljenje in paraliza glasilk

Izguba sluha, pareza obraznih mišic, pareza pogleda

Laboratorijske spremembe

Spremembe na slikovnih nevroradioloških metodah, spontani nistagmus, zmanjšan sluh

Sakadna lateropulzija

Istostransko zmanjšanje kalorične odzivnosti

PatofiziologijaOkvara V možganskega živca, spinotalamične proge, vestibularnih jeder

Okvara n. Ambiguusa in dorzalnega motoričnega jedra

Poškodba notranjega ušesa, VIII možganskega živca, VII možganske živca, vstopnih področij VIII in VII živca, jedro VI živca, flokulus in srednji cerebelarni pedunkel

Diagnostični postopki in nadaljna obravnava

Prvo vprašanje pri bolniku z akutnim vestibularnim sindromom je konsistentnost kliničnih znakov s potencialno centralno motnjo (vključno s krvavitvijo in kapjo v malih možganih). Pri sumu na centralne vzroke je obvezno takojšnje slikanje možganov, posebno za izključitev hematoma v malih možganih, ki bi potreboval takojšen nevrokirurški poseg (16).

Slikanje možganov je priporočljivo v primerih, kadar klinični pregled bolnika z akutnim vestibularnim sindromom ne daje tipičnih rezultatov za periferno vestibularno motnjo.

Priporočajo ga tudi, kadar nenadno nastopijo simptomov pri bolniku z dejavniki tveganja za kap ali pri sočasnem pojavu hudega glavobola ob vrtoglavici.

Odločitev za slikanje možganov je mogoče opraviti znotraj intervala v začetnih 48 urah, če ima bolnik izolirano akutno vrtoglavico, periferni nistagmus, ki preneha ob fiksaciji s pogledom, je nestabilen, vendar še lahko hodi. Kadar pride v 48 urah do vidnega izboljšanja simptomov, gre najverjetneje za vestibularni nevritis in slikanje ni potrebno. Kadar se hkrati pojavi akutna izguba sluha, je verjetnost periferne lezije še toliko večja, vendar je za zdravljenje potrebna nadaljnja diagnostika potencialnih otoloških bolezni.

Slika 3. Pri 62-letni bolnici se je pojavila vrtoglavica s slabostjo in bruhanjem. Klinični pregled je pokazal desnostransko ataksijo, dizartrijo in nistagmus. Magnetna resonanca (MR) glave je pokazala svetel signal v spodnjem delu malih možganov v povirju posteriorne inferiorne cerebelarne arterije (PICA). Vidno je tudi nabrekanje in stisnjenje malih možganov na možgansko deblo in četrti možganski prekat.

Pri takojšnjem slikanju možganov je najbolje uporabiti magnetno resonanco in angiografijo. Že prvi dan pojava vrtoglavice prikaže rutinska magnetna resonanca infarkt spodnjega dela malih možganov, vendar je njena občutljivost slabša za prepoznavanje krvavitve. Zato je potrebno uporabiti slikovne metode, ki čim bolje prepoznajo obe stanji.

Kadar magnetna resonanca in angiografija pri nujnem takojšnjem slikanju nista na voljo, je treba opraviti računalniško tomografijo (CT) skupaj s CT-angiografijo (sliki 3 in 4). Pomembno je natančno slikanje predela malih možganov in četrtega ventrikla, za izključitev krvavitve v male možgane. CT v prvih nekaj urah po kapi ne pokaže vidnih sprememb. Lahko je opazna asimetrija četrtega ventrikla, ki je lahko zgodnji znak edema. Kadar je indicirano takojšnje slikanje možganov, CT pa v prvem dnevu ne pokaže sprememb, je v naslednjih dneh priporočljivo slikanje z magnetno resonanco. Natančno moramo opazovati bolnikov nevrološki status v vmesnem obdobju.


64 65

Slika 4. Pri 66-letni bolnici so se nenadoma pojavile motnje vida na levi strani z vrtoglavico, slabostjo, bruhanjem in občutkom padanja v levo. Difuzijsko obtežena MR glave je pokazala akutni in-farkt v območju levih malih možganov in desnega zatiljno/medialnega senčničnega režnja.

Slika 5. 75 letna bolnica je razvila nenadno veroglavico, ataksijo, diplopijo in zmedenost. CT glave je po treh dneh pokazal infarkt malih možganov in možganskega debla. Vidimo lahko razširjene stranske ventrikle kar kaže na obstruktivni, nekomunikantni hidrocefalus.

Pri zdravih mladih ljudeh z akutno vrtoglavico, perifernim vestibularnim nistagmusom in nestabilno držo gre ponavadi za benigen vzrok. ki mine samodejno. Pri bolnikih z dejavniki tveganja za kap, ki nimajo tipičnih znakov periferne vestibularne okvare, je treba resno upoštevati možnost infarkta malih možganov (16).

Literatura

1. Hotson JR, Baloh RW. Acute vestibular syndrome. N Engl J Med 1998; 339: 680-5.

2. Kim HA, Lee SR, Lee H. Acute peripheral vestibular syndrome of a vascular cause. J Neurol Sci 2007; 254: 99-101.

3. Bortolami SB, Rocca S, Daros S, DiZio P, Lackner JR. Mechanisms of human static spatial orientation. Exp Brain Res 2006; 173: 374-88.

4. Labuguen RH. Initial evaluation of vertigo. Am Fam Physician 2006; 73: 244-51.

5. Oertel D, Young ED. What’s a cerebellar circuit doing in the auditory system? Trends Neurosci 2004; 27: 104-10.

6. Matsunaga T, Kanzaki J, Hosoda Y. The vasculature of the peripheral portion of the human eighth cranial nerve. Hear Res 1996; 101: 119-31.

7. Chawla N, Olshaker JS. Diagnosis and management of dizziness and vertigo. Med Clin North Am 2006; 90: 291-304.

8. Baloh RW. Clinical practice. Vestibular neuritis. N Engl J Med 2003; 348: 1027-32.

9. Murakami T, Nakayasu H, Doi M, Fukada Y, Hayashi M, Suzuki T, Takeuchi Y, Nakashima K.Anterior and posterior inferior cerebellar artery infarction with sudden deafness and vertigo. J Clin Neurosci 2006; 13: 1051-4.

10. Schwendimann RN.Treatment of symptoms in multiple sclerosis. Neurol Res 2006; 28: 306-15.

11. Gates GA. Meniere’s disease review 2005. J Am Acad Audiol 2006; 17: 16-26.

12. Baloh RW. The dizzy patient. Postgrad Med 1999; 105: 167-72.

13. BalohRW.Differentiatingbetweenperipheralandcentralcausesofvertigo.OtolaryngolHead Neck Surg 1998; 119: 55-9.

14. Fisher M, McGehee W. Cerebral infarct, TIA, and lupus inhibitor. Neurology 1986; 36: 1234-7.

15. Furman JM, Whitney SL. Central causes of dizziness. Physic Ther 2000; 80: 179-187. Dieterich M. Central vestibular disorders. J Neurol 2007 ; 54: 559-68.


Pri bolnikih s kapjo malih možganov lahko pride do njihovega zatekanja, kar preide v kompresijo možganskega debla in razvoj nekomunikantnega hidrocefalusa (slika 5). Ta vrsta zapleta se naglo razvije v prvih dneh po kapi. Bolnike po kapi malih možganov moramo zato dobro opazovati v intenzivni enoti, in pozneje ponovno slikati možgane. Kadar pride do poslabšanja, je priporočljiv nevrokirurški poseg. Ko je bolnikovo stanje stabilno, je treba poiskati način zdravljenja vzrokov, da se bi preprečili ponovno kap.

67

VRTOGLAVICA V DOMENI OTORINOLARINGOLOGA

Jagoda Vatovec Univerzitetni klinični center Ljubljana,

Klinika za otorinolaringologijo in cervikofacialno kirurgijo, Zaloška 2, 1525 Ljubljana

6

Uvod

Vrtoglavica je občutek, iluzija obračanja, ki nastane zaradi napačnega zaznavanja gibanja samega sebe ali okolice. Videvamo jo pri multisenzoričnih sindromih

različnih vzrokov, ki jih lahko pojasnimo z interdisciplinarno obravnavo. Občutek ravnotežja pogojujejo informacije iz več senzoričnih sistemov: vestibularnega, vidnega, taktilnega, proprioceptivnega, slušnega. Sočasno so vključene odvodne poti, ki usklajujejo območja sprejemanja informacij in njihova razmerja. V primeru okvare se posamezni sistemi obnašajo kot informacijski ustroji, ki v nastalem konfliktu pošiljajo konkurenčne informacije. Pojavi se občutek motenega ravnotežja kot alarmni signal na grozečo nevarnost, ker se živčni sistem ne zna odzvati na neuglašene podatke, ki jih sprejema (1). Vestibularno čutilo v notranjem ušesu zaznava premočrtne in kotne pospeške med premikanjem glave in njen položaj glede na silo težnosti. Osnovna naloga je stabilizacija položaja telesa in oči, ki omogoči spremljanje izbranega cilja in jasno gledanje. Vestibularni sistem uravnava telesno ravnotežje z mišičnimi refleksi. V stoječem položaju in nepričakovanih vodoravnih premikih v frontalni ravnini so v ospredju usklajeni izravnalni gibi trupa in okončin. Vestibularis razen pri vestibulospinalnih refleksih sodeluje tudi pri vestibulookularnem refleksu, ki omogoča očem, da zadržijo pogled na izbranem cilju (2).

Zaradi nenadne, enostranske, delne ali popolne izgube funkcije ~ delovanja vestibularnega čutila dobijo bolniki vrtoglavico. Obenem izgubijo ravnotežje, zanaša jih pri stoji in predvsem med hojo. Občutijo slabost in pogosto bruhajo. Imajo nistagmus (nehotno ritmično gibanje zrkel). Če ne ozdravijo, telo vzpostavi proces kompenzacije, s katerim se funkcija prilagodi spremembi zaznave (2, 3).

Vaskularno pogojena okvara labirinta

Labirint prehranjuje arterija auditiva interna, ki je veja sprednje spodnje cerebelarne arterije. V notranjem ušesu se cepi na a. cochlearis in a. vestibularis anterior. Med vejama ni anastomoz. Napredovala ateroskleroza je pomemben dejavnik pri ishemiji labirinta. Patofiziologija ishemičnega dogodka je najpogosteje raztrganje vezivne ovojnice aterosklerotične obloge v žilni steni. Sledi nastanek tromba na mestu raztrganja. Klinični znaki, kot so vrtoglavica, zanašanje, slabost ali naglušnost ali obe, so posledica embolije iz odkruška tromba, redkeje takojšnje trombotične zapore (4, 5). Arterija vestibularis anterior je ozka, a razmeroma dolga, zato potrebuje velik gradient tlaka za ustrezen pretok krvi. Selektivno ishemijo zgornjega labirinta lahko povzroči padec tlaka, ki ga povzroča stenoza, oddaljena od notranjega ušesa (npr. pritisk osteofita na dominantno a. vertebralis). Razpok žilne stene lahko opazujemo pri anevrizmi, arteriitisu,

68 69

fibromuskularni displaziji, Marfanovem sindromu, pa tudi pri nenadnih gibih vratu (6). Vrtoglavica z nistagmusom traja od nekaj minut do ure. Kalorični test zabeleži enostransko slabo vzdražljivost. Angiografske preiskave pri prehodni ishemiji ne pomagajo. Če vrtoglavica ne preneha v 48 urah, je priporočljivo opraviti magnetnoresonančno (MR) preiskavo, da bi izključili osrednjo patologijo (6). Zdraviti moramo dejavnike tveganja za cerebrovaskularne bolezni. Priporočamo betahistin in vadbo.

Benigna paroksizmalna položajna vrtoglavica

Pri nas benigna paroksizmalna položajna vrtoglavica (BPPV) prizadene 8,6 % vrtoglavih bolnikov (7). Že leta 1921 je Barany opisal vrtoglavico z nistagmusom, ki se pojavi pri določenem položaju glave, in domneval, da je patogeneza pojava obolelost otolitskega čutila (8). Schuknecht je s histološko analizo potrdil bazofilne depozite na kupuli zadnjega polkrožnega kanalčka (9). Degenerativni procesi (staranje, poškodba glave, po vnetju ali ishemiji v območju arterije vestibularis anterior) privedejo do izplavljanja otokonijev, ki padejo na kupulo kriste zadnjega polkrožnega kanalčka. Tako pride do tranformacije čutila za kotne pospeške v čutilo za spremembo gravitacije. Benigno paroksizmalno položajno vrtoglavico prepoznamo po tipični anamnezi in klinični sliki. Zanjo je značilna nenadna vrtoglavica ob spremembi lege, ki traja le nekaj sekund in pri ponavljanju pojenjuje, prav tako tudi od položaja odvisni nistagmus, ki ga opazujemo z Dix-Hallpikejevim manevrom. Če manever ponovimo, nastopi izčrpanost: nistagmus ima manjšo amplitudo, je počasnejši ali izgine. Sluh ni spremenjen. Benigno paroksizmalno položajno vrtoglavico zdravimo z manevri (Semontov, Epleyev manever), ki s hitro spremembo položaja glave osvobodijo otokonije iz polkrožnega kanalčka. Le pri majhnem številu bolnikov pride v poštev nevrektomija živca zadnjega polkrožnega kanalčka (10).

Perilimfatska fistula

Na nastanek spontanega iztekanja perilimfe iz notranjega ušesa vpliva več razlogov. Razvojna napaka okroglega ali ovalnega okenca s fistulo je lahko vzrok za ponavljajoče se epizode meningitisa. Holesteatom srednjega ušesa lahko razje kost in prodre v labirint. Perilimfatična fistula lahko nastane pri poškodbi glave s pretresom labirinta ali poko senčnične kosti ali z obema. Zasledimo jo pri barotravmi (npr. pri potapljačih, med kašljanjem in kihanjem), ko pride do hitrega zvišanja intratorakalnega pritiska, spremembe pritiska v srednjem ušesu in pritiska cerebrospinalne tekočine. Je znan zaplet pri ušesnih operacijah (11).

Značilna je vrtoglavica, ki se poslabša z Valsalvinim manevrom. Prisotna sta tudi zaznavna naglušnost in šumenje v ušesu. Fistulni test je pozitiven: uporaba pozitivnega ali negativnega pritiska v zunanjem sluhovodu sproži odklon očesnih zrkel ali nekaj nistagmičnih trzljajev. Z operativnim posegom(timpanotomijo) in pregledom območja ovalnega in okroglega okenca z mikroskopom potrdimo iztekanje perilimfe. Za zapiranje fistule uporabljamo perihondrij ali podkožje (12).

Endolimfatski hidrops - mb. Méniere

Endolimfatski hidrops - Mb. Méniere je opisal Prosper Méniere leta 1861 in zabeležil trias simptomov: vrtoglavico, enostransko naglušnost in šumenje v ušesu (13). Značilno je raztegovanje endolimfatskega prostora, dokaže pa se le post mortem s histopatološkim pregledom. Vzrok je nejasen, hidrops lahko nastane zaradi disfunkcije autonomnega živčnega sistema, alergije, motnje metabolizma vode in elektrolitov ali autoimune bolezni notranjega ušesa. V klinični sliki srečujemo dve ali več epizod vrtoglavice, ki traja od nekaj minut do nekaj ur. Bolnika zanaša na obolelo stran. Nistagmus je različne stopnje, usmerjen proti zdravemu ušesu. S kaloričnim testom ugotovimo enostransko slabo vzdražljivost labirinta. Na istem ušesu je prisoten šum in zaznavna naglušnost, ki postopoma napreduje do gluhosti. Incidenca je okoli 15 na 100.000 prebivalcev na leto (14). Zdravljenje je v začetku konzervativno s kombinacijo antiemetikov in betahistina.. Priporoča se dieta z malo vsebnosti soli. Vadba pripomore k vzpostavljanju kompenzacije. Ko so napadi pogosti, sluh pa je propadel, lahko intratimpanalno instaliramo gentamicin, ki deluje ototoksično (14, 15). Če sumimo na autoimunski proces, lahko pomagajo steroidi. Nekateri priporočajo dekompresijo endolimfatskega sakusa, najboljše rezultate pa daje neurektomija vestibularnega živca (16).

Virusni labirintitis

Virusni labirintitis lahko povzročijo virusi gripe, mumpsa, herpesa, infekcijske mononukleoze. Do notranjega ušesa prispejo hematogeno, lahko tudi vzdolž živcev. Vrtoglavico, zanašanje in nistagmus navadno opazujemo nekaj dni. Pogosto je prisotna tudi zaznavna naglušnost. Vzrok potrdijo laboratorijske preiskave krvi. Kalorični test pokaže slabšo vzdražljivost na oboleli strani. Zdravimo z antiemetiki, betahistinom, aciklovirjem. Vadba spodbuja proces kompenzacije (17).

Vestibularni neuronitis

Vestibularni nevronitis z vrtoglavico, motnjo ravnotežja in nistagmusom lahko poteka nekaj dni. Kalorični test pokaže slabo vzdražljivost na oboleli strani. Sluh je nespremenjen. Predhodno je običajno prisotna respiratorna okužba. Patofiziološko gre za nenadno motnjo prevajanja vestibularnega signala do vestibularnih jeder. Pri histološki preiskavi vidimo perinevralno in intranevralno infiltracijo delno ali vzdolž celotnega živca. Pri herpes zooster oticusu bolnik predhodno čuti bolečine v ušesu, opaziti je vezikule po koži konhe uhlja in zunanjega sluhovoda. Hitro sledi vestibularna simptomatika, naglušnost, pa tudi znaki pareze obraznega živca. Klinično diagnozo podprejo serološki testi. Sčasoma se vnetje umiri. Virus lahko preide v latentno~ prikrito stanje v celicah ganglija Scarpae in se lahko občasno reaktivira. Zdravljenje je konservativno. Priporočajo aciklovir, vitamine B, betahistin, vadbo (18).

VRTOGLAVICA V DOMENI OTORINOLARINGOLOGAVRTOGLAVICA V DOMENI OTORINOLARINGOLOGA

70 71

Naše izkušnje

Vrtoglavica se pogosto pojavlja pri starejših ljudeh, ki imajo hkrati tudi dejavnike tveganja za cerebrovaskularne bolezni. V enoletnem obdobju smo v avdiološki ambulanti Klinike za otorinolaringologijo in cervikofacialno kirurgijo v Ljubljani obravnavali 127 bolnikov, starejših od 70 let, z motnjami ravnotežja. Pri 74 (58,27 %) bolnikih vestibularne okvare nismo ugotovili, 53 (41,73 %) jih je imelo enostransko vestibularno parezo. Na etiološke dejavnike smo sklepali iz anamneze in dodatnih preiskav. Pri večini bolnikov smo ugotovili dva ali več dejavnikov hkrati. Največkrat smo zasledili srčnožilne bolezni (pri 31) in bolezni presnove (pri 21). Na kontroli po šestih mesecih je pri 42 (79,24 %) prišlo do kompenzacije okvare, pri 11 (20,75 %) pa je le-ta ostala nespremenjena. Do restitucije vestibularne okvare ni prišlo pri nobenem od starostnikov (19).

Z elektronistagmografijo in videonistagmografijo lahko omejimo vestibularne okvare v obodno ali osrednje živčevje ali v oba.. Znake, ki so značilni za motnje v osrednjem živčevju, smo s to preiskavo v enoletnem obdobju ugotovili pri 31 osebah, od katerih jih je 20 odstotkov imelo spremembe na ožilju (20).

Sklep

Motnje ravnotežja pri starostnikih lahko nastopijo zaradi normalnega staranja ali pa nenadoma zaradi akutne bolezni. Padci in poškodbe, ki pri tem nastanejo, ter posledična nepremičnost poslabšajo kakovost življenja. Čeprav je le pri petini primerov vzrok otogen, je treba pomisliti tudi na tovrstno etiologijo. Ponavljajoči se napadi vrtoglavice so lahko zgodnji simptom ishemije v območju vertebrobazilarnega sistema. Če motnja ravnotežja preidejo v obodno vestibularno okvaro ali v osrednje živčne poti, lahko vpliva na nadaljnji diagnostični postopek in tudi na potrebno zdravljenje ter rehabilitacijo.

Literatura

1. Shepard NT, Solomon D. Practical issues in the management of the dizzy and balance disorder patient. Otorynolaryngol Clin North Am, 2000; 33: 455-517.

2. Brandt T, Dieterich M, Strupp M. Vertigo and dizziness. Springer-Verlag, London, 2005.

3. Vatovec J. Faktori koji utječu na brzinu kompenzacije vestibularnog osjetila. Symp Otorhino Laryngol, 1992; 27: 33-7.

4. Fife TD, Baloh RW, Duckwiler GR. Isolated dizziness in vertebrobasilar insufficiency: clinical features, angiography and follow-up. J Stroke Cerebrovasc Dis, 1994; 4: 4-12.

5. Grad A, Baloh R. Vertigo of vascular origin. Arch Neurol, 1989; 46: 281-4.

6. Bonkowsky V, Steinbach S, Arnold W. Vertigo and cranial nerve palsy caused by different forms of spontaneous dissections of internal and vertebral arteries. Eur ArchOtorhinolaryngol, 2002; 259: 365-8.

7. Vatovec J, Žargi M, Černelč S. Prispevek k diagnostiki in zdravljenju benigne paroksizmalne pozicijske vrtoglavice. Zdrav vestn, 1995; 64: 629-31.

8. Barany R. Diagnose von Krankheitserscheinungen im Bereiche des Otolithenapparates. Acta Otolaryngol (Stockh), 1921; 2: 434-7.

9. Schuknecht HF. Positional vertigo. Clinical and experimental observations. Transam Acad Ophtal Otolaryngol, 1962; 66: 319-31.

10. Brandt T. Positional and positioning vertigo. V: Brandt T. Vertigo Its Multisensory Syndromes. 2nd ed. Berlin: Springer, 1999: 247-90.

11. Lewis ML. The inner ear complications of stapes surgery. The Laryngoscope, 1961; 71: 377-84.

12. Nomura Y. Perylimph fistula: concept, diagnosis and management. Acta Otolaryngol (Stockh), 1994; suppl 514: 52-4.

13. Me?nieÌre P. Pathologie auriculaire: memoires sur des lesions de l’oreille interne donnant lieu a des symptoms des congestion cerebrale apoplectiforme. Gaz Med Paris, 1861; 16: 597-601.

14. Committee on hearing and equilibrium. Guidelines for the diagnosis and evaluation of therapy in Me?nieÌre’s disease. Otolaryngol Head Neck Surg, 1995; 113: 181-5.

15. Wu IC, Minor LB. Long-term hearing outcome in patients receiving intratympanic gentamicin for Me?nieÌre’s disease. Laryngoscope, 2003; 113: 815-20.

16. Claes J, Van de Heyning PH. Medical treatment of MeìnieÌre’ s disease: a review of literature. Acta Otolaryngol (Stockh), 1997; suppl 526: 37-42.

17. Parikh S, Bid C. Vestibular rehabilitation. V: DeLisa J, Gans B, ur. Rehabilitation Medicine, third edition. Philadelphia, New York. Lippincott-Raven, 1998: 1759-77.

18. Schuknecht HF, Kitamura K. Vestibular neuritis. Ann Otol Rhinol Laryngol, 1981; 90 (suppl 78): 1-19.

19. Vatovec J, Alčin B. Vestibularna okvara v starosti. V: Marinček Č, ur. Rehabilitacijska medicina v starosti. Inštitut Republike Slovenije za rehabilitacijo, Ljubljana 1999: 147-150.

20. Vatovec J, Alčin B. Centralno pogojene vrtoglavice in pogostnost sprememb v elektronistagmogramu. Med razgl, 2004; S 3: 79-82.

VRTOGLAVICA V DOMENI OTORINOLARINGOLOGAVRTOGLAVICA V DOMENI OTORINOLARINGOLOGA

73

EPILEPTIČNI NAPAD IN MOŽGANSKA KAP

Boštjan ČebularUniverzitetni klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika, Klinični oddelek za


7

Uvod

Epileptični napad in epilepsija po možganski kapi potrebujeta nevrološko obravnavo. Napad je lahko prvi pokazatelj možganske kapi ali pa njena posledica.

Starost kot eden dejavnikov tveganja za možganskožilne bolezni prinaša tudi večjo pojavnost epileptičnih napadov in epilepsije po možganski kapi.

Možganska kap je najpogostnejši vzrok za epileptične napade pri starejših (1, 2). Forsgren je v raziskavi (3) ugotovil, da so v 45 % možganske kapi pri starejših od 60 let vzrok za epileptične napade.

Navedbe o pogostnosti napadov po možganski kapi so zelo različne v objavljenih raziskavah. Tako avtorji poročajo od 2,3 (4) do 43 % (5). Odstopanja so verjetno na račun različno zastavljenih kliničnih raziskav, različnih metod, trajanja spremljanja …

Treba je znati ločevati akutni simptomatični napad od same epilepsije. Akutni napad 'sproži' akutna presnovna motnja ali akutna žilna sprememba v centralnem živčnem sistemu.

Epilepsija po možganski kapi (ponavljajoči se 'nesproženi' epileptični napadi) je dolgotrajnejša in je posledica trajnejših sprememb v centralnem živčnem sistemu.

Epidemiologija

Pojavnost epileptičnih napadov in epilepsije je v 60. letu življenja 134/100.000 prebivalcev, ki z leti nato linearno narašča (6). S starostjo se povečuje tudi možnost možganskih kapi, notranjih lobanjskih krvavitev, tumorjev in degenerativnih bolezni (demenc). Hauser je objavil rezultate o raziskavi novonastale epilepsije pri starejši populaciji v Olmstedu (7). Najpogostnejši vzrok so možganskožilne bolezni s 33 %, demenca 11,7 %, neoplazme 4 %, poškodbe glave 1 % in vnetja centralnega živčnega sistema 0,6 %.

Možganska kap je pomemben vzrok za epileptične napade, ki so lahko zgodnji (nastopijo v obdobju do 2 tednov po kapi) ali pozni (najpogostejši med 6. do 12. mesecem po njej) (8, 9).

Lamy je s sodelavci (10) objavil raziskavo pri 581 mlajših bolnikih (starih od 18 do 55 let) s kriptogeno možgansko kapjo, od tega jih je14 (2,4 %) imelo zgodnji epileptični napad v prvem tednu po nastopu možganske kapi. Pri njih se je napad v 71 % pojavil že v prvih 24 urah po nastopu možganske kapi. Pozni epileptični napad se je pojavil v prvem letu po preboleli možganski kapi pri 20 bolnikih (3,1 %), po 3 letih pa pri 5,5 %. Pozni napadi so se pri tej populaciji pojavili izključno ob kortikalni lokalizaciji možganske kapi,

74 75

medtem ko druge lokalizacije kapi posledično niso povzročale epileptičnih napadov.

Klinične raziskave izkazujejo tudi večjo verjetnost za nastanek epileptičnih napadov pri znotrajmožganski krvavitvi. Tako Blodin (11) v raziskavi pri 265 bolnikih z notranjo možgansko krvavitvijo ugotavlja prisotnost napadov v 10,6 %, pri 1632 bolnikih z ishemično kapjo pa v 8,6 %. Sung (12) poroča, da je bil epileptični napad prvi bolezenski znak pri 30 % od 1402 bolnikov z notranjo možgansko krvavitvijo.

Rhoney s sodelavci (13) je objavil raziskavo pri 95 bolnikih s subarahnoidno krvavitvijo. Pri 17,9 % teh bolnikov je bil epileptični napad uvod v bolezen in je nastopil že na terenu, še pred prevozom v bolnišnico.

Patogeneza

Sprememba možganskega pretoka, hipoksija, možganski infarkt ali krvavitev v predelu možganske skorje, sprememba nevronov in njihovih povezav lahko vodijo v epileptogenezo in posledične epileptične napade (14).

Diagnostična ocena

Epileptični napadi po možganski kapi so najpogosteje žariščni in razkrivajo mesta možganske spremembe. Takih je 2/3 vseh primerov. Generalizirani tonično-klonični napadi se pojavijo samostojno pri 1/3 zbolelih in lahko tudi sekundarno sledijo žariščnim. Zgodnji napadi so pogosteje žariščni, pozni pa generalizirani.

Toddova pareza je pogosta pri epileptičnih napadih. Gallmetzer s sodelavci (15) je na podlagi EEG video snemanj ugotavljal njeno prisotnost pri 13 % bolnikov. Pri tem naj bi prišlo do prehodne izčrpanosti nevronov v primarnem motoričnem korteksu, ki naj bi običajno trajala nekaj minut do pol ure. Godfrey (16) pa je opisal Toddovo parezo trajajočo celo do 4 dni. Njegovi soavtorji so navedli še klinični primer bolnika s teden dni trajajočo iktalno in postiktalno zmedenostjo.Toddova pareza je pogosta po epileptičnih napadih po možganski kapi in jo lahko zamenjamo s prehodnim ishemičnim napadom ali ponovno kapjo.

Vselej ni mogoče zanesljivo ugotoviti, ali je bolnik z možgansko kapjo imel tudi epileptični napad. Stanja akutne zmedenosti, upočasnjenost in hitre vedenjske spremembe so lahko tudi znaki napada po možganski kapi, včasih lahko celo nekonvulzivnega epileptičnega statusa.

Seveda moramo razlikovati tudi druga klinična stanja, ki lahko nastopijo po možganski kapi in se kažejo z znaki napadov, čeprav niso posledica možganske kapi. Sem sodijo sinkope, infekcije, presnovne motnje s spremembo elektrolitov (predvsem ravni sladkorja v krvi), motnje srčnega ritma. Ne smemo pozabiti na možen vpliv posameznih zdravil (teofilinov, antidepresivov, antibiotikov) ali odtegnitev (benzodiazepinov), ki tudi lahko sprožita napade.

Epileptični napadi so lahko edini klinični znak možganskožilnega dogodka, npr. če je kap v 'tihi' prefrontalni možganski skorji (17).

Za postavitev zanesljive diagnoze je potrebna skrbna anamneza (tako avtoanamneza

kot tudi opis očividcev), krvne preiskave, EKG, EEG in slikovne preiskave možganov.

Zdravljenje

Osnovni razlog za uvedbo protiepileptičnih zdravil (PEZ) je preprečevanje prihodnjih napadov. Starejši bolniki so bolj podvrženi k ponovitvi napada kot mlajši (18).

Znano je tudi, da bolnike s strukturnimi spremembami možganovine (encefalomalacijo po možganski kapi, tumorjem, poškodbami) spremlja večja nevarnost ponovitve napada (19).

Pri določanju začetka zdravljenja moramo upoštevati pravilno diagnozo, verjetnost ponovnega napada, možnost zapletov ob ponovnih napadih in stranske učinke zdravil. Splošno pravilo v epileptologiji, da je treba bolnika začeti zdraviti po drugem neizzvanem epileptičnem napadu (potem, ko že govorimo o epilepsiji), za starejše pogosto ne drži. Kadar po možganski kapi v prizadetem kortikalnem predelu pride do sproženega napada in v EEG najdemo jasno epileptogeno žarišče, je smiselna uvedba protiepileptičnega zdravljenja že po prvem napadu (20).

Klinične raziskave ugotavljajo enako učinkovitost novejših in starejših protiepileptičnih zdravil, pri čemer imajo novejša bistveno manj neželenih učinkov in jih ljudje bolje prenašajo, zato samostojno ne prekinejo zdravljenja (21, 22).

Odločili se bomo za eno novejših zdravil (npr. levetiracetam, lamotrigin, gabapentin), od starejših lahko predpišemo tudi valproat, ki ga starejši dobro prenašajo..Neradi dajemo karbamazepin, ker ga starejši prenašajo slabše. To zdravilo zanesljivo povzroča dodaten kognitivni upad, pa še njegove neželene interakcije bi lahko vplivale na spremenjenost odmerkov in učinkov drugih 'internističnih' zdravil.

Protiepileptična zdravila, ki inducirajo jetrne encime (karbamazepin, fenitoin, primidon, fenobarbiton), odsvetujemo za zaščitno zdravljenje starejših, ker imajo interakcije z drugimi zdravili, z možnostjo povzročitve hiponatremije, hepatopatije, levkopenije in verjetnosti zgodnje osteoporoze.

EPILEPTIČNI NAPAD IN MOŽGANSKA KAPEPILEPTIČNI NAPAD IN MOŽGANSKA KAP

76 77

PEZ - ime učinkovine prednosti zdravila pomanjkljivosti in stranski učinki

zdravila

Levetiracetam

močno zdravilo, brez interakcij, dobra prenosljivost, hitra titracija, učinkovit že pri nizkem odmerku (1000 mg)

motnje vedenja (predvsem velja za bolnike s predhodnimi motjami vedenja), motnje spanja, glavobol

Lamotrigin učinkovit, ne povzroča hujše nevropsihološke prizadetosti

počasna titracija, nekatere interakcije, alergija (3-10%), omotica, glavobol, diplopija, ataksija

Gabapentin brez interakcij, hitra titracija, dobra prenosljivost

šibko zdravilo, izločanje večinoma prek ledvic

Pregabalin močno zdravilo, brez interakcij, dobra prenosljivost, hitra titracija

zaspanost, edemi, erektilna disfunkcija, izločanje večinoma prek ledvic

Topiramatmočno zdravilo, izločanje prek ledvic in jeter, dobro prenosljiv pri nizkem odmerku (100 mg)

kognitivni upad, nefrolitiaza, glavkom, ataksija, zaspanost, hujšanje, parestezije, nekatere interakcije

Valproat široka uporaba, ne inducira jetrnih encimov

tremor, hiperamonemija, encefalopatija, hepatotoksičnost (zelo redko), trombocitopenija, povečanje teže, izpadanje las, encimska inhibicija, interakcije s številnimi zdravili

PEZ – protiepileptično zdravilo

Sklep

Možganska kap je najpogostnejši vzrok novonastale epilepsije pri starejših.

Potrebno je poznavanje patofiziologije, epidemiologije, dejavnikov tveganja in zdravljenja epileptičnih napadov, da bi lahko učinkovito preprečevali napade in ohranili kakovost življenja.

Zdravljenje epileptičnih napadov po možganski kapi je enako za preostale žariščne napade, ki so posledica sprememb možganovine. Običajno je terapevtski odgovor dober že na prvo protiepileptično zdravilo.

Novejša protiepileptična zdravila imajo v zdravljenju prednost zaradi bistveno boljše prenosljivosti, manj neželenih učinkov in manjše verjetnosti interakcij z drugimi zdravili ter dosegajo vsaj enako učinkovitost kot starejša, že dobro preizkušena.

Zavedati se moramo, da je zdravljenje starejših s protiepileptičnimi zdravili pogosto doživljenjsko.

Tabela 1. Odmerjanje protiepileptičnih zdravil pri starostniku; (Prirejeno po Pohlmann-Eden, 2005).

Protiepileptično zdravilo(lastniško ime)

Začetni odmerek (mg/dan)

Povečanje odmerka (mg/dan)

Interval povečanjaodmerka (dnevi)

Vzdrževalni odmerek (mg/dan)

Število dnevnih odmerkov

levetiracetam(Keppra)

500 500 3 1000 - 2000 2

lamotrigin(Lamictal, Lamitrin, Triginet)

12-25 12-25 14 100 - 200 2

gabapentin(Neurontin, Gabapentin Torex)

300 300 1 1200 - 4800 2-3

pregabalin(Lyrica)

150 150 7 150 - 600 2

valproat(Apilepsin, Depakine Chrono)

300 300 3 - 7 600 - 1500 1-2

topiramat(Topamax)

25 25 7 100 - 150 2

PEZ – protiepileptično zdravilo


Tabela 2. Prednosti, pomanjkljivosti in stranski učinki nekaterih protiepileptičnih zdravil za zdravljenje starostnikov; (Prirejeno po Pohlmann-Eden, 2005)

78 79

21. Dam M, Ekberg R, Jakobson K. A double-blind study comparing oxcarbazepine and carbamazepine in patients with newly diagnosed previosly untreated epilepsy. Epilepsy Res, 1989, 3: 70-6.

22. Reunanen M, Dam m, Yuen AW. A randomised open multicentre comparative trial of lamotrigine and carbamazepine as monotherapy in patients with newly diagnosed or reccurent epilepsy. Epilepsy Res, 1996; 23: 149-55.

Literatura

1. Gilmore PC, Brenner RP. Correlation of EEG, computerized tomography, and clinical Findings: study of 100 patients with focal delta activity. Arch Neurol, 1981; 38: 371-2.

2. Luhdorf K, Jensen LK, Plesner AM. Etiology of seizures in the elderly. Epilepsia, 1986; 27: 458-63.

3. Forsgren L, Bucht G, Eriksson S in sod. Incidence and clinical characterization of unprovoked seizures in adults: aprospective population-based study. Epilepsia, 1996; 37: 224-9.

4. Mohr JP, Caplan LR, Melski JW in sod. The Harvard Cooperative Stroke Registry: a prospective registry. Neurology, 1978; 28: 754-62.

5. Lossius IM, Ronning OM, Slapo GD, Mowinckel P. Poststroke epilepsy: Occurence and predictor - A long-term prospective controlled study. Epilepsia, 2005; 46: 1246-51.

6. Hauser WA, Annegers JF, Kurland LT. Incidence of epilepsy and unprovoked seizures in Rochester, Minnesota: 1935-1984. Epilepsia, 1993; 34: 453-468.

7. Hauser WA, Epidemiology of seizures and epilepsy in the elderly. Boston, Mass: Butterwworth-Heinemann; 1997: 7-18.

8. Mynt PK, Staufenberg EFA, Sabanathan K. Post-stroke seizure and post-stroke epilepsy. Postgrad Med J, 2006; 82: 568-572.

9. Sung C, Chu N. Epileptic seizures in thrombotic stroke. J Neurol, 1990; 237: 166-70.

10. Lamy C, Domigo V, Semah F. Early and late seizures after cryptogenic ischemic stroke in young adults. Neurology, 2003; 60: 400-404.

11. Bladin CF, Alexandrov VA, Chambers B. Seizures after stroke. Arch Neurol, 2000; 57: 1617-1622.

12. Sung C, Chu N. Epileptic seizures in intracerebral hemorrhage. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1989; 52: 1273-1276.

13. Rhoney D, Tipps L, Murray K. Anticonvulsant prophylaxis and timing of seizures after aneurysmal subarahnoid hemorrhage. Neurology, 2000; 55: 258-265.

14. Gupta SR, Naheedy MH, Elias D, Rubino FA. Postinfarction seizures: a clinical study. Stroke, 1988; 19: 1477-1481.

15. Gallmetzer P, Leutmezer F, Baumgartner C. Postictal paresis in focal epilepsies – incidence, duration, and causes. A video-EEG monitoring study Neurology, 2004; 2160-4.

16. Godfrey JW, Roberts MA, Caird FI. Epileptic seizures in the elderly: Diagnostic problems. Age ageing, 1982, 11: 29-34.

17. Čebular B, Zgonc V. Posebnosti zdravljenja epilepsije pri starejših. Zdrav Vestn, 2007; 76: 473-9.

18. Hopkins A, Garman A, Clarke C. The first seizure in adult life: value of clinical features, electroencephalography and computerised tomographic scanning in prediction of seizure recurrence. Lancet, 1988; 1: 721-726.

19. Ryvlin P, Montavont A, Nighoghossian N. Optimizing therapy of seazures in stroke patients. Neurology, 2006; 67: S3-S9.

20. Perucca E, Berghi E, Dulac O. Assesing risk to benefit ratio in antiepileptic drug therapy. Epilepsy Res, 2000; 41: 107-39.


81

MOŽGANSKA KAP IN ARTERIJSKA HIPERTENZIJA

Rok AccettoUniverzitetni klinični center Ljubljana, Interna klinika,

Klinični oddelek za hipertenzijo, Bolnica dr. Petra Držaja, Vodnikova 62, 1000 Ljubljana

8

Uvod

Več kot 60 % vseh kapi je mogoče povezati z neurejenim krvnim tlakom (1), zato je povsem jasno, da je krvni tlak najpomembnejši dejavnik tveganja tudi za

možgansko kap. Na osnovi rezultatov velikih observacijskih epidemioloških raziskav, ki povezujejo krvni tlak z možgansko kapjo, srčnomišičnim infarktom in srčnožilno smrtjo, vemo, da je optimalni krvni tlak, ob katerem je tveganje najmanjše, morda celo nižji od 115/85 mm Hg (2-4) (slika 1).

Slika 1. Tveganje za možgansko kap je odvisno od višine krvnega tlaka (prirejeno po Lewingtonu S in sod.) (5)

Takšne raziskave niso zadosten dokaz, da bomo z zdravljenjem hipertenzije res zmanjšali zbolevnost in umrljivost. Na njihovih izsledkih postavimo hipoteze o bolezenskih procesih pri možganski kapi (6, 7) in so obenem podlaga za načrtovanje randomiziranih kliničnih raziskav, ki lahko prepričljivo dokažejo uspešnost zdravljenja. Nedvomno sta bili prelomni dve klinični raziskavi: PATS (Post-stroke Antihypertensive Treatment Study), v kateri so bolnike zdravili z diuretikom indapamidom (8), in PROGRESS, kjer so ugotavljali učinkovitost zdravljenja s perindoprilom ter indapamidom (9). Obe sta nedvomno pokazali, da z znižanjem krvnega tlaka zmanjšamo zbolevnost in umrljivost zaradi ponovitve možganske kapi. Po drugi strani pa še vedno obstajajo nasprotujoča si mnenja o uspešnosti (in nujnosti) zniževanja krvnega tlaka pri akutni možganski kapi.

Krvni tlak in primarna preventiva kapi

Z znižanjem krvnega tlaka se tveganje za možgansko kap zmanjša za 35 do 40 % (10-12). Primarna preventiva je torej učinkovita. Kljub temu, da se zdravstveni strokovnjaki in

82 83

tudi javnost zavedajo tega dejstva, je krvni tlak pri zdravljenih bolnikih s hipertenzijo še vedno pri večini nad priporočenimi (ciljnimi) vrednostmi (13-15). Slovenci nismo v tem pogledu nikakršna izjema (16).

Cilj primarne preventive možganske kapi je uspešno obvladovanje previsokega krvnega tlaka, ki temelji na upoštevanju načel zdravega življenjskega sloga (ki predvsem zajema ustrezno prehrano, nadzor telesne teže, telesno dejavnost, vzdržnost kajenja in alkohola) in najpogosteje tudi redno jemanje antihipertenzijskih zdravil skladno z ustreznimi smernicami (17, 18). Ker dosedanji rezultati raziskav kažejo, da je manjša incidenca možganskožilnih zapletov predvsem rezultat znižanja krvnega tlaka in ne specifičnih učinkov posameznih vrst zdravil, je za njegovo znižanje primerna uvedba antihipertenzijskih zdravil iz vseh skupin oziroma njihovih smiselnih kombinacij.

Pri večini bolnikov je mogoče doseči ciljno vrednost krvnega tlaka, ki je pri nezapleteni esencialni arterijski hipertenziji pod 140/90 mm Hg, z več antihipertenzijskimi zdravili, ne le z enim. Zaradi zagotavljanja boljšega bolnikovega sodelovanja in vztrajanja v zdravljenju pogosto predpisujemo fiksne kombinacije antihipertenzijskih zdravil.

Krvni tlak in akutna možganska kap

Malo je kliničnih stanj, ki bi tako nujno potrebovale klinične dokaze o zdravljenju arterijske hipertenzije, kot je akutna možganska kap. Zdravnik se pri zdravljenju bolnika z akutno možgansko kapjo sooči z dilemo, koliko, kako hitro in s čim znižati visok krvni tlak, ki praviloma spremlja akutno ishemično možgansko kap ali možgansko krvavitev. Prehitro ali čezmerno znižanje krvnega tlaka lahko zaradi motene avtoregulacije in posledično nezadostne prekrvitve območja penumbre dodatno okvari možganovino. Še vedno nimamo odgovorov na vprašanja: kolikšno je tveganje ali dobrobit zniževanja krvnega tlaka ne le pri možganski kapi na splošno, temveč tudi pri možganski krvavitvi, ishemični možganski kapi (lakunarni možganski kapi, kardioembolični kapi...); kako hitro je potrebno znižati krvni tlak; kolikšna je njegova ciljna vrednost; ali naj bolnik nadaljuje antihipertenzijsko zdravljenje ali ga prekine; če jo je že prejemal, katero zdravilo je zanj izbirno itd.

Povzetek razprav o tej dilemi je zbrala delovna skupina pri Mednarodnem združenju za hipertenzijo (ISH) (19). Večina raziskovalnih poročil govori o tem, da je visok krvni tlak ob sprejemu v bolnišnico pri bolnikih z akutno možgansko kapjo povezan z večjim tveganjem za smrt (20-23).

Raziskave, od katerih pričakujemo, da bodo potrdile ugoden vpliv zdravljenja hipertenzije v akutni fazi možganske kapi, še potekajo (14, 24).

The European Stroke Initiative svetuje, da je treba hipertenzijo pri akutni ishemični možganski kapi začeti zdraviti v prvih urah le, če je krvni tlak višji od 220/120 mm Hg oz. če je sistolični krvni tlak nad 180 mm Hg ali srednji arterijski tlak nad 130 mm Hg. Za možgansko krvavitev pa velja, da ga 10 do 15 % zdravimo v prvih urah in ne več kot 25 % v prvih 24 urah. Cilj je vrednost 180/100 do 105 mm Hg pri bolnikih z znano hipertenzijo in 160 do 180/90 do105 mm Hg pri bolnikih brez znane hipertenzije (25). Zdravniki iz ZDA (The American Stroke Association) pa priporočajo začetek antihipertenzijskega zdravljenja pri krvnem tlaku več kot 220/120 mm Hg, če gre za ishemično možgansko kap brez izvajanja trombolize. Kadar le-ta poteka, je meja za začetek zdravljenja 180/105

mm Hg. Nimamo pa jasnih priporočil o nadaljevanju ali opustitvi antihipertenzijskega zdravljenja pri bolnikih, ki so se že pred možgansko kapjo zdravili zaradi arterijske hipertenzije.

Da bi zagotovili postopno in dobro nadzorovano znižanje krvnega tlaka, moramo uporabiti parenteralna zdravila (npr. labetalol, nitrendipin, enalapril, natrijev nitroprusid ipd.). Krvni tlak moramo čim prej znižati in vzdrževati pod 180/105 mm Hg pred trombolizo. Kadar gre hkrati še za drugo ogrožajoče stanje, npr. pljučni edem, disekcijo aorte ali miokardni infarkt, je treba krvni tlak nemudoma znižati, kar mora potekati postopno in skrbno nadzorovano (26).

Zaenkrat velja previdnost pri zniževanju krvnega tlaka v prvih urah po možganski kapi tudi zato, ker krvni tlak v naslednjih nekaj dneh ponavadi spontano pade (20).

Krvni tlak in sekundarna preventiva možganske kapi

Znižanje krvnega tlaka pri bolnikih, ki so že preboleli možgansko kap ali prehodni ishemični napad (TIA), pomeni manjše tveganje za njeno ponovitev (27). Tveganje se zmanjša vsaj za četrtino (28). Vsa priporočila za zdravljenje možganske kapi, ki so bila objavljena v zadnjem času, priporočajo uvedbo antihipertenzijskih zdravil pri vsakem bolniku takoj, ko se stanje po preboleli možganski kapi ustali (29, 30).

Najpogosteje priporočeno zdravljenje je kombinacija zaviralca konvertaze in diuretika, ki se sklicuje na rezultate raziskave PROGRESS. V njej so pri zdravljenih bolnikih v celoti ugotovili 28-% zmanjšanje ponovne možganske kapi, v skupini, ki je prejemala perindopril in indapamid, pa kar 43-% (9). Implementacija znižanja krvnega tlaka je kljub navedenim dokazom slaba. Verjetno je to odraz bojazni, da bi z znižanjem krvnega tlaka lahko bolniku z možgansko kapjo povzročili več škode kot koristi, čeprav dokazi govorijo prav nasprotno (31). Ker je bila povprečna starost bolnikov v raziskavi PROGRESS 65 let, se je v Veliki Britaniji pojavil dvom o umestnosti zniževanja krvnega tlaka po možganski kapi pri starejših ljudeh. Podrobnejše analize raziskave PROGRESS dokazujejo, da je zdravljenje hipertenzije pri starejših bolnikih z možgansko kapjo potrebno in učinkovito (32).

Kognitivna disfunkcija in demenca

Kognitivna disfunkcija je povezana z visokim krvnim tlakom. Vemo, da je demenca pogostejša pri ljudeh z visokim krvnim tlakom kot pri tistih z nizkim (33, 34). V nasprotju z jasno povezanostjo visokega krvnega tlaka z večjim tveganjem za možgansko kap, je njegova povezava z bolj subtilnimi oblikami cerebrovaskularne bolezni, kot sta kognitivna disfunkcija ter demenca, manj dokazana. Metaanaliza nekaterih raziskav (35) vendarle dovoljuje sklepanje, da znižanje krvnega tlaka nekoliko izboljša kognitivno funkcijo in spomin, ne pa tudi sposobnosti učenja. Potrebnih bo še več raziskav.

Kognitivna disfunkcija je prisotna pri 15 % starejših od 65 let s 5-% prevalenco demence, katera se poveča po 85. letu na 25 % (36).

MOŽGANSKA KAP IN ARTERIJSKA HIPERTENZIJAMOŽGANSKA KAP IN ARTERIJSKA HIPERTENZIJA

84 85

Zakaj dvomi in negotovosti?

Potrebo po striktnem zdravljenju arterijske hipertenzije že več let utemeljujejo tudi smernice za zdravljenje koronarne bolezni ter kroničnih ledvičnih bolezni. Pri možganski kapi se morda neupravičeno bojimo, da bi z znižanjem krvnega tlaka zaradi avtoregulacijskih mehanizmov pretoka krvi skozi možgane, zmanjšali njihovo perfuzijo, ishemični predel pa povečali. Obstaja le malo trdnih dokazov, da bi opisani patofiziološki dejavniki dejansko lahko poslabšali prognozo bolnikov. Morda ta strah povezujemo z dejstvom, da so simptomi pri simptomatski hipotenziji nevrološki, ne pa srčni ali ledvični.

Sklep

Dokazov, ki govorijo o pomenu znižanja krvnega tlaka pri bolnikih z (grozečo) možgansko kapjo, je v primerjavi z drugimi srčno- in ledvičnožilnimi boleznimi malo. V primarni preventivi možganske kapi so dokazi jasni, vendar je kljub temu v tej populaciji odstotek tistih, ki so dobro zdravljeni, majhen. Tudi za sekundarno preventivo lahko rečemo, da so dokazi o dobrobiti zdravljenja hipertenzije jasni, a je tudi o njem še vedno veliko dvomov. Manj jasnih dokazov je o načinu zdravljenja hipertenzije pri akutni možganski kapi, zato bodo potrebne nove klinične raziskave.

Slovenske smernice za zdravljenje arterijske hipertenzije, ki smo jih sprejeli na XVI. Strokovnem sestanku Sekcije za arterijsko hipertenzije novembra 2007 v Portorožu, povzemajo evropske (37). V zvezi s cerebrovaskularno boleznijo ugotavljajo in svetujejo:

1. Pri bolnikih, ki so že preboleli možgansko kap ali prehodni ishemični napad, antihipertenzijsko zdravljenje zmanjša incidenco ponovne kapi

2. Antihipertenzijsko zdravljenje je primerno tudi za ljudi z visokim normalnim krvnim tlakom. Ciljna vrednost je pod 130/80 mm Hg.

3. Dokazi govore, da je bistveno pomembno znižanje krvnega tlaka, zato so primerna vsa antihipertenzijska zdravila in racionalne kombinacije. Vse več je podatkov, ki dajejo prednost zaviralcem konvertaze in blokatorjem receptorjev angiotenzina v kombinaciji z diuretikom oz. kot dodatek h konvencionalnemu zdravljenju. Dodaten cerebrovaskularni varovalni učinek blokatorjev sistema RAA še ni povsem dokazan.

4. Podatki o ustreznosti akutnega zniževanja krvnega tlaka pri akutni možganski kapi so si nasprotujoči. Nedvomno velja, da je zdravljenje hipertenzije potrebno, ko je bolnikovo stanje po akutni možganski kapi stabilno, največkrat nekaj dni po dogodku.

5. Uspešno zdravljenje arterijske hipertenzije upočasni napredovanje kognitivne disfunkcije in demence.

Literatura

1. Blood Pressure in Acute Stroke Collaboration (BASC). Interventions for deliberately altering

blood pressure in acute stroke (Cochrane Review). The Cochrane Library, issue 1. Chichester,

UK: John Wiley & Sons; 2004.

2. Hacke W, Kaste M, Bogousslavsky J for the European Stroke Initiative Executive Committee.

European stroke initiative recommendations for stroke management-update 2003.

Cerebrovasc Dis, 2003; 16: 311-37.

3. Adams HP Jr, Adams RJ, Brott T in sod. Guidelines for the early management of patients

with ischemic stroke: A scientific statement from the Stroke Council of the American Stroke

Association. Stroke, 2003; 34: 1056-83.

4. Bath P, Chalmers J, Powers W for the International Society of Hypertension Writing Group.

International society of hypertension (ISH): Statement on the management of blood pressure

in acute stroke. J Hypertens, 2003; 21: 665-72.

5. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N for Prospective Studies Collaboration. Age specific relevance

of usual blood pressure to vascular mortality: a meta analysis of individual data for one million

adults in 61 prospective studies. Lancet, 2002; 360: 1903-13.

6. Joint Committee for Stroke Guidelines. Guidelines for Management of Stroke, 2004. http:

//www.jsts grjp/jssOtml

7. The Intercollegiate Working Party for Stroke. National clinical guidelines for stroke. London:

Royal College of Physicians, 2nd ed; 2004. http://www.rcplondon.ac.uk

8. PATS Collaborative Group. Post-stroke antihypertensive treatment study. Chin Med J, 1995; 108:

710-7.

9. PROGRESS Collaborative Study Group. Randomised trial of perindopril based blood pressure-

lowering regimen among 6108 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack.

Lancet, 2001; 358: 1033-41.

10. National Stroke Foundation of Australia. National clinical guidelines for acute stroke

management; 2003. http://www.strokefoundation.com.au

11. Stroke Foundation New Zealand. Life after stroke: New Zealand Guideline for management of

stroke; 2003. http://www.nzgg.orgnz

12. Lindley Rl, Amayo EO, Marshall J, Sandercock PA, Dennis M, Warlow CP. Acute stroke treatment

in UK hospitals: the Stroke Association survey of consultant opinion. JR Coll Physicians Lond,

1995; 29: 479-84.

13. Goldstein LB. Blood pressure management in patients with acute ischemic stroke.

Hypertension, 2004; 43: 137- 41.

14. The COSSACS Trial Goup. COSSACS (Continue or Stop post-Stroke Antihypertensive

Collaborative Study): Rationale and Design. J Hypertens, 2005; 23: 455-8.

15. RuddAG,LoweD,HoffmanA,IrwinP,PearsonM.SecondarypreventionforstrokeintheUnited

Kingdom: results of the National Sentinel Audit of Stroke. Ageing, 2004; 33: 280-6.

16. Accetto R, Žemva A, Dolenc P. Nadzor hipertenzije v Republiki Sloveniji. Zdrav Vestn, 2001; 70:

279-83.

17. Dobovišek J. Zdravljenje arterijske hipertenzije. XVI. Strokovni sestanek Sekcije za arterijsko

hipertenzijo. Zbornik. Portorož, 2007, 27-35.

18. Salobir B. Zdravljenje hipertenzije v posebnih okoliščinah. XVI. Strokovni sestanek Sekcije za

arterijsko hipertenzijo. Zbornik. Portorož, 2007, 36-45.

19. Potter JF, Robinson TG. Controlling Hypertension and Hypotension Immediately Post-Stroke

Trial. Stroke, 2004; 35: 165.

20. Schrader J, Luders S, Kulschewski A, Berger J, Zidek W, Treib J in sod. The ACCESS Study: evaluation

of Acute Candesartan Cilexetil Therapy in Stroke Survivors. Stroke, 2003; 34: 1599-703.

MOŽGANSKA KAP IN ARTERIJSKA HIPERTENZIJAMOŽGANSKA KAP IN ARTERIJSKA HIPERTENZIJA

86 87

21. BathPM,PathansaliR,IddendenR,BathFJ.Theeffectoftransdermalglyceryltrinitrate,anitric

oxide donor, on blood pressure and platelet function in acute stroke. Cerebrovasc Dis, 2001; 11:

265-72.

22. Eames PJ, Robinson TG, Panerai RB, Potter JF. The systemic haemodynamic and cerebral

autoregulatory effects of bendrofluazide in the subacute post-stroke period. J Hypertens,

2004; 22: 2017-24.

23. Intravenous Magnesium for Efficacy in Acute Stroke (IMAGES) Study Investigators. Magnesium

for acute stroke. Lancet, 2004; 363: 439-45.

24. Potter J, Robinson T, Ford G for the CHHIPS Trial Group. CHHIPS (Controlling Hypertension and

Hypotension Immediately Post-Stroke) Pilot Trial: rationale and design. J Hypertens, 2005; 23:

649-55.

25. MacMahon S, Peto R, Cutler J in sod. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part I,

prolongeddifferencesinbloodpressure:prospectiveobservationalstudiescorrectedforthe

regression dilution bias. Lancet, 1990; 335: 765-74.

26. Asia Pacific Cohort Studies Collaboration. Blood pressure and cardiovascular diseases in the

Asia Pacific region. J Hypertens, 2003; 21:,707-16.

27. Rodgers A, MacMahon S, Gamble G in sod. Blood pressure and risk of stroke in patients with

cerebrovascular disease. BMJ, 1996; 313: 147.

28. Gueyffier F, Boutitie F, Boissel JP in sod. Effect of antihypertensive drug treatment on

cardiovascular outcomes in women and men. A meta-analysis of individual patient data from

randomized, controlled trials. The INDANA Investigators. Ann Intern Med, 1997; 126: 761-7.

29. International Society of Hypertension Writing Group. International Society of Hypertension

(ISH): statement on blood pressure lowering and stroke prevention. J Hypertens, 2003; 21:

651-63.

30. Williams B, Poulter NR, Brown MJ in sod. British Hypertension Society guidelines for

hypertension management 2004 (BHS-IV): summary. BMJ, 2004; 328: 634-40.

31. Schrader J, Luders S, Kulschewski A for the MOSES Study Group. Morbidity and mortality after

stroke - exprosartan compared with nitrendipine for secondary prevention (MOSES). Stroke,

2005; 36: 1218-26.

32. Rodgers A, Chapman N, Woodward M on behalf of the PROGRESS Collaborative Group.

Perindopril-based blood pressure lowering in individuals with cerebrovascular disease:

consistency of benefits by age, sex and region. J Hypertens, 2004; 22: 653-9.

33. Skoog I, Lemfelt B, Landahl S in sod. 15-year longitudinal study of blood pressure and dementia.

Lancet, 1996; 347: 1141-5.

34. Launer LJ, Masaki K, Petrovitch H, Foley D, Havlik RJ. The association between midlife blood

pressure levels and late-life cognitive function. The Honolulu-Asia Aging Study. JAMA, 1995;

274: 1846-51.

35. BirnsJ,MorrisR,DonaldsonN,KalraL.Theeffectsofbloodpressurereductiononcognitive

function:areviewofeffectsbasedonpooleddatafromclinicaltrials.JHypertens,2006;24:

1907-14.

36. Qiu C, Winblad B, Fratiglioni L. The age-dependent relation of blood pressure to cognitive

function and dementia. Lancet Neurol, 2005; 4: 487-99.

37. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. J of Hypertension, 2007; 25:

1105-87.

SLADKORNA BOLEZEN TIPA 2 IN MOŽGANSKOŽILNE BOLEZNI

Andrej JanežUniverzitetni klinični center Ljubljana, Interne klinike, Klinični oddelek za

endokrinolgijo, diabetes in presnovne bolezni, Zaloška 7, 1525 Ljubljana

9

Uvod

Sladkorna bolezen je bila na začetku 20. stoletja še dokaj redka, medtem ko je do danes postala četrti vzrok smrti v razvitih deželah in je eden glavnih dejavnikov tveganja za

srčnožilne bolezni. V deželah v razvoju dobiva že epidemiološke razsežnosti. Leta 2003 so ocenili, da je prevalenca sladkorne bolezni 5,1 %, pri čemer tip 2 dosega 85 do 95 %. Prevalenca niha med posameznimi regijami in državami. Leta 2005 je Mednarodna zveza za sladkorno bolezen ocenila njeno prevalenco že na 6,3 %. Po nekaterih ocenah je v Sloveniji okrog 100.000 sladkornih bolnikov, kar pomeni prevalenco okrog 5 %. Toda število novih bolnikov narašča eksponencialno, zato v naslednjih letih pričakujemo 4000 do 5000 novoodkritih bolnikov letno. Hkrati se moramo ob tolikšnem naraščanju zavedati dejstva, da skoraj tretjina teh bolnikov še vedno ostane neodkritih.

Sladkorna bolezen tipa 2 je močan dejavnik tveganja za srčnožilne bolezni, kamor poleg periferne žilne in koronarne sodijo tudi možganskožilne bolezni. Najpomembnejši dejavnik tveganja za nastanek možganskožilne bolezni pri sladkornem bolniku je večje nagnjenje k aterosklerozi. Vzrok pa ni samo povišana vrednost sladkorja v krvi, temveč je še odgovornejše zvišanje krvnega tlaka in ravni maščob, kar je pri sladkornih bolnikih tipa 2 tudi precej bolj pogosto. Možganskožilne bolezni so pri bolnikih s sladkorno boleznijo 2- do 4-krat pogostejše kot pri tistih brez nje. Relativno tveganje za nastanek možganskožilnih zapletov je 3,4-krat večje pri moških in 4,9-krat pri ženskah Pojavlja se v zgodnejših letih in pogosteje kot pri preostali populaciji. To je še posebej izrazito pri bolnikih s sladkorno boleznijo, pri katerih se zaradi nje razvije okvara ledvic. Med dejavnike tveganja za nastanek je pri sladkornem bolniku na prvem mestu holesterol LDL, sledijo sistolni krvni tlak, glikirani hemoglobin (HbA1c) kot parameter višine glikemije in kajenje. Preprečevanje teh bolezni je osrednja naloga zdravljenja bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2.

Ciljne vrednosti holesterola pri sladkornem bolniku tipa 2

Med pomembne vzroke za pospešeno aterosklerozo sodi diabetična dislipidemija, za katero je značilna povečana vrednost serumskih trigliceridov, majhna vrednost holesterola HDL in relativno normalna vrednost LDL. Delci holesterola LDL so manjši, gosti in bolj aterogeni, kar vpliva na hitrejšo poapnevanje žilne stene. Evropske smernice postavljajo sladkorne bolnike v kategorijo velike ogroženosti. Zanje veljajo manjše ciljne vrednosti serumskih lipidov:

• Skupniholesterol:manjkot4,5 mmol/l

• HolesterolLDL:manjkot2,5 mmol/

MOŽGANSKA KAP IN ARTERIJSKA HIPERTENZIJA

• Trigliceridi:manjkot1,7 mmol/l

• HolesterolHDL:večkot1,0 mmol/l

88 89

Ciljne vrednosti krvnega tlaka

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo so ciljne vrednosti krvnega tlaka < 130/80 mm Hg. Bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2, ki imajo arterijsko hipertenzijo, pogosto spremljata mikroalbuminurija ali proteinurija, ki sta neodvisna dejavnika tveganja za srčnožilne dogodke in prognostična napovednika za srčnožilno zbolevnost in umrljivost. Ker je mikroalbuminurija povezana s povečano aktivnostjo renin-angiotenzinskega sistema, so zdravila prve izbire za zdravljenje arterijske hipertenzije pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 zaviralci angiotenzinske konvertaze ali antagonisti angiotenzinskih receptorjev. Zdravljenje z zdravili iz obeh skupin je zmanjšalo srčnožilno umrljivost, in to neodvisno od krvnega tlaka. Rezultati raziskav kažejo, da je za preprečevanje možganske kapi pri sladkornih bolnikih znižanje krvnega tlaka pomembnejše od izbire zdravila.

Ciljne vrednosti sladkorja v krvi

Trajno dobro urejena raven sladkorja v krvi, ki je v normalnem območju ali vsaj blizu njega, lahko prepreči značilne okvare zaradi velike vrednosti krvnega sladkorja. Rezultati nedavno opravljenih raziskav so nedvomno potrdili, da znižanje ravni sladkorja v krvi učinkovito zmanjša tveganje za žilne zaplete, posebno na očeh in v ledvicah, delno pa tudi zaplete ateroskleroze.

Vrednosti naj bodo čim bliže normoglikemičnemu območju. • Krvnisladkornatešče:manjkot6,0 mmol/l• Krvnislaskoruroinpolpoobroku:manjkot8,0 mmol/l.

Glikirani hemoglobin A1c je merilo dolgoročne urejenosti krvnega sladkorja. Po vrednosti HbA1c lahko sklepamo, kakšna je bila raven krvnega sladkorja v zadnjih 8 do 10 tednih. Raziskave kažejo, da je tveganje za razvoj kroničnih zapletov sladkorne bolezni toliko manjše, kolikor manjša je vrednost HbA1c. Ciljna vrednost HbA1c je pod 6,5 %.

Zdravljenje z zdravili

Glede na to, da imajo bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2 pogosto hkrati več dejavnikov tveganja za srčnožilne zaplete, tako poleg zvišane ravni sladkorja v krvi tudi zvišan krvni tlak, in večjo količino maščob v krvi, je smotrno z ustreznim zdravljenjem nadzorovati vsakega posamezno. V preprečevanju srčnožilnih bolezni se moramo pri bolniku s tipom 2 poleg zdravljenja zvišane ravni krvnega sladkorja v prvi vrsti posvetiti povečani vrednosti holesterola in zvišanemu krvnemu tlaku. Zdravljenje zvišanega krvnega tlaka in ravni krvnih maščob pri sladkornem bolniku je doživljenjsko.

Zdravljenje povišanih ravni krvnih maščob

Danes so za zdravljenje povišanih ravni krvnih maščob na voljo učinkovita hipolipemična zdravila. Ker je primarni cilj znižanje ravni holesterola LDL, za zdravljenje najpogosteje uporabljamo zdravila iz skupine statinov. Cilj primarne preventive je znižati raven holesterola LDL pod 2,5 mmol/l. Če bolnik ne dosega njegovih ciljnih vrednosti, mu je treba predpisati statin. Raziskave o sekundarni preventivi pa kažejo, da je smiselno dosegati še nižje vrednosti LDL,celo pod 1,8 mmol/.

Zdravljenje zvišanega krvnega tlaka

Izbirno zdravilo za zniževanje krvnega tlaka so zaviralci renin-angiotenzinskega sistema (zaviralci ACE, antagonisti angiotenzinskih receptorjev). Bolnik s sladkorno boleznijo potrebuje za doseganje ciljnih vrednosti krvnega tlaka <130/80 mm Hg celo 3 do 4 različne antihipertenzive.

Antiagregacijsko zdravljenje

Za bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2 in sočasno srčnožilno boleznijo ali z dodatnimi dejavniki tveganja priporočajo jemanje acetilsalicilne kisline v odmerku 81 do 325 mg/dan (običajno 100 mg/dan), če za to ne obstaja izrecna kontraindikacija.

Literatura

1. Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen G, Parving H, Pedersen O. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med, 2003; 348: 383-93.

2. American Diabetes Association. Clinical Practice Recommendations 2007. Diabetes Care, 2007; 30 (suppl 1).

3. Donnely R. Managing cardiovascular risk in patients with diabetes. Br J Vasc Dis, 2005; 5: 325-9.

4. IDF Clinical Guidelines Task Force. Global guidelines for Type 2 diabetes. Brussels: International Diabetes Federation, 2005.

5. King H, Aubert RE, Herman WH. Global burden of diabetes, 1995-2025. Prevalence, numerical estimates and projections. Diabetes Care, 1998; 2: 1414-31.

6. Alberti KGMM, Gries FA, Jervell J, Krans HMJ. A desktop guide for the management of non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM): an update. Diabet Med, 2004;11: 899-909.

7. Turner RC, Cull CA, Frighi V, Holman RR for the UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). JAMA, 1999; 281: 2005-12.

SLADKORNA BOLEZEN TIPA 2 IN MOŽGANSKOŽILNE BOLEZNI SLADKORNA BOLEZEN TIPA 2 IN MOŽGANSKOŽILNE BOLEZNI

91

BOLEZNI MALIH MOŽGANSKIH ŽIL

Janja Pretnar Oblak, Marjan Zaletel Univerzitetni klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika, Klinični oddelek za


10

Uvod

Demografsko stanje v razvitih državah se spreminja. Povečuje se število starejših prebivalcev in tudi bolnikov s kognitivnimi izpadi in demenco. Dostopnost

slikovnih diagnostičnih metod, predvsem magnetne resonance (MR), je vedno večja. Obenem smo tudi začeli uporabljati preventivna zdravila za degenerativni tip možganskožilnih bolezni. Zaradi vsega naštetega se povečuje zanimanje za bolezni majhnih možganskih arterij (MMA) tako v raziskovalnih krogih kot tudi v širšem okolju. Degenerativna možganska mikroangiopatija (DMM) se praviloma klinično ne pokaže pred šestim življenjskim desetletjem.

Delež možganske mikroangiopatije pomembno obremenjuje družbo v razvitem svetu, saj zaseda kar 20 do 30 % vseh možganskih kapi (1). Eden izmed dejavnikov, ki določa padec storilnosti delovne populacije pri starejših od petdeset let, je prav bolezen majhnih možganskih arterij (2). Najpomembnejša, a še nedokazana domneva je, da ona pospeši potek Alzheimerjeve bolezni in tudi drugih nevrodegenerativnih bolezni, ki bi se sicer klinično izrazile pozneje in bi tudi počasneje napredovale (3). Z razpoložljivimi zdravili za primarno in sekundarno preventivo, ki preprečijo in zmanjšajo razvoj večine bolezni majhnih možganskih arterij, bi lahko zelo zmanjšali možgansko okvaro in s tem tudi pojav demence. Navedene ukrepe bi morali dosledno izvajati.

Opisanih je vedno več novih podtipov bolezni malih možganskih arterij, ki pa jih zaenkrat ne moremo preprečiti niti zdraviti. Kljub temu je njihov delež manjši del v primerjavi s pogostnejšo boleznijo - degenerativno možgansko mikroangiopatijo.

Opredelitev in terminologija

Bolezni majhnih možganskih arterij zahtevajo specifična diagnostična orodja, imajo značilen profil dejavnikov tveganja, značilen fenotip in prognozo. Posamezne oblike te bolezni je treba specifično zdraviti.

Večina bolezni majhnih možganskih arterij prizadene majhne penetrantne arterije, ki izhajajo iz velikih pialnih arterij na bazi lobanje. Velikost svetline arterije je od 0,05 do 0,4 mm. Prototip so lentikulostriatne arterije in rami ad pontem et mesencephalon ter talamične arterije. Oboje so končne arterije brez distalnega premostitvenega obtoka. Oskrbujejo možgansko deblo, bazalne ganglije in korono radiato z okolno belo možganovino. Ne oskrbujejo pa možganske skorje in njenih vlaken U. Obojestranska zapora teh arterij ali zapora na več mestih lahko povzroči lakunarni infarkt in delne pogosto zlivajoče se okvare v beli možganovini, ki jih imenujemo žilna levkoencefalopatija ali levkoarioza (4). Amiloidna angiopatija (kongofilna angiopatija), kot tudi večina

92 93

možganskih vaskulitisov se razlikujejo po tem, da prizadenejo možgansko skorjo in tudi možganovino pod njo (subkortikalna okvara). Okluzivni proces ni več omejen na arterije in arteriole, ampak okvari tudi venule in kapilare.

Okvare bele možganovine in majhni infarkti bazalnih ganglijev, čeprav so tipični, niso specifični za določeno bolezen. Lahko se pojavijo tako pri vnetni kot tudi pri metabolni možganski bolezni in celo pri Alzheimerjevu bolezni (2). Zato diagnoza bolezni majhnih možganskih arterij ne sme temeljiti le na rezultatih slikovnih metod. Upoštevati moramo tudi druge klinične podatke (3).

Degenerativna možganska mikroangiopatija

Patogeneze degenerativne možganske mikroangiopatije (DMM) (lakunarno stanje, subkortikalna arteriosklerotična encefalopatija) še niso podrobneje proučili (3). Klinično se kažejo kot specifični lakunarni sindromi ali pa so asimptomatični. Lakunarni infarkti se pojavljajo najpogosteje v bazalnih ganglijih, capsuli interni, talamusu, coroni radiati in ponsu (3). Sprva je ta diagnoza temeljila na patološki sliki, danes pa jo postavljamo na podlagi klinične slike in slikovne radiološke diagnostike. Poleg tega se klinična slika le redko povsem ujema s slikovnim radiološkim prikazom.

Najpomembnejši dejavnik tveganja je starost, ki pa je ne omenjamo pogosto, saj nanjo nimamo vpliva. Arterijska hipertenzija, sladkorna bolezen s hiperinsulinemijo in hiperhomocisteinemijo so najpomembnejši dejavniki tveganja, na katere lahko vplivamo. Potencialni dejavniki tveganja so še hiperviskoznost krvi, povečana aktivnost faktorja VII, polimorfizem apoproteina E (epsilon 2/3 genotip), kronična obstruktivna pljučna bolezen (KOPB), policitemija in trombocitoza. Zanimivo je, da se malo ve o vlogi hipelipidemije (3). Podrobnosti o pravi naravi okluzivnega procesa, ki je vzrok zapore penetrantnih arterij niso znane. Upamo lahko, da bomo z boljšimi magnetnoresonančnimi metodami opazovali okluzivni process in vivo.

Raziskave kažejo, da je stopnja lipohialinoze penetrantnih možganskih arterij bolj povezana z okvarami bele možganovine kot aterosklerotična bolezen velikih zunaj- in znotrajlobanjskih arterij (5). Patogeneza delne ishemične okvare bele možganovine ni znana. Ohranitev vlaken U lahko razložimo s kratkimi penetratnimi arteriolami iz leptomeningealne arterijske mreže, ki prekriva možgansko skorjo v območju subarahnoidnega prostora. Kljub temu ostajajo patogenetično nepojasnjena naslednja stanja: demielinizacija subkortikalnih aksonov, razredčenje oligodendrocitov, reaktivna glioza in difuzna vakuolizacija ter aktivacija mikroglije z okvaro aksonov (6, 7). Menijo, da je vzrok lahko kronična hipoperfuzija. Razmišljali so tudi o pomenu specifične venulopatije.

Klinične najdbe pri degenerativni možganski mikroangiopatiji

Čeprav se pokaže bolj poredkoma, je najbolj značilna klinična slika lakunarnega sindroma, ki se kaže kot: 1) čista motorična hemipareza, 2) sindrom diazartrije in okorne roke (3) ataktična hemipareza (hemiataksija okončin), 4) čista senzorična možganska kap in 5) senzorimotorična možganska kap. Manj so specifične blage motnje gibanja z rigidnostjo, spastičnostjo in motnje hoje, dizartrija, blaga ataksija in v hujših primerih prevdobulbarna paraliza. Senzorimotorične izpade lahko spremljata blaga ali zmerna kognitivna motnja in razpoloženjska motnja. Redko pride do popolne demence (3).

Pri klinično ugotovljenem lakunarnem sindomu lahko na magnetnoresonančni sliki pričakujemo ustrezne možganske infarkte pri 75 do 90 % zbolelih (8) (slika 1). Kognitivna motnja je najverjetneje posledica okvare snopov v beli možganovini, ki povzroči diskonekcijski sindrom z moteno eksekutivno dejavnostjo, pozornostjo in hitrostjo mentalnega procesiranja.

Slika 1. Degenerativna mikroangiopatija pri 72-letni bolnici s povišanim krvnim tlakom in sladkorno boleznijo, ki je zbolela z nenadno odpovedjo moči v levih okončinah. Že pred nastopom teh težav je imela slabši spomin. MR glave – FLAIR sekvenca: multipli lakunarni infarkti v globini obeh hemisfer

Povezava med obremenitvijo z okvaro na T2 obteženi sekvenci magnetnoresonančnega slikanja in kognitivno motnjo je kljub temu šibka (9). Difuzijska tenzijska magnetnoresonančna metoda se je izkazala za boljši objektivni kazalec kognitivne prizadetosti (10). Stopnjo izraženosti degenerativne možganske mikroangiopatije bi lahko ocenili tudi s pogostnostjo in velikostjo lakunarnih infarktov bele možganovine (10). V diferencialni diagnostiki so pomembni različni ekstrapiramidni sindromi, normotenzivni hidrocefalus, Alzheimerjeva bolezen in druge bolezni majhnih možganskih arterij. Pri subkortikalni možganski kapi po definiciji ne najdemo žariščnih kortikalnih simptomov, kot so afazija, apraksija, zanemarjanje, hemianopsija in forsirane deviacije oči. Izjema so infarkti talamusa, ki lahko povzročijo prehodni nevropsihološki izpad.

Potek degenerativne možganske mikroangiopatije je počasi napredujoč, vendar ga je mogoče zaustaviti s sekundarno preventivo. Zdravljenje predvideva: prenehanje kajenja, natančen nadzor arterijske hipertenzije, zdravljenje sladkorne bolezni, zdravljenje s statini, protitrombocitno zdravljenje in preprečevanje dehidracije. Nekateri bolniki potrebujejo stalno ventilacijo s pozitivnim tlakom zaradi sindroma obstruktivne apneje. Nobenega od teh priporočil z izjemo zdravljenja arterijske hipertenzije pri starejših in sladkorne bolezni ne podpirajo dokazi, ker v zvezi z degenerativno možgansko mikroangiopatijeo niso opravili randomiziranih kotroliranih raziskav. Priporočajo tudi zmanjševanje hiperfibrinogenemije z omega 3-prostimi maščobnimi kislinami (11). Bolnikov z degenerativno možgansko mikroangiopatijo naj ne bi zdravili z oralnimi antikoagulansi zaradi zelo povečanega tveganja za notranjo možgansko krvavitev. Zmanjševanje koncentracije homocisteina naj ne bi izboljšalo izida (12). Obetavne pa so raziskave z galantaminom in rivastagminom (13).

BOLEZNI MALIH MOŽGANSKIH ŽILBOLEZNI MALIH MOŽGANSKIH ŽIL

94 95

Možganska avtosomna dominantna arteriopatija z možgansko kapjo in ishemično levkopatijo (CADASIL)

Manjše ishemične lezije na CT oziroma MR glave pri bolnikih z migreno, zlasti pri tistih z avro, so dokaj pogosta najdba (slika 2). Ob tem so bolniki lahko simptomatični ali asimptomatični. Določen delež teh bolnikov ima mutacijo kromosoma 19, bolj specifično na genu, imenovanem Notch 3

Slika 2. Prikaz družinske bolezni CADASIL pri 46-letnem bolniku, ki je zbolel z nenadno desnostransko hemiparezo. Njegov oče je umrl zaradi možganske kapi, star manj kot 50 let. Mlajši brat je že imel dve ishemični možganski kapi. Zgoraj difuzijska MR: akutni infarkti v globini leve hemis-fere; spodaj na T2 obtežena MR: kronične ishemične spremembe bilateralno

Opisani sidrom so poimenovali možganska avtosomno dominantna arteriopatija z možgansko kapjo in ishemično levkopatijo (CADASIL). Najprej so ga opisali v veliki francoski družini, v kateri je ta bolezen prizadela mlajše in starejše odrasle člane ne glede na prisotnost žilnih dejavnikov tveganja (14). Zamenjava posameznih baz v genu Notch 3 ima pomembno vlogo v embrionalnem razvoju žilnega tkiva (15). Notch 3 je transmembranski receptor na površini celic, ki se pojavlja izključno na gladkih mišičnih celicah žil in pericitih. Mutacija pri človeku povzroči pojav klastrov v eksonih 3, 4, 5 in 6 (16). Posledica so mikroskopske najdbe na majhnih arterijah, ki so podobne

degenerativni možganski mikroangiopatiji - zadebelitvi žilnih sten, razširjenje Virchow-Robinovih prostorov, hialinoza medialne lamine in cepljenje elastične lamine interne. Pojavi se tudi značilna eksocitoza granularnega osmofilnega materiala iz gladkomišičnih celic in pericitov, ki se nabira v bližnji bazalni membrani majhnih arterij in arteriol. Mutiran zunajcelični izloček Notch 3 se nabira v gladkomišičnih celicah in verjetno moti njihovo viabilnost, interakcijo med celicami in komunikacijo med žilnimi gladkomišičnimi celicami ter arterijskimi endotelijskimi celicami (17). Gladkomišične celice možganskih in retinalnih arterij lahko popolnoma propadejo. Značilne patološke najdbe so ishemična okvara bele možganovine, psevdocistični lakunarni infarkti in ohranjena vlakna U, ki so podobne kot pri degenerativni možganski mikroangiopatiji. Od slednje se razlikujejo po tem, da so okvare bele možganovine lokalizirane v temporalnih polih, kar naj bi bilo patognomonično za CADASIL (18) (slika 2). V Nemčiji je znanih približno 200 družin s sindromom CADASIL, ki so ga sicer odkrivali tudi drugje po vsem svetu. Njegova pojavnost je še vedno redka - z deležem manj kot 5 % vseh bolezni majhnih možganskih arterij. Poznamo že njen transgenični živalski model na miših (19).

Klinične najdbe

Sindrom CADASIL se običajno pojavi v starosti med 40. in 60. letom, včasih tudi prej ali pozneje. Klinična značilnost so ponavljajoči se sukortikalni infarkti (84 do 85 %), počasi napredujoči subkortikalni tip demence, ki se razvije v petih do dvajsetih letih (31 do 60 %), in depresivna ali manična razpoloženjska motnja (20 do 30 %). Približno 20 do 30 % bolnikov v anamnezi navaja simptome migrene z avro (20). Značilna stanja za pozno fazo so psevdobulbarna paraliza, tetrapareza, inkontinenca seča in hud mentalni upad, ki pa ni tako velik kot pri Alzheimerjevi demenci. Nekateri bolniki so asimptomatični kljub bolezenskemu napredovanju, lahko pa imajo vse življenje le migreno z avro. Sedaj so odkrili tudi subklinično motnjo delovanja mrežnice, ki je fenotipski kazalec (21). Celo pri enojajčnih dvojčkih je potek zelo različen.

Diagnozo postavljamo na temelju značilnih sprememb, ki jih ugotovimo pri magnetnoresonančni preslikavi glave (slika 1). Pomembno je, da pri bolniku ne odkrijemo dejavnikov tveganja za žilne bolezni. Običajno se pojavi pri mlajših bolnikih. Potrdimo jo z elektronsko mikroskopsko preiskavo podkožnih arteriol in z dokazom genske mutacije. Specifičnost kožne biopsije je sicer 100-%, vendar je občutljvost preiskave le 45-% (18). Občutljivost so v zadnjem času povečali na račun imunohistokemije, ki uporablja monoklonska protitelesa anti-Notch 3 za obarvanje arteriol (22).

Specifičnega zdravljenja za sindrom CADASIL še ne poznamo. Predlagajo protitrombocitna zdravila, kot sta Aspirin in klopidogrel ter zaviralce holin-esteraze (donepezil, galatamin, rivastigmin). Zaenkrat še niso izvajali randomiziranih raziskav. Obremenitev z boleznijo se med posamezniki zelo razlikuje, kar otežuje presojo prognoze in oceno zdravljenja. Pričakovano preživetje je pri tej bolezni pomembno zmanjšano za približno 6 let (23). Izogibanje običajnim dejavnikom tveganja za žilne bolezni naj bi imelo ugoden učinek. Med slednje spadajo opustitev kajenja, zmanjšanje čezmerne telesne teže, zdravljenje hipertenzije, sladkorne bolezni, hiperlipidemije in izogibanje protrombotičnim dejavnikom, kot sta jemanje kontraceptivov ter nadomestno hormonsko zdravljenje.


96 97

Dedne, neamiloidne cerebralne mikroangiopatije z normalnim genom Notch 3

Opisanih je kar nekaj družin s podobnim dednim sindromom, kot je CADASIL, a brez mutacije na genu Notch 3 (24). Na Japonskem so pred kratkim opisali avtosomno recesivno dedovani sindrom s slabo prognozo, ki ga opredeljujejo alopecija, artropatija kolkov, deformantni spondilitis, lumbago, vaskularna levkoencefalopatija, lakunarni infarkti in demenca, ki so jo zasledili večinoma pri mladih moških (25). Poimenovali so ga CARASIL (cerebral autosomal recesive arteriopathy with strokes and ischaemic leukoencephalopathy) ali Maedov sindrom. Patološki izvid je podoben kot pri sindromu CADASIL, vendar brez ozmiofilnih granul. Pred kratkim so opisali še en sindrom družinske vaskularne levkoencefalopatije, za katerega so značilna inkluzijska telesca in degeneracija vaskularnih gladkih mišičnih celic (26).

Cerebralna amiloidna angiopatija

Cerebralna amiloidna angiopatija (CAA) je heterogena skupina bolezni malih možganskih žil, ki jo opredeljujejo kongofilni depoziti amiloida v žilni steni (amiloidoza) zlasti v lamini medii leptomeningealnih arterij in ven. Po barvanju s rdečilom kongo se amiloid obarva rdeče, pod polarizirano svetlobo pa fluorescenčno zeleno. Kljub enakemu videzu pod mikroskopom je kemična sestava amiloida lahko zelo različna. Klinična slika cerebralne amiloidne angiopatije se večinoma kaže z lobarno možgansko krvavitvijo (slika 3), občasno pa kot ishemična možganska kap in levkoencefalopatija s kognitivnim upadom (27).

Slika 3. Lobarni intracerebralni hematom, najverjetneje nastal zaradi amiloidne angiopatije, pri 88-letnem moškem, ki je zbolel za nenadno zmedenostjo in levostransko hemiparezo. Magnetnoresonančna T2 obtežena sekvenca: velika subakutna krvavitev v desnem fron-totemporalnem lobusu. Črn rob ponazarja hemosiderin, bela notranjost methemoglobin, okolna belina pa vazogeni edem

V nasprotju z degenerativno cerebralno mikroangiopatijo se cerebralna amiloidna angiopatija navadno pokaže s kortikalno disfunkcijo. Predvidevajo, da je pri dveh tretjinah bolnikov z lobarnimi hematomi po 70. letu vzrok za krvavitev cerebralna

amiloidna angiopatija. Njena prevalenca pri avtopsijah starejših od 70 let je kar 8 % (28). Sporadični primeri se največkrat pojavijo pri bolnikih po 70. letu, družinske oblike pa že po 50. letu. Avtopsija pri četrtini bolnikov z Alzheimerjevo demenco pokaže tudi amiloidno angiopatijo (29).

Etiopatogeneza in diagnoza

Kongofilnih depozitov v lamini medii je s časom vedno več in na Kongofilnih depozitov v lamini medii nastaja sčasoma vedno več in na koncu ustvarijo fenomen ‘žile znotraj žile’ (28). Večina primerov je sporadičnih, nekateri pa so dedni avtosomno dominantno. Odkrili so že štiri popolnoma različne mutacije betaamiloidnega prekurzorskega proteina, cistatin gena C, transtiretina in gelsolina (30, 31). Pri nekaterih na prvi pogled sporadičnih primerih so prav tako odkrili mutacijo cistatin gena C. Amiloidoza v končni fazi privede do poka arterijske stene in krvavitve. Ključ do pravilne diagnoze je biopsija leptomening in korteksa, ker pa zaenkrat še nimamo izdelanega zdravljenja, ni smiselna. Poleg tega ima biopsija omejeno občutljivost in specifičnost v primerjavi s postmortalno avtopsijsko diagnostiko (27). Magnetnoresonančno slikanje z echo gradientom se je v zadnjem času pokazalo kot najboljša diagnostična metoda. S to metodo lahko vidimo majhne kortikalne krvavitve, ki se sčasoma akumulirajo, magnetna resonanca pa lahko prikaže methemoglobinske ostanke. Čeprav metoda ni zelo specifična, je močen indic za prisotnost cerebralne amiloidne angiopatije in nevarnost lobarnega hematoma.

Apolipoprotein E, genotip z epsilon 4. alelom, je genetski dejavnik tveganja za amiloidno angiopatijo z Alzeimerjevo boleznijo. Po drugi stani kaže, da je epsilon E2 alel zaščitni dejavnik za možgansko krvavitev (32).

V zadnjem času se je zanimanje za neinvazivno diagnostiko zelo povečalo, zlasti zaradi terapevtskih možnosti v zgodnji fazi znotrajmožganske krvavitve, ki jih prinaša rekombinatni faktor VII (33). Drugi terapevtski dosežek zgodnje diagnoze pa je seveda izogibanje uporabe oralnih antikoagulantnih zdravil in antiagregacijskih zdravil. Vsaj zaenkrat direktnega možnega zdravljenja za diagnozo amiloidnih depozitov še ne poznamo.

Mitohondrijska encefalomiopatija

V sklopu teh bolezni je najpogostnejši sindrom MELAS (mitohondrijska miopatija, encefalopatija, laktacidoza; in možgasnki kapi slična stanja). Večina bolnikov ima mutacijo mitohondrijske DNK na nukleotidu A3243 (80 do 90 %) in T3271C (7 do 15 %) (34). Te mutacije najdemo pri več kot 90 % bolnikov s sindromom MELAS. Fenotip je lahko enak ali nekoliko drugačen. Pri metabolnem stresu (zaradi prevelikega vnosa ogljikovih hidratov, stradanja, epileptičnih napadov, okužbe prebavil) pride do povečanja mitohondrijev in posledičnega edema endotelija. Pojavijo se kortikalno-subkortikalne ishemične kapi in možganski edem v okcipitoparietalnem korteksu (slika 4). Tipična klinična slika sindroma MELAS je senzorična gluhost, migrena z avro, ponavljajoče se možganske kapi v okcipitoparietalnem predelu (hemianopija, kortikalna slepota), fokalni epileptični napadi, degeneracija retine, sladkorna bolezen (kardiomiopatija) in redkeje hipotalamični hipogonadizem ter majhna postava.


98 99

Slika 4. Dokazani sindrom MELAS pri 40-letnem moškem; MR T2 obtežena sekvenca prikazuje značilne parietookcipitalne ishemične lezije

Bolezen lahko poteka zelo različno, zato je postavitev klinične diagnoze zelo težavna (35). Priporočajo magnetnoresonančno preslikavo glave s T2 sekvenco, dokazovanje povečanih vrednosti laktata po mišičnem stresu, mišično biopsijo z dokazom nagubanih mišičnih vlaken in po možnosti ugotavljanje točkovne mutacije s preiskavo PCR (polimerazno verižno reakcijo) iz mišične DNK.

Varno in učinkovito vzročno zdravljenje še ni poznano, priporočajo pa nadomeščanje karnitina z odmerkom 4 g/dan in zdravljenje z ubikinonom (koencimom Q) po 200 do 600 mg/dan (36). Zelo pomembno je simptomatsko zdravljenje sekundarne epilepsije.

Retinocerebralne vaskulopatije

To je etiološko heterogena skupina bolezni, ki prizadenejo tako retinalne kot cerebralne arteriole in pogosto tudi notranje uho. Nekatere so dedne, druge sporadične. Značilen primer je Susacov sindrom, kjer se ob cerebralni vaskulopatiji, ki tipično prizadene corpus callosum, pojavi še senzorinevralna izguba sluha.

Fabrijeva bolezen

Fabrijevabolezen (pomanjkanjegalaktozeA, angiokeratomacorporisdiffusum) jenakromosom X vezana bolezen z incidenco 1 : 40 000. Opredeljujejo jo angiokeratomi na koži, akroparestezije z napadi bolečin in okvara avtonomnega živčnega sistema s hipohidrozo. V lizosomih endotelijskih in gladkih mišičnih celic se nabirajo nevtralni glikosfingolipidi (ceramidi), kar privede do diseminiranih okluzij malih arterij in arteriol v ledvicah, srcu i možganih. Pri večini bolnikov se najprej pojavita popuščanje ledvic in

arterijska hipertenzija, končno pa potrebujejo dializno zdravljenje. Levkoencefalopatija in možganske kapi se pojavijo pri 13 % bolnikov. Zaradi nenadnih okluzij arterij prihaja do nenadnih bolečin v abdomnu, dispneje in celo nekroze kosti.

Bolezen diagnosticiramo z dokazovanjem odsotnosti alfa-galaktozidaze A v levkocitih, fibroblastih ali solzah in z genskim testiranjem. Klinično diagnozo pa postavimo na podlagi modro-rdečih teleangiektazij (angiokeratomov) po koži, tipičnih napadov bolečine in ledvičnih bolezni. Magnetnoresonančno slikanje glave pokaže subkortikalne ishemične lezije, ki so pri zbolelih moških prisotne kar v 100 %, pri heterozigotnih ženskah pa v 25 %. Simptomatično zdravljenje temelji na preventivnem zdravljenju napadov bolečine z antiepileptiki ter hemodializi ali presaditvi ledvic. Pomaga tudi zgodnje nadomestno zdravljenje z rekombinantno alfa-galaktozidazo A (37).

Toksična vaskulopatija med nosečnostjo in po njej (posteriorna encefalopatija)

Gre za zaplet sindroma preeklampsije/eklampsije pri ženskah v perinatalnem in postnatalnem obdobju. Če tem bolnicam, ki imajo v klinični sliki glavobole, epileptične napade, motnje vida in hipertenzijo, naredimo magnetno resonančno tomografijo glave, pogosto najdemo značilne (patognomonične) bilateralne subkortikalne in kortikalne lezije okcipitoparietalnih girusov, ki pa ne prizadenejo fisure calcarine (slika 5).

Slika 5. Reverzibilna posteriorna encefalopatija pri 34-letni bolnici, kateri se je dva dni po rojstvu zdrave deklice povišal krvni tlak ter pojavile motnje vida in glavobol. Magnetno resonančna slika s Flair obteženo sekvenco multifokalne svetle lezije, zlasti v posteriornih okcipitalnih režnjih, je pokazala možganski edem

Lezije so najbolje vidne na MR T2 sekvenci in so največkrat reverzibilne. Kljub precejšnji pogostnosti je opisov v literaturi malo. Kot rečeno toksična vaskulopatija največkrat spremlja sindrom preeklampsije-eklampsije ali pa sindrom HELLP (hepatomegalia, elevated liver enzymes, low platelet count). Pri avtopsiji opisujejo kortikalni in subkortikalni edem, mikroinfarkte s petehialnimi krvavitvami v okcipitalnih režnjih. Vzrok je vaskulopatija arteriol in kapilar. Patogeneza ni popolnoma pojasnjena. Najbolj uveljavljena je hipoteza o vazogenem edemu zaradi toksičnega učinka preeklamptičnih


100 101

endogenih toksinov (38). Simptomatsko zdravljenje je usmerjeno v normalizacijo arterijskega tlaka in preventivo epileptičnih napadov. Slednje največkrat zdravimo z magnezijevim sulfatom. Če bolezen odkrijemo zgodaj, je prognoza dobra.

Splošni terapevtski ukrepi

Cerebralne mikroangiopatije hudo obremenjujejo zdravstvo, ker vodijo v progresiven kognitivni upad, zmanjšanje mobilnosti in celo hudo invalidnost, zlasti pri starejših. V to skupino bolezni spada velik spekter še neraziskanih nozoloških entitet, ki jih lahko razlikujemo in bolje razumemo le na podlagi natančne anamneze, klinične slike, rentgenske diagnostike, nevrooftalmološkega in nevrootološkega pregleda, molekularne genetike in biopsije (nemožganske). Čeprav cerebralne mikroangiopatije povzročajo kar 20 do 30 % ishemičnih kapi, v tej populaciji bolnikov praktično niso opravili velikih randomiziranih raziskav. Strogo nadziranje arterijskega tlaka in ravni sladkorja v krvi lahko v veliki meri prepreči ali vsaj omili to bolezen, čeprav tega še niso dokazali z nobeno večjo raziskavo. Nekatere manjše raziskave so pokazale, da so pri kognitivnem upadu ob kronični mikroangiopatiji terapevtsko uspešni tudi zaviralci acetilholin-esteraze. Zdravljenje manj pogostnih entitet, kot so retinocerebralne vaskulopatije, mitohondrijske mikroangiopatije, cerebralne amiloidne angiopatije, CADASIL in ne-CADASIL arteriopatije je v fazi posameznih, slučajnih opisov. Obstajajo sicer redke izjeme, kot npr. Fabrijeva bolezen z nadomeščanjem rekombinatne alfa-galaktozidaze A. Razvoj toksično vaskulopatije med nosečnostjo lahko preprečimo z natančnim spremljanjem nosečnic in zdravljenjem z magnezijevim sulfatom, ko jih odkrijemo.

Sklep

Med proučevanjem bolezni majhnih možganskih žil smo spoznali, da: 1) bi vsi nevrologi morali poznati celoten spekter cerebralnih mikroangiopatij; 2) pri vsakem posamezniku bi morali uporabiti vse do danes poznane diagnostične metode za postavitev čim bolj pravilne diagnoze; 3) diagnostika se izplača zaradi nekaterih terapevtskih opcij; 4) morali bi začeti velike, randomizirane raziskave v dobro opredeljenih skupinah bolnikov s cerebralno mikroangiopatijo. Potrebne so tudi bazične študije, ki bodo pokazale, kakšni so mehanizmi poškodbe v beli možganovini in parcialnih ishemičnih infarktov, ki jih vidimo na CT ali MR glave, kako te lezije vplivajo na kognitivne funkcije in kakovost življenja ter natančno patogenezo vaskularnih infarktov pri sindromu CADASIL.

Literatura

1. Bamford J, Sandercock P, Jones L, Warlow C. The natural history of lacunar infarction: the Oxfordshire community stroke project. Stroke, 1987; 18: 545-51.

2. Nagga K, Radberg C, C, Marcusson J. CT brain findings in clinical dementia investigation – underestimation of mixed dementia. Dement Geriatr Cogn Disord, 2004; 18: 59-66.

3. Ringelstein EB, Nabavi DG. Cerebral small vessel diseases: cerebral microangiopathies. Curr Opin Neurol, 2005;18:,179-88.

4. HachinskiVC, PotterP, MerskeyH. Leukoaraiosis. Arch Neurol, 1987; 44: 21-22.

5. Furuta A, Ishii N, Nishihara Y, Horie A. Medullary arteries in aging and dementia. Stroke, 1991; 22:442-6.

6. Akiguchi I, Tomimoto H, Suenaga T, in sod. Alterations in glia and axons in the brains of Binswanger’s disease patients. Stroke, 1997; 28:1423-9.

7. Pantoni L, Garcia JH. Pathogenesis of leukoaraiosis: a review. Stroke, 1997; 28: 652-9.

8. O’SullivanM,MorrisRG,HuckstepB, JonesDK,WilliamsSC,MarkusHS.Diffusion tensorMRI correlates with executive dysfunction in patients with ischaemic leukoaraiosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2004; 75: 441-7.

9. Sabri O, Ringelstein EB, Hellwig D, in sod. Neuropsychological impairment correlates with hypoperfusion and hypometabolism but not with severity of white matter lesions on MRI in patients with cerebral micorangiopathy. Stroke, 1999; 30: 556-66.

10. de Groot JC, de Leeuw FE, Oudkerk M, Hofman A, Jolles J, Breteler MM. Cerebral white matter lesions and cognitive function: the Rotterdam Scan Study. Ann Neurol, 2000; 47:145-51.

11. Radack K, Deck C, Puster G. Dietary supplementation with low-dose fishoils lowers fibrinogen levels: a randomised, double-blind controlled study. Ann Intern Med, 1989; 111: 757-8.

12. Toole JF, Malinow MR, Chambless LE, in sod Lowering homocystein in patients with ischemic stroke to prevent recurrent stroke, myocardial infarction and death. The Vitamin Intervention for Stroke Prevention (VISP) randomized controlled trial. JAMA, 2004; 291: 565-75.

13. Black S, Roman GC, Geldmacher DS, in sod. Vascular Dementia Study Group: efficacy and tolerability of donepecil in vascular dementia. Positive results of a 24-week multicenter, international, randomized, placebo-controlled clinical trial. Stroke, 2003; 34: 2323-30.

14. Tournier-Lasserve E, Joutel A, Melki J, in sod. Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy maps to chromosome 19q12. Nat Genet, 1993; 3: 256-9.

15. Kalimo H, Ruchoux M-M, Viitanen M, Kalaria RN. CADASIL: a common form of hereditary arteriopathy causing brain infarcts and dementia. Brain Pathol, 2002; 12: 371-84.

16. Joutel A, Vahedi K, Corpechot C, in sod. Strong clustering and stereotyped nature of Notch3 mutations in CADASIL patients. Lancet, 1997; 350: 1511-5.

17. Shawber C, Kitajewski J. Notch function in the vasculature: insights from zebrafish, mouse and man. BioEssays, 2004; 26: 225-34.

18. Markus HS, Martin RJ, Simpson MA, in sodF. Diagnostic strategies in CADASIL. Neurology, 2002; 59: 1134-8.


102 103

19. Ruchoux MM, Domenga V, Brulin P, in sod Transgenic mice expressing mutant Notch3 develop vascular alterations characteristic of cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy. Am J Pathol, 2003; 162: 329-42.

20. Chabriat H, Vahedi K, Iba-Zizen MT, in sod. Clinical spectrum of CADASIL. A study of 7 families. Lancet, 1995; 346: 934-9.

21. Parisi V, Pierelli F, Fattapposta F,in sod. Early visual function impairment in CADASIL. Neurology, 2003; 60: 2008-10.

22. Joutel A, Favrole P, Labauge P, in sod. Skin biopsy immunostaining with a Notch3 monoclonal antibody for CADASIL diagnosis. Lancet, 2001; 358: 2049-51.

23. Palsdottir A, Abrahamson M, Thorsteinsson L, in sod. Mutation in cystatin C gene causes hereditary brain hemorrhage. Lancet, 1988; 2: 603-4.

24. EstesML,ChimowitzMI,AwadIA,McMahonJT,FurlanAJ,RatliffNB.Sclerosingvasculopathyof the central nervous system in nonelderly demented patients. Arch Neurol,1991; 48: 631-6.

25. Fukutake T, Hirayama K. Familial young-adult-onset arteriosclerotic leukoencephalopathy with alopecia and lumbago without arterial hypertension. Eur Neurol, 1995; 35: 69-79.

26. Adair JC, Hart BL, Kornfeld M, in sod. Autosomal dominant cerebral arteriopathy: neuropsychiatric syndrome in a family. Neuropsychiatry Neuropsychol Behav Neurol, 1998; 11: 31-9.

27. Greenberg SM, Vonsattel JP. Diagnosis of cerebral amyloid angiopathy. Sensitivity and specificity of cortical biopsy. Stroke, 1997 ;28: 1418-22.

28. Greenberg SM, Vonsattel JP, Segal AZ, in sod. Association of apolipoprotein E epsilon2 and vasculopathy in cerebral amyloid angiopathy. Neurology, 1998; 50: 961.

29. Ellis RJ, Olichney JM, Thal LJ, in sod. Cerebral amyloid angiopathy in the brains of patients with Alzheimer’s disease: the CERAD experience, Part XV. Neurology, 1996; 46: 1592-6.

30. Levy E, Carman MD, Fernandez-Madrid IJ, in sod. Mutation of the Alzheimer’s disease amyloid gene in hereditary cerebral hemorrhage, Dutch type. Science, 1990; 248: 1124-6.

31. Hendriks L, van Duijn CM, Cras P, in sod.Presenile dementia and cerebral haemorrhage linked to a mutation at codon 692 of the beta-amyloid precursor protein gene. Nat Genet, 1992; 1: 218-21.

32. Nicoll JA, Burnett C, Love S, Graham DI, Dewar D, Ironside JW, Stewart J, Vinters HV.High frequency of apolipoprotein E epsilon 2 allele in hemorrhage due to cerebral amyloid angiopathy. Ann Neurol, 1997; 41: 716-21.

33. Mayer SA, Brun NC, Broderick J, in sod za Europe/AustralAsia NovoSeven ICH Trial Investigators. Safety and feasibility of recombinant factor VIIa for acute intracerebral hemorrhage. Stroke, 2005; 36: 74-9.

34. Kobayashi Y, Momoi MY, Tominaga K, in sod. Respiration-deficient cells are caused by a single point mutation in the mitochondrial tRNA-Leu (UUR) gene in mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes (MELAS). Am J Hum Genet, 1991; 49: 590-9.

35. Damian MS, Seibel P, Reichmann H, in sod. Clinical spectrum of the MELAS mutation in a large pedigree. Acta Neurol Scand, 1995; 92: 409-15.

36. AbeK,MatsuoY,KadekawaJ, InoueS,YanagiharaT.EffectofcoenzymeQ10 inpatientswith mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes (MELAS): evaluation by noninvasive tissue oximetry. J Neurol Sci, 1999; 162: 65-8.

37. Brady RO, Schiffmann R. Enzyme-replacement therapy for metabolic storage disorders.Lancet Neurol, 2004; 3: 752-6.

38. Zunker P, Ley-Pozo J, Louwen F, Schuierer G, Holzgreve W, Ringelstein EB. Cerebral hemodynamics in pre-eclampsia/eclampsia syndrome. Ultrasound Obstet Gynecol, 1995; 6: 411-5.


105

MIKROVASKULARNA TROMBOZA PRI MOŽGANSKI KAPI IN PREHODNEM ISHEMIČNEM NAPADU

Wolfgang G. EisertBoehringer Ingelheim, Oddelek za medicino,

Porazvojne raziskave in razvoj, Ingelheim, NemčijaUniverza v Hannovru, Nemčija

11

Pomen antitrombotičnih lastnosti žilne stene in močnega zaviranja trombocitov med dolgotrajnim preprečevalnim zdravljenjem

V zdravljenju in preprečevanju srčnožilne in možganskožilne bolezni so bili dolga leta osrednjega pomena ateroskleroza ter razvoj leh in njihove posledice. Danes

je v raziskavah poleg spreminjanja sestave in mehanične stabilnosti lehe osrednja točka obvladovanje poznejših trombemboličnih dogodkov. Pokazalo se je, da acetilsalicilna kislina (ASK) blago, toda konsistentno in, kot kaže, neodvisno od velikosti odmerka zmanjša število srčnožilnih in možganskožilnih dogodkov. Ta izsledek je v oporo hipotezi, da je zaviranje nastanka tromba z blokiranjem trombocitov primeren in učinkovit način preprečevanja miokardnega infarkta in možganske kapi. Čeprav zaviranje trombocitov z acetilsalicilno kislino podaljša čas krvavitve po poškodbi in poveča pogostnost krvavitev iz prebavil, bolniki zdravljenje z njenimi majhnimi odmerki večinoma dobro prenašajo, zato velja za pomemben temelj preprečevalnega zdravljenja. Pokazalo se je, da je zdravljenje z manjšim dnevnim odmerkom acatilsalicilne kisline med dolgotrajnim preprečevanjem srčnožilnih in možganskožilnih zapletov enako učinkovito kot zdravljenje z njenim večjim odmerkom.

V želji, da bi še povečali varovalni učinek, ki ga ima acetilsalicilna kislina, so razvili močnejše zaviralce aktivacije trombocitov. Ker se trombociti aktivirajo po več poteh, je prišlo do razvoja alternativnih farmakoloških načinov, ki so jih preskusili v različnih kliničnih razmerah. Zanimivo je, da so bile genske različice receptorjev na površini trombocitov, ki jih je Glanzmann leta 1918 (1) opisoval kot motnjo krvavitve pri otrocih, osnova za razvoj farmakološke metode zaviranja končne poti agregacije trombocitov. Mnogi so v tem videli dokončno terapevtsko metodo za preprečevanje trombemboličnih dogodkov.

Toda preteklost je pokazala, da kljub veliko močnejšemu zaviranju trombocitov v večini raziskav o agregaciji trombocitov in vitro ter boljšim izidom ukrepov pri akutnih stanjih noben od novih načinov preprečevanja ponovne možganske kapi ni prispeval pomembnega izboljšanja v primerjavi z zdravljenjem z acetilsalicilno kislino.

Na podlagi domneve, da bi lahko z zaviranjem trombocitov po dveh različnih poteh dosegli še boljši preprečevalni učinek kot z enim zdravilom, so preskusili hkratno zdravljenje z dvema zaviralcema trombocitov. Toda v nobeni raziskavi o dolgotrajnem preprečevanju trombemboličnih zapletov, zlasti možganske ishemije, jim ni uspelo dokazati pomembnega izboljšanja v primerjavi z monoterapijo (z acetilsalicilno kislino ali klopidogrelom). Celo v kliničnih razmerah, ko je bil vzrok za začetek zdravljenja akutni dogodek, na primer pri bolnikih z nestabilno angino pektoris (raziskava CURE), je bila dodatna korist sočasnega zdravljenja z dvema zaviralcema aktivacije trombocitov zaznavna le prve tedne po dogodku. Po tem obdobju je bil odstotek pojavnosti

106 107

dogodkov v obeh skupinah bolnikov enak, kar kaže, da dodatni zaviralec trombocitov med dolgotrajnim zdravljenjem ne poveča dolgoročne koristi.

V raziskavi CURE se je po dodajanju drugega zaviralca trombocitov sčasoma pomembno povečala pojavnost krvavitev vseh stopenj, razen življenjsko nevarnih krvavitev. Časovni potek dogodkov kaže, da je močno zaviranje trombocitov pomembno prve dni in tedne po posegu ali napadu nestabilne angine pektoris. Pri dolgotrajnem preprečevanju nadaljnjih trombemboličnih zapletov pa močno zaviranje aktivacije trombocitov ne prinaša dodatnih koristi.

V kliničnih raziskavah, v katerih so uporabili peroralno učinkovite zaviralce fibrinogenskih receptorjev (najmočnejše zaviranje trombocitov), med kroničnim zdravljenjem niso odkrili nikakršne klinične koristi. Nasprotno, v vseh kliničnih raziskavah so, presenetljivo, poročali o povečani umrljivosti, ki pa ni bila posledica večje pojavnosti krvavitev (2). To je bil razlog, da so opustili način zdravljenja, ki je omogočal najmočnejše zaviranje delovanja trombocitov eksperimentalno in vitro ter in vivo.

Klinične izkušnje z neposrednimi zaviralci delovanja trombocitov so raziskovalce prej streznile, saj so pokazale, da v dolgotrajnem preprečevalnem zdravljenju kljub odličnim kliničnim koristim pri akutnem intervencijskem zdravljenju le malo ali nič ne izboljšajo stanja v primerjavi s konvencionalnim zdravljenjem z acetilsalicilno kislino. Celo za njeno kombinacijo z antagonistom receptorjev za adenozin-5'-difosfat (ADP) so izsledki kliničnih raziskav, na primer MATCH ali CHARISMA (3), v katerih so proučevali dolgotrajno preprečevanje trombemboličnih dogodkov, pokazali, da kombinirano zdravljenje nima dodatnih koristi v primerjavi z monoterapijo in da pomembno poveča tveganje za krvavitev. Ta dognanja kažejo, da ima zaviranje trombocitov zelo majhno vlogo pri sprožanju in preprečevanju trombemboličnih dogodkov v organizmu. Ko so preskušali dvojne antitrombocitne režime zdravljenja v primerjavi s standardnim peroralnim antikoagulacijskim zdravljenjem pri bolnikih s fibrilacijo preddvorov, da bi proučili njihov vpliv na tveganje možganske kapi, so morali raziskavo predčasno končati. Žilni dogodki so bili v skupini, ki so jo zdravili z dvema protitrombocitnima zdraviloma, skoraj dvakrat pogostnejši kot v skupini, ki je prejemala antikoagulantno zdravljenje. Poleg tega je bilo v skupini s peroralnim antikoagulantom pomembno manj večjih krvavitev kot pri protitrombocitnem zdravljenju (4).

Glede na vse neuspele poskuse, kako izboljšati varovalno zdravljenje z izboljšanimi zaviralci trombocitov, je presenetljivo, da je ena izmed kombinacij zdravil, ki so jo preskusili v preprečevanju možganske kapi, resnično podvojila stopnjo preprečitve dogodkov v primerjavi z acetilsalicilno kislino, ne da bi povečala tveganje za večje krvavitve. Analiza 2 x 2 v raziskavi ESPS-2 je pokazala, da sta acetilsalicilna kislina v zelo majhnih odmerkih in nova oblika dipiridamola v večjih odmerkih podobno učinkovita glede na zmanjšanje pojavnosti možganske kapi in da se pri hkratni uporabi njuna učinka najmanj seštevata.

Pokazalo se je, da omogoča kombinacija, ki je za zdaj na voljo kot Asasantin® retard, najučinkovitejše zdravilo za preprečitev ponovne možganske kapi. To dognanje kaže, da dipiridamol ni le neposredni zaviralec trombocitov, temveč da ima tudi druge učinke, ki preprečujejo ponovitev možganske kapi. Aditivno delovanje kombinacije so dokazali šele v preteklem desetletju, čeprav obe sestavini uporabljamo že več kot pol stoletja. Acetilsalicilno kislino so sintetizirali pred več kot sto leti in dipiridamol pred več kot petdesetimi leti.

Šele na podlagi boljšega razumevanja, h kateremu so prispevale številne klinične raziskave, je raziskovalcem uspelo dokazati, da je zaviralni učinek na trombocite mogoče doseči z dokaj majhnimi odmerki acetilsalicilne kisline (ASK). Raziskava ESPS-2 je prva pokazala, da je klinična korist zdravljenja z dnevnimi odmerki po 50 mg enaka, kot so jo dosegali z večjimi odmerki v preteklosti. Pri prostovoljcih je že enkratni peroralni odmerek po 25 mg zavrl agregacijo trombocitov (5). Metaanaliza je odkrila, da učinek acetilsalicilne kisline pri preprečevanju možganske kapi ni odvisen od velikosti odmerka (6). Pri preprečevanju miokardnega infarkta so majhne odmerke po 60 in celo 30 mg na dan primerjali z odmerki po 1000 mg na dan. Čeprav je bila skupina preskušancev, ki so prejemali odmerke po 30 mg na dan, majhna, je bila pri njej zaznavna težnja k boljšemu varovalnemu učinku in manj pogostnim krvavitvam iz prebavil (7). Do zdaj še niso opravili velike raziskave o izidu zdravljenja, v kateri bi neposredno primerjali različne odmerke acetilsalicilne kisline v preprečevanju miokardnega infarkta. Odmerek po 81 mg na dan so v ZDA odobrili brez dokazov, temelječih na kliničnih podatkih, in ga uporabljajo za dolgotrajno zdravljenje za preprečitev miokardnega infarkta. Pri kroničnem preprečevalnem zdravljenju so razmere drugačne kot pri akutnih intervencijah. Pri njih je predvidoma potrebno močnejše zaviranje trombotičnega procesa, da bi preprečili zgodnjo ponovitev tromboze. O dolžini obdobja, v katerem je potreben močnejši protitrombotični učinek, še ni soglasja. Trajalo bi lahko od nekaj tednov do nekaj mesecev, odvisno od intervencije in uporabjenih metod.

Dipiridamol so dolga leta uporabljali v zelo majhnih odmerkih po 75 mg trikrat na dan. Ironično je, da večino obdobja uporabe dipiridamola nismo spoznali, da majhna vrednost pH v želodcu, ki je ključnega pomena za njegovo absorpcijo, pri starejših bolnikih pogosto ni zagotovljena. Širša uporaba zaviralcev izločanja želodčne kisline je stanje še poslabšala, saj je bil pH v želodcu pri vedno več starejših bolnikih takšen, da je absorpcijo dipiridamola preprečeval. To je spodbudilo razvoj nove oblike dipiridamola. Nova formulacija, ki so jo prvič uporabili v raziskavi ESPS-2, omogoča optimalni pH za absorpcijo dipiridamola ne glede na želodčni pH.

Sklepamo lahko, da je bil vzrok za majhno korist zdravljenja z dipiridamolom v primerjavi z acetilsalicilno kislino v prejšnjih kliničnih raziskavah pri bolnikih s srčnožilno boleznijo neustrezna absorpcija njegove standardne formulacije (s takojšnjim sproščanjem). S tem lahko pojasnimo, zakaj zdravila tako dolgo niso podrobneje proučili.

Nadaljnje raziskave so osvetlile pomen celičnih sestavin žilne stene, zlasti endotelijskih celic, in levkocitov pri nastanku ali preprečitvi srčnožilnih in možganskožilnih trombemboličnih dogodkov. Akutni klinični simptomi so za bolnika pomembni šele, ko so prizadete večje žile in je zmanjšana oskrba s krvjo. Toda bolezen in poznejša zapora oskrbe s krvjo v manjših žilah lahko povzročita klinične simptome v možganskožilnem sistemu. Simptomi so lahko možganska kap s hudo funkcionalno okvaro. V drugih delih ožilja lahko bolezen majhnih krvnih žil in zmanjšana tkivna prekrvitev privedeta do napredujoče organske odpovedi, na primer ishemične kardiomiopatije.

Dodatni klinični učinek dipiridamola ob zaviranju trombocitov z acetilsalicilno kislino je spodbudil vrsto raziskav, v katerih so proučili njegove farmakološke lastnosti, za katere kaže, da so koristne tudi, če ne upoštevamo njegovega zaviralnega učinka na trombocite. Znano je, da dipiridamol zavira privzem adenozina v celice in tako povečuje njegovo koncentracijo v intersticijskem prostoru. Znano je tudi, da je adenozin endogeni zaviralec aktivacije trombocitov, čeravno se je izkazalo, da je raven adenozina v intersticijskem prostoru povezana s tako imenovanim ishemičnim prekondicioniranjem, to je



108 109

stanjem, pri katerem je tkivo manj občutljivo za ishemijo. Poleg tega se je pokazalo, da dipiridamol spada med najučinkovitejše lovilce oksiradikalov in, kar je še pomembneje, peroksiradikalov, in da zmanjša nastajanje močnih aktivatorjev trombocitov CD 40 in CD 40 L.

V novejšem času smo spoznali, da je vnetje pomemben dejavnik pri razvoju bolezni velikih in še bolj malih krvnih žil ter pri motnjah prekrvitve. Nedavno so odkrili, da dipiridamol zavre izraženost gena za vnetno beljakovino MCP-1, kar ugodno vpliva na nabiranje monocitov v žilni steni. Dipiridamol poleg tega zmanjša nastajanje MMP-9 v monocitih in makrofagih. Znano je, da MMP-9 razgrajuje strukturne sestavine žilne stene, kar lahko privede do pretrganja nestabilnih leh, pojav pa povezujejo tudi s krvavitvijo pri možganski ishemiji.

Kaže, da dipiridamol s povečanjem sproščanja prostaciklina in t-PA iz žilne stene okrepi njene antitrombotične lastnosti (5) ter in vivo zmanjša nastajanje fibrina na mestu poškodbe. To je posebej pomembno pri mikrotrombih, ki lahko nastanejo v oddaljenih delih ožilja, od koder v nekaj sekundah dosežejo male žile in jih zamašijo. Predvidevajo, da nastanejo arterijski trombi iz mase trombocitov, ki vsebuje na začetku le majhno količino fibrina za stabiliziranje tromba. Odkrili so, da se količina fibrina v trombu pozneje povečuje (6), zato ga je takrat teže razkrojiti, kar je znan pojav pri akutnem trombolitičnem zdravljenju bolnikov z možgansko kapjo. Če je ožilje zdravo, se iz endotelijskih celic sprošča t-PA, zato se v večini primerov sveži tromb dobro raztaplja. Če ta proces traja dlje, lahko pričakujemo prehodne klinične simptome. Endogeno nastajanje in sproščanje t-PA sta torej ključnega pomena za prehodnost žil celo, kadar tromb nenadoma zmanjša pretok krvi. Kaže, da je sproščanje prostaciklina in t-PA iz endotelijskih celic ključnega pomena za vzdrževanje prehodnosti malih krvnih žil, zlasti ko zaradi poškodbe arterije ali izpostavljenosti umetnim površinam nastajajo mikroemboli. Zdravljenje s kombinacijo dipiridamola s prirejeneim sproščanjem in acetilsalicilne kisline v zelo majhnih odmerkih (Asasantin® retard) koristi bolnikom z ishemično kardiomiopatijo, kar kaže na pomembno vlogo izboljšanega delovanja žilne stene pri ohranjanju prekrvitve miokarda in njegovega poznejšega delovanja (7).

Slika1: Dipiridamolovi farmakološki učinki, ki predvidoma okrepijo endogeni antitrombotični in antiaterosklerotični obrambni sistem (povzeto po literaturi 8).

Dipiridamol je postal primer antitrombotičnega zdravila, ki ne poveča tveganja za krvavitev, zato je idealen za kombiniranje s konvencionalnimi antitrombocitnimi zdravili. Za zmanjšanje trombocitne aktivnosti brez hkratnega zmanjšanja nastajanja prostaciklina v žilni steni je ključnega pomena, da vsebuje takšna kombinacija majhen odmerek acetilsalicilne kisline. Dosedanji klinični izsledki kažejo, da dipiridamolove farmakološke lastnosti dejansko povečajo klinično korist zdravljenja z majhnimi odmerki acetilsalicilne kisline in omogočajo do zdaj še nedoseženo raven zaščite pred ponovno možgansko kapjo.

Povzamemo lahko, da opisani podatki podpirajo hipotezo, po kateri je zaradi omejitev pri preprečevanju kroničnih žilnih zapletov z zaviralci trombocitov prav komplementarno farmakološko zdravljenje edini način, s katerim lahko pomembno zmanjšamo tveganje za bolezni malih žil, katere posledici sta možganska kap in prehodni ishemični napad. Verjetno se bo v prihodnosti takšen način zdravljenja tudi pri drugih žilnih boleznih izkazal za učinkovitejšega od konvencionalnega zdravljenja z dvema protitrombocitnima zdraviloma.

Literatura

1. W. E. Glanzmann. Hereditäre hämorrhägische Thrombasthenie. Ein Beitrag zur Pathologie der Blutplättchen. Jahrbuch für Kinderheilkunde, 1918; 88: 1-42 in 113-141.

2. Quinn MJ, Plow EF, Topol EJ. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors: Recognition of a two-edged Sword? Circulation, 2002; 106: 379-85.

3. Bhatt DL, Fox KAA, Hacke W in sod. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med, 2006; 354: 1706-17.

4. Connolly S, Pogue J, Hart R in sod. v imenu ACTIVE Writing Group on behalf of the ACTIVE Investigators. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet, 2006; 367: 1903-12.

5. Albers GW, Tijssen JGP. Antiplatelet therapy: New foundations for optimal treatment decisions. Neurology, 1999; 53 (Suppl 4): S25-S31.6.

6. Serebruany VL, Malinin AI, Sane DC. Rapid platelet inhibition after a single capsule of Aggrenox®: Challenging a conventional full-dose aspirin antiplatelet advantage?. Am J Hematology, 2003; 72: 280-1.

7. HoffmannW, FoersterW,MestHJ,TaubeC, BlockHU, BraunH. Reduced sideeffectsbylow dose of acetylsalicylic acid (ASA) in patients with myocardial infarction; estimations of serum thromboxane B2 and PGF2 alpha. Biomed Biochim Acta, 1984; 43(8-9):S467-70.

8. Eisert WG. Dipyridamole. V: Michelson AD, ur. Platelets. 2nd ed. San Diego, CA:. Academic Press; 2007.



111

Marjan Zaletel, Viktor ŠvigeljUniverzitetni klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika, Klinični oddelek za


12

Uvod

Tromboza možganskih ven in sinusov je možganskožilno obolenje, ki za razliko od možganske kapi najpogosteje prizadene mlade odrasle in otroke. Simptomi

in klinični potek so zelo različni. Trombozo venskih sinusov (TVS) lahko dobi najstnica z glavobolom, ki je začela jemati antikontraceptive, ženska z epileptičnimi napadi po porodu v porodniškem oddelku ali komatozni moški z razširjenimi zenicami na oddelku za intenzivno terapijo.

Tromboza venskih sinusov in globokih možganskih ven je redka bolezen, saj povzroča manj kot 1 % vseh možganskih kapi. Ker doslej še niso opravili raziskave pri večji populaciji, točno število incidence tromboze venskih sinusov in možganskih ven pri odraslih ni znano. Menijo, da se v terciarnih ustanovah giblje med 5 do 8 zbolelih na leto. Kanadske raziskave tromboze venskih sinusov pri mlajših otrocih od 18 let so pokazale incidenco 0,67/100 000, od tega pri novorojenčkih 43 % vseh bolnikov. Pri odraslih dosega največjo incidenco v tretjem desetletju življenja, razmerje med moškimi in ženskami je 1,5 do 5 na leto (1). To bolezen zaradi razširjenega nabora kliničnih simptomov in običajno počasnega začetka še vedno pogostokrat spregledamo. V zadnjem desetletju se je prognoza izboljšala zaradi večjega zavedanja o njenem obstajanju, izboljšanih nevroloških slikovnih metod in učinkovitejšega zdravljenja. Več kot 80 % vseh bolnikov ima dober nevrološki izid (2).

Patogeneza

Za razumevanje simptomov in znakov tromboze venskih sinusov moramo razlikovati dva različna mehanizma, ki sta: tromboza možganskih ven z lokalnimi učinki zaradi venske zapore in tromboza glavnih sinusov (slika 1), katera povzroči povišan znotrajlobanjski tlak. Pri večini bolnikov se procesa pojavita sočasno. Pri prvem mehanizmu nastaneta lokalizaran možganski edem in venski infarkt. Patološki pregled pokaže nabrekle vene, edem, ishemično poškodbo možganov in petehialne krvavitve. Slednje se združujejo v velike hematome z značilnim videzom na računalniški možganski tomografiji (CT) glave. Razvijeta se lahko dve različni vrsti možganskega edema. Prvi je citotoksični edem, ki ga povzroči ishemija, ta poškoduje od energije odvisne celične membranske črpalke in vodi v znotrajcelično nebrekanje. Druga vrsta je vazogeni edem, ki nastane zaradi okvare krvnomožganske bariere, kar povzroči pronicanje krvne plazme v medcelični prostor. Vazogeni edem je mogoče odpraviti, če je zdravljenje njegovega vzroka učinkovito. Magnetnoresonančno slikanje možganov (MR glave) je pokazalo, da pri možganski venski trombozi nastaneta oba edema: citotoksični in vazogeni.

Pri drugem mehanizmu pride po povišanja znotrajlobanjskega tlaka zaradi zapore

TROMBOZA VENSKIH SINUSOV

112 113

velikih venskih sinusov. Cerebrospinalna tekočina običajno teče iz možganskih prekatov v subarahnoidni prostor na bazi in površini možganov in do arahnoidnih resic, kjer se absorbira in drenira v zgornji sagitalni sinus. Tromboza sinusov zviša venski tlak, zmanjša absorpcijo cerebrospinalne tekočine (CSF) in posledično zvišani znotrajlobanjski tlak. Do hidrocefalusa običajno ne pride, ker se zaradi zapore na koncu ne razvije tlačni gradient med prekati in subarahnoidnim prostorom. Približno petina bolnikov s trombozo venskih sinusov ima le znotrajlobanjsko hipertenzijo brez znakov tromboze kortikalnih ven (3).

Slika 1. Pogostnost tromboze glavnih možganskih ven in sinusov Pogostnost tromboze različnih sinusov je podana v odstotkih in temelji na podatkih Mednarodne raziskave o trombozi možganskih ven in duralnih sinusov. Pri večini bolnikov se tromboza pojavi v več kot enem sinusu.

Vzroki in dejavniki tveganja

Pri približno 85 % bolnikov s trombozo venskih sinusov ugotovimo protrombotični dejavnik tveganja ali neposredni vzrok za trombozo (tabela 1). Pogosto jo povzroči njen sprožilni dejavnik, kot sta poškodba glave in porod, pri bolniku z genetsko povečanim tveganjem. Tudi v zadnjem trimesečju nosečnosti in po porodu je tveganje povečano. Pogostnost obporodne in popoporodne tromboze venskih sinusov je okoli 12 primerov na 100.000 porodov, ki pa je nekoliko manjša od tveganja za obporodno in poporodno možgansko kap.

Kontrolirane raziskave (s primeri) so pokazale povečano tveganje za trombozo venskih sinusov pri ženskah, ki so jemale oralne kontraceptive, zlasti iz tretje generacije, ki vsebujejo gestogen in dezogestrel. Dodaten dokaz za povečanje tveganja pri teh ženskah je sprememba glede na moški spol. Do leta 1970 so moški in ženske enako zbolevali za trombozo venskih sinusov. Sedaj prevladujejo ženske med mladimi odraslimi, saj jo imajo ženske v rodnem obdobju 70 do 80 % vseh primerov, kar pa ne

velja za otroke in starejše bolnike. Laboratorijske najdbe podpirajo dokaze, da imajo oralni kontraceptivni protrombotični učinek (2).

Tabela 1. Vzroki in dejavniki tveganja za trombozo možganskih venskih sinusom

Genetska protrombotična stanja

Pomanjkanje antitrombina

Pomanjkanje proteina C in proteina S

Mutacija faktorja V Leiden

Mutacija protrombina (substitucija A za G na lokaciji 20210)

Homocistenemija povzročena z gensko mutacijo in metilentetrahidrofolat reduktazo

Pridobljena pritrombotična stanja

Nefrotski sindrom

Antifosfolipidna protitelesa

Homocistenemija

Nosečnost

Puerperij

Infekcije

Otitis, mastoiditis, sinusitis

Meningitis

Sistemske infekcijske bolezni

Vnetne bolezni

Sistemski lupus eritematodes

Wegenerjeva granulamatoza

Sarkoidoza

Vnetna bolezen črevesja

Behcetov sindom

Hematološka stanja

Primarna in sekundarna policitemija

Trombocitemija

Levkemija

Anemija vključno s paroksizmalno nočno hemoglobinurijo

Zdravila

Oralni kotraceptivi

Asparaginaza

TROMBOZA VENSKIH SINUSOVTROMBOZA VENSKIH SINUSOV

114 115

Mehanski vzroki, poškodbe

Poškodba glave

Poškodba sinusov ali jugilarne vene, kateterizacija jugularne vene

Nevrokirurški postopki

Lumbalna punkcija

Mešano

Dehidracija, še posebno pri otrocih

Karcinom

Poškodba in lumbalna punkcija

Med mehanske vzroke za nastanek tromboze venskih sinusov spadajo poškodba glave, neposredna poškodba venskih sinusov ali jugularne vene pri kateterizaciji jugularne vene in nevrokirurških posegih. Povzroči jo lahko tudi lumbalna punkcija, po kateri lahko nastane kot posledica vleka kortikalnih ven in sinusov zaradi znižanega tlaka cerebrospinalne tekočine in pomika možganov navzdol (4). Tudi deformacija stene venskega sinusa lahko povzroči trombozo. Glavobol po lumbalni punkciji običajno pripišemo kar njeni izvedbi. Zanj je značilno, da mine oziroma se zmanjša, ko se bolnik uleže. Umiri se v nekaj dneh. Glavobol, ki spremlja trombozo venskih sinusov, se ne spremeni s spremembo telesnega položaja in se na začetku bolezni slabša.

Infekcije

Tromboza sigmoidnega in transverzalnega sinusa je možni zaplet ob otitisu in mastoiditisu. Absorpcija cerebrospinalne tekočine je lahko motena ob hipoplastičnem nasprotnostranskem transverzalnem sinusu, kar je pogostna anatomska različica. Posledica je znotrajlobanjska hipertenzija s spremljajočim papiledemom, ki je bil napačno poimenovan kot ‘otitični hidrocefalus’, saj se prekati običajno ne povečajo. Pogostnost infekcijske tromboze venskih sinusov upada in v velikih serijah znaša 6 do 12 % odraslih s trombozo (5). Pri otrocih so poročali o večji pogostnosti tako pri sistemskih infekcijah (npr. neonatalni sepsi) kot tudi pri lokalnih infekcijah (npr. otitisu). Poseben primer je tromboza kavernoznega sinusa, ki ga običajno povzroči infekcija paranazalnih sinusov (etmoidni in sfenoidni), orbit ali obraza (6).

Klinična dogajanja

Najpogostnejši, vendar najmanj specifičen simptom sinusne tromboze je močan glavobol, ki se pojavi pri več kot 90 % odraslih bolnikov (7). Jakost glavobola običajno počasi narašča v prvih nekaj dneh, vendar se lahko razvije tudi nenadoma v nekaj sekundah in je podoben kot pri subarahnoidni krvavitvi. Pri polovici bolnikov se razvijejo možganske okvare in nevrološki znaki. Značilen, vendar redek, je pojav enostranskih hemisferičnih simptomov, kot sta hemipareza ali afazija, ki jima v nekaj dneh sledijo še simptomi druge možganske hemisfere, kar je posledica kortikalne okvare na obeh straneh superiornega sagitalnega sinusa. Epileptični napadi se pojavijo pri približno

40% teh bolnikov, kar je veliko več kot pri možganski kapi. Pri 50 % bolnikov so žariščni in omejeni. Lahko se generalizirajo in pojavi se življenjsko ogrožajuči epileptični status (8). Tromboza globokega venskega sistema (sinusa rektusa in njegovih vej) povzroči centralno lokalizirano obojestransko okvaro talamusa z vedenjsko simptomatiko, kot je delirij, z amnezijo in mutizmom, ki so lahko edini kazalci tromboze venskih sinusov. Če bolnik ni zdravljen, postane komatozen in umre zaradi možganske herniacije ob velikem enostranskem infarktu ali znotrajmožganski krvavitvi, ki pritiska na diencefalon in možgansko deblo. Drugi vzroki za komatozno stanje so okvara talamusa in generalizirani epileptični napadi. Za infekcijsko trombozo kavernoznega sinusa je značilen glavobol, vročica in očesni simptomi s periorbitalnim edemom, proptozo, hemozo in paralizo očesnih gibov zaradi okvare n. okulomotoriusa, n. abducensa in n. trohlearisa. Od vseh kliničnih znakov je koma ob sprejemu najmočnejši napovednik slabega izida bolezni.

Bolniki z izolirano znotrajlobanjsko hipertenzijo imajo lahko le glavobol brez drugih nevroloških simptomov. Izjema je diplopija zaradi okvare šestega možganskega živca ob povišanem znotrajlobanjskem tlaku. Preiskava fundusov pokaže papiledem. Kadar je le-ta hud in ga ne zdravimo, lahko povzroči prehodno motnjo vida in celo dokončno slepoto (9).

Diagnoza

Kljub temu, da je klinična slika tromboze venskih sinusov zelo raznolika, je nanjo treba pomisliti pri mladih in srednjestarih bolnikih z nenavadnim glavobolom ali s simptomi, podobnimi možganski kapi, ki nimajo običajnih dejavnikov tveganja za možganskožilne bolezni, pa tudi pri tistih z znotrajlobanjsko hipertenzijo. Enako pozorni moramo biti pri bolnikih, ki imajo znake hemoragičnega infarkta na računalniškem tomogramu glave, zlasti še če so multipli in niso porazdeljeni v določenem žilnem povirju. Povprečna zakasnitev od začetka simptomov do postavitve diagnoze je sedem dni (3).

V klinični praksi je običajno računalniška tomografija glave prva slikovna preiskava pri bolnikih z glavobolom, epileptičnimi napadi in motnjami zavesti. V primeru tromboze venskih sinusov je lahko računalniški tomogram glave normalen ali pa pokaže znotrajmožgansko krvavitev, infarkte, lokalni ali difuzni možganski edem (slika 2). Visoko ločljiva računalniška tomografija glave lahko pokaže trombus kot hiperintenzivni signal v venskem sinusu ali celo v kortikalnih venah (cord sign). Po intravenskem vnosu kontrastnega sredstva se lahko okludirano stičišče sinusov (torcula) pogosto prikaže kot prazno (empty delta sign). Povečan venski kolateralni obtok lahko povzroči nastanek intenzivno, s kontrastom poudarjenega falksa in tentorija. Okvare, prikazane na prvem CT glave, lahko izvenijo (izginjajoči infarkti), lahko pa se pojavijo nove lezije. Značilnosti, ki jih vidimo na CT glave, tudi empty delta sign, niso specifične. Zato ponovne preiskave z računalniško tomografijo glave same ne morejo potrditi tromboze venskih sinusov (10). Kjer je možno, naj bi čimprej opravili računalniškotomografsko venografijo, ki dobro prikaže znotrajmožganski venski krvni obtok.


116 117

Slika 2.

CT glave s posnetki infarkta in edemov ter CT-venografija

CT glave (A) je pokazal velik infarkt v desnem parietalnem režnju pri bolniku z trombozo venskega sinusa. Infarkt je hemoragičen. Falks je pomaknjen v levo zaradi kompresije ob infarktu. Na CT glave (B) je viden obojestranski edem v območju talamusov zaradi tromboze sinusa rektusa. Na sliki C prikazuje CT-venografija rekonstrukcijo možganskega venskega sistema po intravenskem kontrastu in odstranitvi kostnih vokslov. Lateralni posnetek dobro prikazuje glavne sinuse vključno s sinusom rektusom, kortikalnimi in globokimi možganskimi venam.

Najobčutljivejša preiskavna metoda je magnetnoresonančno slikanje (MR) glave v kombinaciji z magnetnoresonančno venografijo (MRV), ki jo uporabimo za potrditev diagnoze sinusne tromboze (slika 3) (11).

Slika 3. MR glave in MR-venogram Na sliki A je T1 obtežena MR glave ki je posneta z spino-eho tehniko in prikaže sagitalni predek hiperintenzivnega signala v tromboziranem superiornem sagitalnem sinusu (puščice). Na sliki B je magnetno resonančni venogram ki je posnet brez kontrasta in prikaže odostnost signala v superiornem sagitalnem sinusu (zgornje puščice). Vidimo tudi normalni pretočni signal v transverzalnem in sigmoidnem sinusu (spodnje puščice) ter številne vene.

Slika 4. Angiografski posnetek tromboze vesnkega sinusa.

V venski fazi digitalno subtrakcijskega angiograma (DSA), ki je bil posnet po intravenskem vnosu kontrastnega sredstva v desno notranjo karotidno arterijo (levi lateralni pogled) se velik del superiornega sagitalnega sinusa (puščica na vrhu) in nekatere kortikalne vene (blizu 2) ne polnijo s kontrastnim sredstvom. Sigmoidni in transverzalni sinus sta normalna. Kontrast v frontalnih kortikalnih venah (blizu 1) je povečan, večje je tudi polnjenje superiornih anastomotičnih ven (Trolardova vena – spodnja puščica).

Kadar je po magnetnoresonančnem slikanju glave ali magnetnoresonančni venografiji diagnoza še vedno nejasna, je indicirana možganska angiografija (slika 4). Slednja bolje prikaže podrobnosti možganski ven, zaradi česar je koristna pri postavljanju diagnoze redkih izoliranih vzrokov tromboze kortikalnih ven, brez tromboze venskih sinusov. Angiografija tudi pokaže razširjene in zvite (corkscrew) vene, kar je oddaljen dokaz TVS. Zaradi anatomskih variacij, kot sta enostranka hipoplazija ali odsotnost transverzalnega sinusa, je lahko razlaga angiogramov otežena (12).


Difuzijsko/perfuzijski magnetnoresonančni posnetki glave pokažejo, da je okvara parenhima bolj posledica vazogenega kot citotoksičnega edema ali infarkta. Na T1 in T2 obteženih sekvencah MRI glave se pokaže hiperintenzivni signal zaradi tromboziranega sinusa. Značilnosti signala so odvisne od starosti tromba. Signal je izointenziven na T1

obteženih sekvenca v prvih petih dneh. Na T2 je v prvih dneh signal hipointenziven. Po prvih štirih do petih dneh postane signal hiperintenziven tako na sekvenci T2 kot na T1. Diagnozo tromboze venskih sinusov potrjuje kombinacija nenormalnega signala v območju sinusa in sočasne odsotnosti pretoka na magnetnoresonančni venografiji. Kljub temu je potrebna izkušena nevroradiološka presoja, da bi se izognili diagnostični in tehnični napaki.

118 119

Prognoza

Malo bolnikov s trombozo venskih sinusov (okoli 4 %) umre v akutni fazi zaradi povišanega znotrajlobanjskega tlaka in transtentorialne herniacije, pljučnih embolizmov in epileptičnega statusa. Večina se popolnoma popravi, pri nekaterih pa ostanejo motorični, kognitivni, vedenjski in govorni izpadi. Le manjšina bolnikov ostane po tej bolezni opravilno odvisna. Bolniki z izolirano znotrajlobanjsko hipertenzijo imajo veliko manjše tveganje za nevrološko poslabšanje. Njihovo največje tveganje je izguba vida. Imajo boljšo prognozo kot tisti z drugimi kliničnimi dogajanji. Nekatere spremenljivke so povezane z manj ugodnim izidom; prikazane so v tabeli 2 (13).

Ponovitev tromboze venskih sinusov je izjemno redka. Pri bolnikih s protrombotičnimi stanji se lahko pojavijo globoke venske tromboze na okončinah. Kaže, da je nosečnost varna pri bolnicah s predhodno prebolelo trombozo venskih sinusov. Pozna izguba vida je redka. Nekateri bolniki imajo stalen, hud kronični glavobol. Epileptični napadi so možni (10 %) še leta po preboleli trombozi venskih sinusov tudi pri bolnikih, ki sicer niso imeli epileptičnih napadov v akutni fazi niti znotrajmožganske krvavitve. Slednji pa imajo povečano dolgoročno tveganje za epileptične napade. Duralne atrioventrikularne (AV) fistule so redek pozni zaplet (4).

Tabela 2. Spremenljivke, povezane s povečanim tveganjem za slab izid po trombozi možganskih ven in duralnih sinusov

Starost

Mentalni status (abulija, delirio), koma

Tromboza globokega venskega sistema

Znotrajmožganska krvavitev

Infekcija centralnega živčevja

Karcinom

Zdravljenje

Zdravljenje s heparini

Cilji antikoagulantnega zdravljenja tromboze venskih sinusov so: preprečevanje širjenja tromboze, omogočanje spontanega razkroja strdka in preprečitev pljučne embolije, zlasti pri bolnikih s sočasnimi zunajlobanjskimi globokimi venskimi trombozami. Antikoagulatno zdravljenje pa lahko obenem povzroči znotrajmožgansko krvavitev ali poslabša že obstoječo, ki jo najdemo pri 40 do 50 % bolnikov s trombozo venskih sinusov in je glavni vzrok opustitve zdravljenja. Poleg tega je antikoagulatno zdravljenje vedno povezano s povečanim tveganjem za zunajlobanjske krvavitve.

Sedanje raziskave kažejo, da je bolnike s trombozo venskih sinusov, ki nimajo kontraindikacij za antikoagulatno zdravljenje, mogoče zdraviti z nizkomolekulnimi heparini (180 IE/kg/24 ur subkutano v dveh odmerkih) ali s heparinom z najmanj podvojenim protombinskim časom. Sočasna znotrajmožganska krvavitev ni

kontraindikacija za heparinsko zdravljenje, v katerem so nizkomolekulni heparini izbirna zdravila za nezapletene primere (14).

Trombolitično zdravljenje

Naključno kontrolirane raziskave niso dokazale učinkovitosti in varnosti sistemskega ali lokalnega trombolitičnega zdravljenja pri bolnikih s trombozo venskih sinusov. Znano pa je, da trombolitično zdravljenje lahko hitro normalizira venski odtok. Tako nekontrolirane raziskave vedno pogosteje opisujejo pozitivne učinke lokalnega trombolitičnega zdravljenja (15). Danes še vedno nimamo dovolj dokazov o koristnosti lokalnega ali sistemskega trombolitičnega zdravljenja pri bolnikih s trombozo venskih sinusov. Vendar je trombolitično zdravljenje lahko izbirno pri poslabšanju stanja kljub antikoagulantnemu zdravljenju, zlasti za bolnike brez znotrajmožganske krvavitve. Prav tako še vedno ni znano Izbirno zdravilo (urokinaza ali rtPA), niti odmerek, način dostave (sistemsko ali lokalno) ali dajanja (ponavljajoči se bolusi ali bolus z infuzijo) (14).

Oralna antikoagulantna zdravila

Za bolnike s trombozo venskih sinusov še nimamo kontroliranih podatkov o koristnosti in optimalnem času jemanja oralnih antikoagulatnih zdravil, čeprav številni avtorji priporočajo nadaljevanje tega zdravljenja tudi po akutni fazi bolezni; niti ni podatkov o optimalnem času njihovega jemanja. Podobno kot prvo epizodo zunajmožganske venske tromboze zdravimo 3 mesece tudi bolnike s trombozo venskih sinusov z znanimi dejavniki zanjo, tiste z idiopatično trombozo venskih sinusov in blažjimi oblikami dedne trombofilije pa 6 do12 mesecev. Bolnikom z dvema ali več epizodami tromboze venskih sinusov ali z eno epizodo ob hudih oblikah dedne trombofilije uvedemo antikoagulantno zdravljenje za nedoločen čas (14).

Simptomatsko zdravljenje

Simptomatsko zdravljenje zajema: protiepileptična zdravila, uravnavanje povišanega znotrajlobanjskega tlaka, nadzorovanje psihomotorične agitacije in analgetike.

Nadzorovanje epileptičnih napadov

Ni podatkov o učinkovitosti profilaktične uporabe protiepileptičnih zdravil pri bolnikih s trombozo venskih sinusov. Medtem ko nekateri priporočajo profilaktično zdravljenje pri visoki incidenci in ponavljanju epileptičnih napadov in stanj ter posledično možnih škodljivih učinkov na metabolizem med akutno fazo, drugi svetujejo omejeno uporabo protiepileptičnih zdravil (8). Zadnja objavljena raziskava je pokazala, da so žariščni senzorični izpadi ob lokalnem edemu ali ishemični/hemoragični kapi, ki so vidni na CT/MRI slikanju glave ob sprejemu, pomemben napovednik zgodnjih simptomatskih epileptičnih napadov. Čeprav tako pridobljeni podatki ne zadoščajo za določitev priporočil, vendarle nakazujejo, da profilaktično zdravljenje s protiepileptičnimi zdravili lahko dokaj dobro učinkuje na te bolnike, medtem ko za tiste, ki nimajo žariščnih nevroloških znakov in imajo CT/MRI glave v mejah normale, ni utemeljeno. Če bolniki protiepileptičnega zdravljenja niso prejeli pred prvim epileptičnim napadom, jim moramo po njem zaradi velike verjetnosti ponavljanj hitro dati učinkovite odmerke protiepileptičnih zdravil. Profilaktično antiepileptično zdravljenje je zato lahko izbirno za bolnike z žariščnimi nevrološkimi znaki in parenhimskimi okvarami, prikazanimi na CT/MRI glave ob sprejemu. Ustrezen čas zdravljenja pri bolnikih z epileptičnimi napadi ostaja neznan (14).


120 121

Zdravljenje povišanega znotrajlobanjskega tlaka

Čeprav CT glave prikaže otekanje možganov pri približno 50 % vseh bolnikih s trombozo venskih sinusov, manjši možganski edem ne potrebuje ničesar drugega razen antikoagulantnega zdravljenja, ki pri večini izboljša venski odtok in posledično zmanjša znotrajlobanjski tlak. Pri bolnikih s povišanim znotrajlobanjskim tlakom in grozečo izgubo vida moramo opraviti lumbalno punkcijo z zadostno odstranitvijo cerebrospinalne tekočine 24 ur pred uvedbo antikoagulatnega zdravljenja. Kljub nepreverjenim podatkom lahko acetazolamid uporabljamo pri bolnikih s papiloedemom. Nekaterim se vid poslabšuje kljub ponavljajočim lumbalnim punkcijam in jemanju acetozolamida. V teh primerih moramo pomisliti na možnost ventrikularne (lumboperitonealne ali ventrikuloperitonealne) drenaže ali fenestracije vidnega živca. Antiedematozno zdravljenje potrebuje samo 20 % bolnikov. Izvajati ga moramo po splošnih načelih zdravljenja povišanega znotrajlobanjskega tlaka (dvig glave za 30 stopinj, hiperventilacija, pri čemer mora biti PaCO2 30 do 35 mm Hg, intravenski vnos osmoznihtikov. Pri uporabi osmoznih diuretikov moramo upoštevati, da so škodljivi pri zapori venskega odtoka, ker se takrat ne izločijo hitro iz znotrajmožganske cirkulacije. Izbirno zdravljenje za ventilirane bolnike je v tem primeru tris-hidroksi-metilaminometan (THAM). Ne smemo pa zmanjšati vnosa tekočine, ker bi tako še dodano zmanjšali krvno viskoznost. Tudi kortikosteroidna zdravila ne pridejo v poštev, ker njihova učinkovitost ni znana in so lahko zaradi nagnjenja k trombozam tudi zelo nevarna. Nedavno opravljena raziskava ISCVT (International study on cerebral vein and dural sinus thrombosis) je pokazala, da kortikosteroidi niso koristni. Pri grozeči transtentorialni možganski herniaciji zaradi večje znotrajmožganske krvavitve je dekompresivni poseg edini način za rešitev bolnikovega življenja. Ker je poškodba nevronov veliko manj izražena pri krvavitvi tromboze venskih sinusov, hemoragičnega infarkta ne odstranjujemo (14).

Literatura

1. Ferro JM, Lopes MG, Rosas MJ, Fontes J. Delay in hospital admission of patients with cerebral vein and dural sinus thrombosis. Cerebrovasc Dis, 2005; 19: 152-6.

2. Canhao P, Ferro JM, Lindgren AG, Bousser MG, Stam J, Barinagarrementeria F; ISCVT Investigators. Causes and predictors of death in cerebral venous thrombosis. Stroke, 2005; 36: 1720-5.

3. Stam J. Thrombosis of the cerebral veins and sinuses. N Engl J Med, 2005; 352: 1791-8.

4. Canhao P, Batista P, Falcao F. Lumbar puncture and dural sinus thrombosis-a causal or casual association? Cerebrovasc Dis, 2005; 19: 53-6.

5. Pavlovich P, LooiA, Rootman J. Septic thrombosis of the cavernous sinus: twodifferentmechanisms. Orbit, 2006; 25: 39-43.

6. Goawalla A, Mansell N, Pearson A. Septic cavernous sinus thrombosis with bilateral secondary orbital infection. Orbit, 2007; 26: 113-6.

7. Agostoni E. Headache in cerebral venous thrombosis. Neurol Sci, 2004; 25 (Suppl 3): S206-10.

8. Ferro JM, Correia M, Rosas MJ, Pinto AN, Neves G. Seizures in cerebral vein and dural sinus thrombosis. Cerebrovasc Dis, 2003;,15:,78-83.

9. Gordon NS. Idiopathic intracranial hypertension. Eur J Paediatr Neurol, 2006; 10: 1-4.

10. Lell MM, Anders K, Uder M, in sod. New techniques in CT angiography. Radiographics, 2006; 26 (Suppl 1): S45-62.

11. Mullins ME, Grant PE, Wang B, Gonzalez RG, Schaefer PW. Parenchymal abnormalities associatedwithcerebralvenoussinusthrombosis:assessmentwithdiffusion-weightedMRimaging. AJNR Am J Neuroradiol, 2004; 25: 1666-75.

12. Leach JL, Fortuna RB, Jones BV, Gaskill-Shipley MF. Imaging of cerebral venous thrombosis: current techniques, spectrum of findings, and diagnostic pitfalls. Radiographics, 2006; 26 (Suppl 1): S19-41.

13. Girot M, Ferro JM, Canhao P, Stam J, Bousser MG, Barinagarrementeria F, Leys D; ISCVT Investigators. Predictors of outcome in patients with cerebral venous thrombosis and intracerebral hemorrhage. Stroke, 2007; 38: 337-42.

14. Einhaupl K, Bousser MG, de Bruijn SF, in sod. EFNS guideline on the treatment of cerebral venous and sinus thrombosis. Eur J Neurol, 2006; 13: 553-9.

15. Canhao P, Falcao F, Ferro JM. Thrombolytics for cerebral sinus thrombosis: a systematic review. Cerebrovasc Dis, 2003; 15: 159-66.


123

KLINIČNA SLIKA IN TVEGANJE ZA ISHEMIČNO MOŽGANSKO KAP PRI BOLNIKU S PREHODNIM ISHEMIČNIM NAPADOM

Marija Šoštarič PodlesnikSplošna bolnišnica Celje, Nevrološki oddelek, Oblakova 5, 3000 Celje

13

Uvod

Možganska kap (MK) ima velik vpliv na življenje ljudi. Začne se kot nujno stanje, konča pa kot najpogostnejši in največji vzrok hude invalidnosti ter tretji

najpogostnejši vzrok smrti (1, 2).

Do nedavno je bil prehodni ishemični napad (TIA) kot predhodnik možganske kapi ‘deležen’ zelo malo pozornosti, tako v javnosti kot tudi stroki.

Pri 15 do 20 % bolnikov, ki so doživeli možgansko kap, poročajo o predhodnem ishemičnem napadu. Ta ‘opozorilni’ dogodek je priložnost, da napravimo pravilen in pravočasen preventivni ukrep.

Zadnji podatki kohortnih študij (iz bolnišnic in splošnih populacijskih skupin) kažejo, da je tveganje za možgansko kap do 10 % v prvih 7 dneh po prehodnem ishemičnem napadu ter 15 % v 30 dneh. Podatki se ne razlikujejo od tistih za miokardni infarkt po nestabilni angini pektoris. Pokazalo se je tudi, da časovno okno za preventivno ukrepanje ni veliko. Tako se 17 % prehodnih ishemičnih napadov pojavi na isti dan kot tudi možganska kap, 43 % pa v 7 dneh pred njo.

Prehodni ishemični napad je po klasični definiciji nenadna nevrološka motnja. Nastane zaradi žariščne ishemične možganskožilne okvare, ki je prehodne narave in se povrne v prvotno stanje v manj kot 24 urah. Pretok skozi kritični predel možganov naj bi se popravil dovolj hitro, da ne bi prišlo do trajne okvare ali možganskega infarkta.

Časovna meja za popravljanje nevroloških simptomov (24 ur) je arbitrarna in ne pojasni specifične patofiziologije nastanka. Napredek nevromorfoloških preiskav je omogočil zgodnejši in zanesljivejši prikaz ishemičnih okvar in posodobitev definicije prehodnega ishemičnega napada. Ugotovili so, da že eno uro trajajoča nevrološka motnja lahko trajno okvari možgane.

Nova definicija temelji na ‘okvari tkiva’: Prehodni ishemični napad je kratka epizoda žariščne možganske ali mrežnične (retinalne) ishemije, klinični simptomi trajajo manj kot eno uro, ustrezne slikovne preiskave pa ne pokažejo znakov za infarkt.

Nanovo se pojavlja tudi poimenovanje ‘prehodni simptomi s pojavom/brez pojava infarkta’ (transient symptoms associated with/without infarction - TSI).

Prehodni simptomi s pojavom infarkta so klinični fenotip, pri katerem so dokazali povečano tveganje za ishemično možgansko kap (IMK) v primerjavi s prehodnim ishemičnim napadom brez infarkta.

Pri približno polovici bolnikov, ki imajo s klinični prehodni ishemični napad, s preslikavo

124 125

Patofiziologija TIA

To je sindrom, ki ga lahko delimo v 3 patofiziološke mehanizme:

• Pravi prehodni ishemični napad ( malopretočni v večjih arterijah)

• Embolični prehodni ishemični napad (iz arterije v arterijo, srčnoaortnega ali neznanega izvora)

• Lakunarni prehodni ishemični napad ali v majhnih perforantnih arterijah

Pravi prehodni ishemični napad

Tako napadi ponavadi trajajo nekaj minut do nekaj ur, se ponavljajo in ostajajo stereotipni. Pogosto so povezani s stenotičnimi aterosklerotičnimi okvarami na izstopišču notranje karotidne arterije ali znotraj možganov v predelu sifona, kadar je kolateralni obtok skozi Willisijev krog okvarjen.

Nevrološka simptomatika se kaže z moteno motoriko roke, noge in obraza na nasprotni strani možganske okvare; na obrazu je lahko prisotna hkratna motnja senzibilitete in motorike. Ponavljajoče se afazične motnje so posledica žariščne ishemije v dominantni polovici možganov, simptomatika zanemarjanja strani okvare pa je posledica okvare v nedominantni polovici možganov.

Ponavljajoči se simptomi pa niso stereotipni pri okvarah, ki povzročajo motnjo pretoka skozi vertebrobazilarno območje ali v bazilarni arteriji.

Nekaj splošnih značilnosti prehodnega ishemičnega napada v vertebrobazilarnem žilnem povirju:

• Motnja krvnega pretoka v distalni vertebralni arteriji ali na vertebrobazilarnemstiku povzroči občutek vrtoglavice, ki ni nujno pravo vrtenje ali omotica. Bolnik navaja, da se soba nagiba, tla se približujejo ali oddaljujejo. V to simptomatiko spadajo tudi odrevenelost ene strani telesa ali obraza, dizartrija, ali diplopija.

• Ishemijaponsazaradizožitvevsrednjempotekubazilarnearterijelahkopovzročiobojestransko oslabelost in otrplost nog in rok ter občutek teže udov, hkrati z vrtoglavico. Bolniki opisujejo stanje, kot da so povsem brez moči.

• Ishemijanavrhubazilarnearterijealinaproksimalnemdeluposteriornecerebralnearterije se lahko kaže z vsemi zgoraj opisanimi simptomi, kot tudi z neravnotežjem, omotico, vertikalno diplopijo, ptozo in nesposobnostjo pogleda navzgor. Prehodni ishemični napad v tem območju je ponavadi prej posledica embolizmov kot pa malopretočni ali pravi napad..

Embolični prehodni ishemični napad

Embolični prehodni ishemični napadi trajajo ponavadi nekaj ur in poredko le nekaj minut. Pri dlje trajajočih od 60 minut je Kimura dokazal, da je 86 % prizadetih imelo

embolično etiologijo (9). Velikokrat gre klinično za prehodni ishemični napad, vendar slikovne preiskave že pokažejo tihe infarkte.

Embolične prehodne ishemične napade nadalje delimo na nastale: v sprednji možganski cirkulaciji (povirju arterije karotis interna,arterije cerebri anterior, arterije cerebri medija) in v zadnji možganski cirkulaciji (vertebrobazilarno povirje in povirje arterije cerebri posterior).

Pri emboličnih prehodnih ishemičnih napadih v sprednji cirkulaciji so embolizmi lahko dovolj veliki, da okludirajo a. cerebri medija, kar povzroči hemiparezo na nasprotni strani, kot posledico infarkta v globoki belini, v bazalnih ganglijih in kapsuli interni (območje lentikulostriatnih arterij).

Lahko povzročijo tudi kortikalne ishemične okvare – afazične sindrome v dominantni hemisferi in anozognozijo ali zanemarjanje v nedominantni hemisferi.

Manjši embolusi, ki okludirajo veje a. cerebri medija, povzročijo bolj žariščne simptome s prizadetostjo motorike ali senzorike roke, kar je posledica ishemije v frontalnem delu motoričnega kontralateralnega frontalnega lobusa. Prehodni ishemični napad v mrežničnem (retinalnem) območju je posledica aterotrombotičnega procesa v a. carotis interni proksimalno od odcepišča oftalmične arterije.

Embolični prehodni ishemični napad v zadnji cirkulaciji je posledica aterotrombotičnega procesa na izviru ali na distalnem delu ene od vertebralnih arterij ali proksimalnem delu bazilarne arterije. Sproščanje embolusov je možno tudi iz aortnega loka, srca ali iz disekantne vertebralne arterije, lahko so tudi povsem neznanega izvora.

V klinični sliki lahko najdemo prehodno ataksijo, vrtoglavico, diplopijo, dizartrijo, kvadrantanopijo, hemianopsijo, odrevenelost, križne izpade na obrazu in trupu, lahko tudi akutne okvare sluha.

Če pride do embolizacije na vrhu bazilarne arterije, se lahko nenadoma pojavi stupor ali koma kot posledica obojestranske okvare talamusa, subtalamusa in retikularne formacije v medialnem delu rostralnega mezencefalona.

Lakunarni prehodni ishemični napadi ali v majhnih arterijah

Povzroča jih aterotrombotični proces na izstopišču penetrantnih žil ali pa nastanejo zaradi lipohialinoze na njihovih distalnih delih. Spremni embolični dogodki so zelo redki.

Prehodni ishemični napadi v navedenih malih žilah povzročijo simptome, podobne kot ob lakunarnih možganskih kapeh. Ob ishemiji v kapsuli interni, talamusu ali ponsu se lahko pojavi motorična ali senzorična motnja obraza, roke in noge ali pa obe sočasno (10).



MRIdokažejoustrezneishemičneokvare.IzbirnapreiskavazatanapadjeDWI(diffusion-weighted MRI), ker lahko z njo ločimo akutne infarktne okvare od kroničnih.

126 127

Diferencialna diagnoza

Številna stanja povzročajo prehodne žariščne nevrološke simptome, ki lahko oponašajo prehodni ishemični napad. Najpomembnejši in najpogostnejši taki ‘oponašalci’ so:

• Epileptičninapadi

• Migrenskinapadi

• Sinkopalnastanja

• Metaboličnastanja

• Encefalopatijeinševečdrugihstanj

Prognoza

Od 15 do 20 % bolnikov, ki so zboleli za možgansko kapjo, so navedli, da so predhodno doživeli prehodni ishemični napad ali manjše možganske kapi. Takšni opozorilni dogodki so prava priložnost za ustrezno preventivno ukrepanje.

Bolnike s prehodnim ishemičnim napadom znatno bolj ogroža možnost, da bodo utrpeli možgansko kap (11). V nekaterih raziskavah se tveganje po 90 dneh približuje 20 % (12). V prvih 7 dneh je tveganje ocenjeno na 10 % in v 30 dneh na 15 % (12, 14). Podobna tveganja navajajo pri bolnikih z nestabilno angino pectoris AP) za pojav miokardnega infarkta.

Prehodni ishemični napad je urgentno stanje!

Nujnost obravnave prehodnega ishemičnega napada temelji na ugotovitvi, da se le-ta zgodi najpogosteje nekaj ur ali dni pred možgansko kapjo. Raziskava, v kateri so opazovali 4 kohortne skupine bolnikov, je pokazala, da se prehodni ishemični napad najpogosteje pojavi 48 ur pred možgansko kapjo (13).

Kratko časovno okno in veliko tveganje za možgansko kap (okrog 5 % v prvih 48 urah) po prehodnem ishemičnem napadu narekujeta hitro nevrološko oceno in ukrepanje (14). Če imamo opravka s prehodnimi simptomi s pojavom infarkta ali brez njega, je tveganje še večje.

Predvideno tveganje za pojav možganske kapi po prehodnem ishemičnem napadu

Potrebujemo metodo, s katero lahko bolnike pravilno ocenimo. Kot tak se je v več raziskavah izkazal za uporabnega tudi v vsakodnevni klinični praksi izračun ABCD ( ABCD score). Omogoča dovolj zanesljivo oceno tveganja za pojav možganske kapi v prvih dveh dneh po prehodnem ishemičnem napadu (15).

ABCD izračun

• Age – starost ≥ 60 let = 1 točka

• Blood pressure – krvni tlak ≥ 140/90 mm Hg = 1 točka

• Clinical features – klinična slika (istostranska oslabelost = 2 točki, izolirana motnja govora = 1 točka)

• Duration of symptoms – trajanje simptomov (≥ 60 minut = 2 točki; 10 do 59 minut 1 točka; ≤ 10 minut = 0 točk)

• Diabetes mellitus – sladkorna bolezen = 1 točka

Tveganje za možgansko kap v dveh dneh po prehodnem ishemičnem napadu je po izračunu ABCD naslednje:

• Izračun6do7:velikotveganje(8,1%)

• Izračun4do5:zmernotveganje(4,1%)

• Izračun0do3:majhnotveganje(1,0%)

V kohortni skupini se je izkazalo, da je 95 % zgodnjih možganskih kapi nastalo pri 27 % bolnikov z oceno po izračunu ABCD ≥ 5; tveganje je bilo v prvih 7 dneh 12 % pri bolnikih z oceno 5 in 32 % pri bolnikih z oceno 6 (15).

Nobeden od bolnikov z izračunom ABCD ≤ 1 je ni doživel v prvih dveh dneh (16).

Največje tveganje za zgodnjo možgansko kap po prehodnem ishemičnem napadu ogroža bolnike, ki imajo ugotovljeno pomembno aterosklerotično karotidno bolezen, s simptomatsko ≥ 50-% zožitvijo skupne ali notranje karotidne arterije. Pri njih so namreč poročali o 20-% tveganju za možgansko kap, če je trombendarterektomija (TEA) ali perkutana transluminalna angioplastika (PTA) s stentiranjem ali vstavljanjem žilnih opornic, časovno oddaljena za več kot 2 tedna (17). Največjo korist so dokazali pri bolnikih, ki so preživeli prehodni ishemični napad, če so ob dokazani pomembni karotidni bolezni, imeli možnost za TEA ali PTA z vstavitvijo žilne opornice znotraj nekaj dni.

Sklepi

Tveganje v prvih 7 dneh po prehodnem ishemičnem napadu je veliko in relativno predvidljivo. Hitra diagnostika in zdravljenje sta upravičena (nujno potrebna v 7 dneh, ob višjih ocenah po izračunu ABCD pa TAKOJ!). Potrebne so nadaljnje raziskave za določitev najboljših strategij zdravljenja pri akutnem preprečevanju. Izboljšani izidi po akutnih koronarnih sindromih v zadnjem desetletju kažejo, kako lahko hitrejše in intenzivnejše ukrepanje po prehodnem ishemičnem napadu in malih možganskih kapeh pripomore zmanjšati pojav možganske kapi in posledično tudi prizadetost bolnikov.



128 129

Literatura

1. Shah KH, Edlow JA. Transient ischemic attack: review for the emergency phsysician. Ann Emerg Med, 2004; 43: 592-604.

2. Intercollegiate Stroke Working Party. National stroke guidelines, 2nd ed. London, Royal College of Physicians of London, 2004. http://www.rcplondon

3. Albers GW, Caplan LR, Easton JD in sod. Transient ischemic attack – proposal for a new definition. N Engl J Med, 2002; 347: 1713-16.

4. KidwellCS,Alger JR,Di Salle F, in sod.DiffusionMRI inpatientswith transient ischemicattacks. Stroke, 1999; 30: 1174-80.

5. Ay H, Olivieira-Filho J, Buonanno FS in sod. »Footprints« of transient ischemic attacks: a diffusion-weightedMRIstudy.CerebrovascDis,2002;14:177-86.

6. Ay H, Koroshetz WJ, Benner T, in sod. Transient ischemic attack with infarction: A unique syndrome?. Ann Neurol, 2005; 57: 679-86.

7. Engelter ST, Provenzale JM, Petrella JR, AlbertsMJ. DiffusionMR imaging and transientischemic attacks. Stroke, 1999; 30: 2762-3.

8. Inatomi Y, Kimura K, Yonehara T, in sod. DWI abnormalities and clinical characteristics in TIA patients. Neurology, 2004; 62: 376-80.

9. Kimura K, Minematsu K,Yasaka M, in sod. The duration of symptoms in transient ischemic attack. Neurology, 1999; 52: 976-6.

10. Herve D, Gautier-Bertrand M, Labreuche J, Amarenco P. Predictive values of lacunar transient ischemic attacks. Stroke, 2004; 35: 1430-5.

11. Dennis MS, Bamford JM, Sandercock PA, Warlow CP. A comparison of risk factors and prognosis for transient ischemic attacks and minor ischemic strokes. The Oxfordshire Communitiy Stroke Project. Stroke, 1989; 20: 1494-9.

12. Coull AJ, Lovett JK,Rothwell PM. Population based study of early risk of stroke after transient ischemic attack or minor stroke: implications for public education and organisation of services. BMJ, 2004; 328: 326-8.

13. Rothwell PM, Warlow CP. Timing of TIAs preceding stroke: time window for prevention is very short. Neurology, 2005; 64: 817-20.

14. Johnston SC, Gress DR, Browner WS, Sidney S. Short-term prognosis after emergency department diagnosis of TIA. JAMA, 2000; 284: 2901-6.

15. Rothwell PM, Gilles MF, Flossmann E, in sod. A simple score (ABCD) to identify individuals at high early risk of stroke after transient ischemic attack. Lancet, 2005; 366: 29-36.

16. Johnston SC, Rothwell PM, Nguyen-Huynh MN, in sod.. Validation and refinement of scores to predict very early stroke risk after transient ischemic attack. Lancet, 2007; 369: 283-92.

17. BlaserT,HoffmannK,BuergerT,insod.Riskofstroke,transientischemicattack,andvesselocclusion before endarterectomy in patients with symptomatic severe carotid stenosis. Stroke, 2002; 33: 1057-62.

SMERNICE ZA OBRAVNAVO BOLNIKOV S PREHODNIM ISHEMIČNIM NAPADOM ATEROTROMBOTIČNEGA IZVORA

Bojana ŽvanUniverzitetni klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika,


14

Uvod

Osebe, ki so preživele prehodni ishemični možganski napad (tranzitono ishemično atako - TIA) in ishemično možgansko kap (IMK) so ogrožene zaradi ponovnega

ishemičnega možganskega dogodka, ki močno poveča umrljivost in zmanjšano zmožnost. Možganskožilne bolezni so drugi vzrok umrljivosti v svetu, tretji v Evropi, hkrati pa veljajo za vodilni vzrok zmanjšane zmožnosti (1, 2). Ishemična možganska kap predstavlja 75-80% vseh oblik možganske kapi, v Združenih državah Amerike celo ve kot 90 % (3) Stroški povezani z možganskožilnimi boleznimi so med najvišjimi v svetu. Ocenjujejo, da je 20–50 % IMK in TIA posledica karotidne zožitve ali njene zapore (3, 4).

Epidemiologija možganskožilnih bolezni v Sloveniji

Po podatkih Inštituta za varovanje zdravja se v Sloveniji v zadnjih letih zdravi zaradi možganskožilnih bolezni okoli 4400 oseb letno, okoli 2100 jih umre. Možganska kap predstavlja okoli 10 % vseh smrti, v Sloveniji pa zavzema tretje mesto glede vzroka smrti. Zaradi staranja prebivalcev se stopnja umrljivosti zaradi možganske kapi vsakih pet let podvoji. V posameznih starostnih skupinah moški umirajo pogosteje kot ženske, razlika pa je najbolj izrazita v starosti do 65 leta. Ženske zbolevajo za možgansko kapjo starejše kot moški. Umrljivost zaradi možganske kapi, tako kot povsod v svetu, tudi v Sloveniji blago upada. V zadnjih devetih letih se je umrljivost zmanjšala za nekaj manj kot 20 % (5, 6).

Prehodni ishemični možganski napad – TIA

Definicija prehodnega ishemičnega možganskega napada

Možganskožilne ishemične dogodke razvrstimo v kategorije glede na mehanizem žariščne možganske okvare ter glede na vrsto in lokalizacijo žilne okvare. Klasične kategorije definiramo kot infarkt zaradi okvare velikih zunajlobanjskih in znotrajlobanjskih arterij, zaradi embolije iz srca in bolezni malih arterij. Vzroki so lahko še redkejši: disekcija vratne ali možganske arterije, hiperkoagulabilno stanje, bolezen srpastih celic in infarkt nedefiniranega vzroka (7).

Razlika med TIA ali IMK zadnja leta ni ve tako pomembna, ker so mnogi preventivni ukrepi namenjeni obema. Po definiciji je IMK skupina nevroloških simptomov in znakov žilnega izvora, ki trajajo ve kot 24 ur, TIA pa je definirana kot skupina žariščnih nevroloških znakov žilnega izvora, ki trajajo manj kot 24 ur. Predlagali so tudi novo definicijo TIA,


130 131

kjer velja, da je TIA kratka epizoda nevroloških znakov, ki jo povzroči žariščna motnja možganov ali ishemija retine s kliničnimi simptomi in znaki, ki trajajo manj kot eno uro, brez znakov možganskega infarkta (8).

Manjša IMK ali TIA sta pomemben napovednik za ponovitev IMK ali TIA ali obeh. Tveganje za ponovni možganskožilni ishemični dogodek znaša v 90 dneh 10,5 odstotka z največjim tveganjem v prvem tednu, v prvem letu po prebolelem dogodku je tveganje do 20 odstotkov, skupno tveganje pa je v prvih petih letih od 30 do 40 odstotkov (9, 10). Raziskave so pokazale, da urgentna obravnava bolnikov s TIA ali manjšo IMK zmanjša tveganje za ponovno IMK za 80-90%. Zmanjšanje tveganja ni odvisno od starosti ali spola, prav tako pa zgodnje zdravljenje ne poveča tveganja za znotrajmožgansko krvavitev ali druge krvavitve (10).

I. Nadzor dejavnikov tveganja v preventivi ponovnega predhodnega možganskega ishemičnega dogodka aterotrombotičnega izvora in protiagregacijsko zdravljenje

Merila za preventivo IMK in TIA morajo vključevati multifaktorsko strategijo, kot je zdravljenje arterijske hipertenzije, hiperlipidemije, mikroalbuminurije in hiperglikemije, ter uporabo protiagregacijskih zdravil. Rezultati raziskav Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) in Peridopril Protection Against Recurrent Stroke (PROGRESS) izkazujejo manjšo pojavnost ponovne IMK pri bolnikih, ki so preživeli možganskožilni ishemični dogodek, in pri bolnikih s sladkorno boleznijo ob zdravljenju z zaviralci ACE in diuretikom indapamidom v primerjavi z drugimi zdravili za uravnavanje krvnega tlaka tako pri hipertonikih kot pri normotenzivnih osebah (11, 12).

Sladkorna bolezen velja za neodvisen dejavnik tveganja za TIA in IMK (13). Povzroča mikroaterome v arteriolah, kot so npr. arterije lentikulostriate, kar vodi v lakunarno možgansko kap, ki je eden najpogostnejših podtipov IMK. Med bolniki s sladkorno boleznijo, ki zbolijo za akutno IMK, beležijo vejo umrljivost, slabši nevrološki izid in hujšo invalidnost v primerjavi z bolniki brez sladkorne bolezni (SB) (14).

Nedavno objavljena raziskava Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL), v katero so bili vključeni bolniki z IMK in TIA brez koronarne bolezni, je pokazala zmanjšanje pojavnosti ponovnega možgansko žilnega ishemičnega dogodka (MŽID) in vseh velikih srno-žilnih isheminih dogodkov pri bolnikih, ki so prejemali atorvastatin 80 mg na dan. V tej raziskavi niso zasledili niti povečanja hemoragične možganske kapi (15).

Nedavna metaanaliza 61 prospektivnih raziskav ni pokazala neposredne povezave med ravnijo celokupnega serumskega holesterola in umrljivostjo zaradi IMK (16). Nasprotno pa obstajajo jasni dokazi, da zniževanje ravni holesterola s statini, neodvisno od ravni serumskega holesterola in starosti, zmanjša tveganje za karotidno aterosklerozo, s čimer posredno vpliva na manjšo pojavnost IMK (15, 17).

Protiagregacijska zdravila

Rezultati številnih kliničnih raziskav so pokazali, da so protiagregacijska zdravila uinkovita v preventivi ponovne IMK ali TIA ali obeh: The Swedish Aspirin Low-Dose Trial (SALT) (18), The United Kingdom Transient Ischemic Attack (UK-TIA) Aspirin Trial (19), Dutch Transient Ischemic Attack (Dutch TIA) study (Aspini) (20), The Canadian American Ticlopidine Study (CAST) (21), The Ticlopidine Aspirine Stroke study (CATS) (21), The Ticlopidine Aspirine Stroke Study (TASS) (21), The African American Antiplatelet Stroke Prevention Study (AAASPS) (tiklopidin) (21), The Clopidogrel versus Aspirin in patients at Risk of Recurrent Ischemic Events (CAPRIE) trial (21), The management of Atherothrombosisi With Clopidogrel in High-Risk Patients study (MATCH) (22) (klopidogrel), The second European Stroke Prevention Study (ESPS2) (Aspirin + R-dipiridamol (R-DP)) (23) in Triflusal versus Aspirin in cerebral Infarction Prevention (TACIP) study (21).

Primerjava zdravljenja z enim zdravilom v sekundarni preventivi IMK ali TIA ali obeh je pokazala, da je bil tiklopidin statistično pomembno učinkovitejši v primerjavi z Aspirinom, medtem ko klopidogrel takšnega učinka ni izkazal. Bil je malce, vendar statistično nepomembno učinkovitejši od Aspirina. Zaradi neželenih učinkov tiklopidina, kot so driska, kožni osip in nevtropenija, ga naša priporočila za sekundarno preventivo možganskožilnih ishemičnih dogodkov opušajo. Med kombinacijami je kombinacija R-DP + Aspirin učinkovitejša od enega ali drugega zdravila samega (raziskava ESPS2 (23). European/Australian Stroke Prevention in Reversible Ischaema Trial - ESPRIT) (24), medtem ko za kombinacijo Aspirin + klopidogrel niso ugotovili statistično pomembne veje učinkovitosti v primerjavi s klopidogrelom (raziskava MATCH) (22). Kombinacija Aspirina in klopidogrela je povzročila povečano tveganje za resne neželene učinke, kot so življenjsko nevarne krvavitve.

Priporočila

1. Priporočamo protiagregacijsko zdravljenje (18-26) (A).

2. Priporočamo kombinacijo dipiridamola s podaljšanim sproščanjem (R-DP) in Aspirina v odmerku 2 x 200 mg / 2 x 25 mg (23-26) (A).

3. Aspirin 100 mg po 1 tableto na dan priporočamo, kadar R-DP zaradi netolerance, alergije ali kontraindikacije bolniki ne prenašajo (25-27) (C).

4. Klopidogrel 75 mg priporočamo, kadar Aspirina ali R-DP ali obeh *bolniki ne prenašajo (zaradi alergije ali kontraindikacij (25-28) (A).

5. Klopidogrel 75 mg priporočamo **bolnikom z velikim tveganjem za srčnožilni ali možganskožilni ishemični dogodek (25-27) (B).

6. Bolnikom, ki začnejo protiagregacijsko zdravljenje s tienopiridinskimi derivati, priporočamo klopidogrel 75 mg. če bolniki jemljejo tiklopidin, ga zamenjamo s klopidogrelom (25-27) (B).

7. Aspirin 100 mg + klopidogrel 75 mg priporočamo 5 dni pred karotidno angioplastiko z vstavitvijo žilne opornice (KAS) in vsaj 1 mesec (do 3 mesece) po njej, nato preidemo na kombinacijo Aspirina + R-DP (25-27) (C).Aspirin 100 mg + klopidogrel 75 mg priporočamo bolnikom s TIA ali IMK ali z obema in nestabilno angino pektoris ali miokardnim infarktom brez zobca Q (25,26) (C).

8. Priporočamo diuretike ali kombinacijo diuretikov z zaviralci angiotenzinske konvertaze (ACE) (A), bolnikom s sladkorno boleznijo tudi zaviralce RAAS (12, 25-30) (A).



132 133

9. Absolutna ciljna vrednost krvnega tlaka je nejasna in jo določamo individualno. Korist zaradi njegovega znižanja je povezana s povprečnim znižanjem krvnega tlaka za 10/5 mm Hg, pri čemer velja za normalni krvni tlak < 120/80 mm Hg (27-28, 30) (B).

10. Priporočamo atorvastatin 80 mg (15-17) (C).

11. Hormonskega nadomestnega zdravljenja z estrogeni ali progesteroni ali z nobenim od njih ne priporočamo (25, 27, 31) (B).

12. Zaradi zmanjšanja mikrovaskularnih zapletov (32-4) (A) in možnih makrovaskularnih zapletov pri bolnikih s sladkorno boleznijo (35,36) (B) priporočamo nadzor ravni sladkorja v krvi do čimbolj normalne glikemije. Ciljna vrednost hemoglobina A1c naj bo < 7 % (B) (37).

13. Priporočamo nefarmakološke ukrepe za preventivo srčnožilnih in možganskožilnih ishemičnih zapletov, kot so: opustitev kajenja, uravnavanje telesne teže, zdrava prehrana, vsakodnevna zmerna telesna dejavnost in opustitev čezmernega pitja alkohola (glejte priporočila za zmanjšanje srčnožilnega tveganja (25, 27,28, 30, 31) (A).

Opomba 1: *Bolniki z anamnezo akutne krvavitve v prebavilih, akutne ulkusne bolezni, z akutnim erozivnim gastritisom ter alergijo in netoleranco za druga protiagregacijska zdravila. Pri akutni krvavitvi v prebavilih moramo najprej odpraviti krvavitev, nato lahko k ustaljeni protiagregacijski terapiji dodamo zaviralec protonske črpalke, ki ga bolnik vzame na tešče.

Opomba 2: *Pozorni moramo biti tudi na možnost interakcij z nekaterimi nesteroidnimi protivnetnimi protibolečinskimi zdravili (NSAID), ki lahko izničijo učinek acetilsalicilne kisline (npr. ibuprofen).

Opomba 3: **Bolniki z velikim tveganjem so tisti s ponovnim katerimkoli ishemičnim žilnim dogodkom, s sladkorno boleznijo, koronarno ali periferno obliterativno boleznijo ali z obema ter bolniki, ki so kandidati za perkutani radiointerventni poseg ali operativni poseg v koronarnih ali perifernih arterijah ali obojih, vključno v karotidnih arterijah.

II. Protiagregacijsko zdravljenje bolnikov s prehodnim možganskim ishemičnim napadom in bolnikov z aterosklerotičnimi, lakunarnimi ali kriptogenimi infarkti

Priporočila

1. Pri bolnikih po IMK ali TIA, ki nista srčnega izvora, imajo protiagregacijska zdravila prednost pred protikoagulacijskimi zdravili (A).

2. Priporočamo kombinacijo R-DP in Aspirina v odmerku 2 x 200 mg / 2 x 25 mg, Aspirin 100 mg ali klopidogrel 75 mg na dan (23-26) (A). Zdravilo izberemo individualno glede na priporočila pod točko I.

III. Zdravljenje bolnikov z boleznimi velikih arterij zaradi ateroskleroze z interventnimi posegi

a.) Zunajlobanjska karotidna bolezen

Za bolnike s simptomatično hemodinamsko pomembno zožitvijo notranje karotidne arterije (NKA) veljajo kriteriji raziskave North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial (NASCET). Rezultati treh velikih prospektivnih randomiziranih raziskav:NASCET,EuropeanCarotidSurgeryTrial(ECST)inVeteransAffairsCooperativeStudy Program so jasno potrdili korist trombendarterektomije (TEA) hemodinamsko pomembno zožene NKA v preventivi ponovne TIA ali IMK (38-40). Vse tri raziskave so med simptomatičnimi bolniki z zožitvijo visoke stopnje jasno pokazale zmanjšano relativno in absolutno tveganje za ponovni možganski ishemični dogodek v skupini operiranih bolnikov. Za bolnike z zožitvijo <50% navedene raziskave niso pokazale koristi TEA, kot tudi ne za bolnike, ki so imeli karotidne lehe z razjedo. Za bolnike s simptomatično zmerno karotidno boleznijo (zožitev med 50% in 69%) sta raziskavi NASCET in ECST pokazali manj impresivne rezultate. Korist je bila veja pri bolnikih z zožitvijo višje stopnje, pri moških starejših od 75 let, pri tistih z nedavno IMK znotraj dveh tednov in pri bolnikih z znaki IMK v možgansko poloblo, vendar ne pri tistih z prehodno izgubo vida (amaurosis fugax). Tudi pri bolnikih s TIA in zmerno simptomatično karotidno boleznijo raziskavi nista pokazali veje koristi (41-45).

Zunaj/znotrajlobanjska kirurška premostitev se ni izkaza za koristno za bolnike z zaporo NKA niti za bolnike s distalno karotidno zožitvijo (45).

Rezultati karotidne angioplastike z vstavitvijo žilne opornice (KAS) pri simptomatičnih bolnikih s karotidno zožitvijo temeljijo večinoma na raziskavah posameznih manjših skupinah bolnikov in na majhnem številu randomiziranih, multicentričnih, primerjalnih raziskavah med KAS in TEA (46-48). Ker številne primerjalne raziskave med KAS in TEA še tečejo, trenutno priporočamo KAS pri izbarnih bolnikih s simptomatično hemodinamsko pomembno karotidno zožitvijo: kadar je kirurški poseg zaradi otežkočenega pristopa tehnično težko izvedljiv, kadar bolnikom zdravstveni pogoji zaradi velikega tveganja ne dopuščajo operativnega posega, kadar je vzrok karotidne zožitve zdravljenje z obsevanjem, oziroma e je prišlo do ponovne zožitve po TEA. S KAS lahko zdravimo tudi



134 135

izbrane bolnike po arterijski disekciji, tiste s fibromuskularno hiperplazijo, ali s Takayasu arteritisom (27).

b) Zunajlobanjska bolezen vertebralnih arterij

Revaskularizacijsko metodo lahko uporabimo pri bolnikih z zunajlobanjsko zožitvijo, ki imajo kljub zdravljenju z zdravili, ponavljajoče se prehodne ishemične napade. Boljši rezultati vertebralne angioplastike z vstavitvijo žilne opornice so pri bolnikih s koncentrično zožitvijo, ki jo tvorijo fibrozne lehe z gladko površino brez razjed (49). Retrospektivne serije primerov ali poročil o primerih so pokazale velik tehnični uspeh omenjenih posegov, vendar ni randomiziranih raziskav, ki bi narekovale priporočila (50-3).

c) Znotrajlobanjska zožitev arterij

Prospektivne raziskave so pokazale, da bolnike s simptomatično znotrajlobanjsko arterijsko zožitvijo spremlja relativno veliko tveganje za ponovno ishemično možgansko kap (54, 55). Znotrajlobanjska angioplastika z vstavitvijo žilne opornice ali brez nje lahko hitro izboljša možganski krvni pretok. Rezultati enega centra kažejo, da metodo lahko uporabijo le strokovnjaki z dobrim tehničnim znanjem (56, 57).

Priporočila a

1. Bolnikom, ki so v zadnjih šestih mesecih preboleli TIA ali IMK in imajo istostransko 70-99% zožitev NKA, priporočamo TEA, ki jo izvede izkušen žilni kirurg s stopnjo zbolevnosti in smrtnosti med posegom <6% (31, 38-40) (A).

2. Bolnikom z nedavno TIA ali IMK z znaki ponovne TIA v možgansko poloblo, ki imajo istostransko 50-69% zožitev NKA, priporočamo TEA, e so moškega spola, stari med 75-80 let in nimajo dokazanih lakunarnih infarktov na računalniški tomografiji možganov (31, 38-43) (A).

3. Kadar ima bolnik <50% zožitev NKA, TEA ne priporočamo (31, 42-3) (A).

4. Kadar je TEA indicirana, priporočamo operacijo znotraj dveh tednov po ishemičnem možganskem dogodku (44) (B).

5. Bolniki, ki imajo hemodinamsko pomembno zožitev NKA (>70%), pri katerih je kirurški poseg zaradi zapletenega pristopa tehnično težko izvedljiv, kadar jim zdravstveni pogoji zaradi velikega tveganja ne dopuščajo operativnega posega, ali kadar je vzrok karotidne zožitve zdravljenje z obsevanjem, oziroma e je prišlo do ponovne zožitve po TEA, priporočamo KAS (B).

6. Karotidna angioplastika z vstavitvijo žilne opornice je koristna, če je zbolevnost in smrtnost med posegom med 4% do 6% (58) (B).

7. Bolnikom s simptomatično zaporo NKA ne priporočamo rutinske zunaj/znotrajlobanjske premostitve (A).

Priporočila b

8. Endovaskularno zdravljenje (angioplastika z vstavitvijo žilne opornice) priporočamo simptomatičnim bolnikom z zunajlobanjsko zožitvijo vertebralne arterije in, e imajo nevrološke znake in simptome kljub zdravljenju z zdravili (antitrombotična zdravila, statini in zdravljenje dejavnikov tveganja) (49, 50-53) (C).

Priporočila c

9. Endovaskularno zdravljenje (angioplastika z vstavitvijo žilne opornice) pri bolnikih s hemodinamsko pomembno zožitvijo znotrajlobanjskih arterij, ki imajo simptome kljub zdravljenju z zdravili, je vprašljivo in narekuje klinične raziskave (56, 57) (C).

Tabela 1. Merila za kategorizacijo ravni dokaza za klinična priporočila. Prirejeno po Ameriški diabetološki zvezi (59).

Raven Opis

A

Jasen dokaz iz dobro izvedenih randomiziranih kontroliranih (kliničnih) raziskav z dovolj veliko statistično mojo: multicentričnih raziskav, metaanaliz z izborom raziskav s kriterijem njihove kakovosti. Podpora iz dobro izvedenih randomiziranih kontroliranih kliničnih raziskav z dovolj veliko statistično mojo: dobro izvedene raziskave v enem ali ve centrih, metaanaliz z izborom raziskav s kriterijem njihove kakovosti.

B Podpora iz dobro izvedenih kohortnih opazovalnih raziskav: prospektivnih raziskav kohort ali registrov, ali metaanaliz kohortnih raziskav.

C

Podpora iz slabo kontroliranih ali nekontroliranih raziskav: randomiziranih, vendar z eno ali ve napak, ki lahko vplivajo na rezultat.Podpora iz opazovalnih raziskav z možno napako.Podpora iz serije primerov ali poročil o primerih.Sporen dokaz s težo v prid priporočilu

E Lasten konsenz delovne skupine.

Sklep

Zgodnja obravnava bolnikov, ki so doživeli TIA ali manjšo IMK je povezana s povprečno 80% zmanjšanim tveganja za ponovno IMK (10). Raziskave, ki bodo sledile bolnike po ishemičnem možganskem dogodku skozi daljše obdobje, so nujne. Vendar že dosedanji rezultati raziskav (10) kažejo na pomen zgodnje obravnave bolnikov s TIA v vseh nevroloških oddelkih. Pri tem je nadvse pomembno neprestano izobraževanje ljudi o možnostih zdravljenja akutne IMK in TIA in o veliki koristi hitrega prepoznavanja bolezenskih znakov ter hitrega ukrepanja.



136 137

Literatura

1. Bonita R, Mendis S, Truelsen T, Bogousslavsky J, Toole J, Yatsu F. The Global Stroke Initiative. Lancet, 2004; 3: 391-3.

2. Kings College London, European Register of Stroke (EROS). ttp//:www.ktl.fi/eros. 2005.

3. Khaw KT. Epidemiology of stroke. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 61: 333-8.

4. NorthAmericanSymptomaticCarotidEndarterectomyTrialCollaborators.Beneficialeffectof carotid endarterectomy in symptomatic patients with high grade carotid stenosis. N Engl J Med, 1991; 325: 445-53.

5. Šelb Šemrl J. Epidemiološki podatki o možganski kapi v Sloveniji. V: Žvan B, Bobnar Najžer E, ur. Spoznajmo in preprečimo možgasnko kap. Društvo za zdravje srca in ožilja Slovenije: Ljubljana, 2006: 38-43.

6. Šelb J. Epidemiologija možganske kapi v Sloveniji. V: Fras Z, Kenda MF, Žvan B, ur. 15. kardiološki dnevi Srce in možgani. Zbornik prispevkov. Združenje kardiologov Slovenije: Ljubljana, 2007: 10-2.

7. Adams HP Jr, Bendixen BH, Kappelle LJ, Biller J, Love BB, Gordon DL, Marsh EE 3rd. Classification of subtype of acute ischemic stroke: definitions for use in a multicenter clinical trial: TOAST: Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment. Stroke, 1993; 24: 35–41.

8. Albers GW, Caplan LR, Easton JD, Fayad PB, Mohr JP, Saver JL, Sherman DG, for the TIA Working Group. Transient ischemic attack: proposal for a new definition. N Engl J Med, 2002; 347: 1713–1716

9. Giles MF, Rothwell PM. Risk of stroke early after transient ischaemic attack: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol, 2007 Nov 9; (Epub ahead of print).

10. Rothwell PM, Giles MF, Chandratheva A, Marquardt L, Geraghty O, Redgrave JN, Lovelock CE, Binney LE, Bull LM, Cuthbertson FC, Welch SJ, Bosch S, Carasco-Alexander F, Silver LE, Gutnikov SA, Mehta Z; Early use of Existing Preventive Strategies for Stroke (EXPRESS) study. Effectofurgenttreatmentoftransientischaemicattackandminorstrokeonearlyrecurrentstroke (EXPRESS study): a prospective population-based sequential comparison. Lancet 2007; 20; 370:1432-42.

11. Marshall SM. HOPE for all people with diabetes? Heart Outcomes Prevention Evaluation. Diabet Med, 2000; 17 (Suppl 2): 9-10.

12. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet, 2001; 358 (9287) 1033-41.

13. Tuomilehto J, Rastenyte D, Jousilahti P, Sarti C, Vartiainen E. Diabetes mellitus as a risk factor for death from stroke. Prospective study of the middle-aged Finnish population. Stroke, 1996; 27 (2): 210-5.

14. Simpson RK Jr, Contant CF, Fischer DK, Cech DA, Robertson CS, Narayan RK. The influence of diabetes mellitus on outcome from subarachnoid hemorrhage. Diabetes Res, 1991; 16 (4): 165-9.

15. Amarenco P et al: Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med, 2006; 355 (6): 549–59.

16. Prospective Studies Collaboration. Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex and blood pressure: a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55 000 vascular deaths. Lancet, 2007; 370:1829-1839.

17. Amarenco P and Steg PG. The paradox of cholesterol and stroke. Lancet, 2007; 370:1803-1804.

18. The SALT Collaborative Group. Swedish Aspirin Low-Dose Trial (SALT) of 75 mg aspirin as secondary prophylaxis after cerebrovascular ischaemic events. Lancet, 1991; 338: 1345-9.

19. UK-TIA Study Group. Does aspirin affect the rate of cataract formation? Cross-sectionalresults during a randomised double-blind placebo controlled trial to prevent serious vascular events. Br J Ophthalmol, 1992; 76 (5): 259-61.

20. The Dutch TIA Trial Study Group. Trial of secondary prevention with atenolol after transient ischemic attack or nondisabling ischemic stroke. Stroke, 1993; 24 (4): 543-8.

21. Jamieson DG, Parekh A, Ezekowitz MD. Review of antiplatelet therapy in secondary prevention of cerebrovascular events: a need for direct comparisons between antiplatelet agents. J Cardiovasc Pharmacol Ther, 2005; 10 (3): 153-61.

22. Amarenco P, Donnan GA. Should the MATCH results be extrapolated to all stroke patients andaffectongoingtrialsevaluatingclopidogrelplusaspirin?Stroke,2004;35(11):2606-8.

23. Diener HC, Cunha L, Forbes C for European Stroke Prevention Study 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci, 1996; 143: 1-13.

24. Diener HC. How much esprit is in ESPRIT?. Stroke 2006; 37 (11): 2856-7.

25. http://www.eusi-stroke.org/pdf/EUSI.

26. Žvan B. Protiagregacijska zdravila v sekundarni preventivi ishemičnega možganskožilnega dogodka. Slovenska priporočila. Slov Kardiol, 2007; 4: 136-9.

27. Sacco RL et al. Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack. Stroke, 2006; 37: 577-617.

28. Goldstein LB et al. Primary prevention of ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council: cosponsored by the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease Interdisciplinary Working Group; Cardiovascular Nursing Council; Clinical Cardiology Council; Nutrition, Physical Activity, and Metabolism Council; and the Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline. Stroke 2006; 37 (6): 1583-633.

29. Accetto R, Dobovišek J, Dolenc P, Salobir B. Slovenske smernice za obravnavo arterijske hipertenzije. Zdrav Vestn, 2004; 73: 477-558.

30. Ryden L et al. Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC); European Association for the Study of Diabetes (EASD). Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J, 2007; 28 (1): 88-136.

31. Žvan B. Preventiva ishemičnih možganskožilnih dogodkov.V: Švigelj V, Žvan B, ur. Akutna možganska kap. Aventis Pharma: Ljubljana, 2006: 119–31.

32. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels: the Long-Term Intervention With Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. N Engl J Med, 1998; 339: 1349–57.

33. ReichardP,NilssonBY,RosenqvistU.Theeffectoflong-termintensifiedinsulintreatmentonthe development of microvascular complications of diabetes mellitus. N Engl J Med, 1993; 329: 304–9.



138 139

34. Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E, Miyata T, Isami S, Motoyoshi S, Kojima Y, Furuyoshi N, Shichiri M. Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6-year study. Diabetes Res Clin Pract, 1995; 28: 103–17.

35. Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, Wentworth D. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care, 1993; 16: 434–44.

36. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33): UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet, 1998; 352: 837–53.

37. American Diabetes Association. ADA clinical practice recommendations. Diabetes Care, 2004; 27: S1–S143.

38. Beneficial effect of carotid endarterectomy in symptomatic patients with high-gradecarotid stenosis: North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators. N Engl J Med, 1991; 325: 445–453.

39. MRC European Carotid Surgery Trial: interim results for symptomatic patients with severe (70–99%) or with mild (0–29%) carotid stenosis: European Carotid Surgery Trialists’ Collaborative Group. Lancet, 1991; 337: 1235–1243.

40. Mayberg MR, Wilson SE, Yatsu F, Weiss DG, Messina L, Hershey LA, Colling C, Eskridge J, Deykin D, Winn HR. Carotid endarterectomy and prevention of cerebral ischemia in symptomatic carotid stenosis: Veterans Affairs Cooperative Studies Program 309 TrialistGroup. JAMA, 1991; 266: 3289–3294.

41. Barnett HJ, Taylor DW, Eliasziw M, Fox AJ, Ferguson GG, Haynes RB, Rankin RN, Clagett GP, Hachinski VC, Sackett DL, Thorpe KE, Meldrum HE, Spence JD. Benefit of carotid endarterectomy in patients with symptomatic moderate or severe stenosis: North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators. N Engl J Med, 1998; 339: 1415–1425.

42. Randomised trial of endarterectomy for recently symptomatic carotid stenosis: final results of the MRC European Carotid Surgery Trial (ECST). Lancet, 1998; 351: 1379–1387.

43. Streifler JY, Eliasziw M, Benavente OR, Harbison JW, Hachinski VC, Barnett HJ, Simard D. The risk of stroke in patients with first-ever retinal vs hemispheric transient ischemic attacks and high-grade carotid stenosis: North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial. Arch Neurol, 1995; 52: 246–249.

44. Rothwell PM, Eliasziw M, Gutnikov SA, Warlow CP, Barnett HJ. Carotid Endarterectomy Trialists Collaboration. Endarterectomy for symptomatic carotid stenosis in relation to clinical subgroups and timing of surgery. Lancet, 2004; 363: 915–924.

45. Failure of extracranial-intracranial arterial bypass to reduce the risk of ischemic stroke: results of an international randomized trial: the EC/IC Bypass Study Group. N Engl J Med, 1985; 313: 1191–1200.

46. Jordan WD Jr, Voellinger DC, Fisher WS, Redden D, McDowell HA. A comparison of carotid angioplasty with stenting versus endarterectomy with regional anesthesia. J Vasc Surg, 1998; 28: 397–402; discussion 402–393.

47. Naylor AR, Bolia A, Abbott RJ, Pye IF, Smith J, Lennard N, Lloyd AJ, London NJ, Bell PR. Randomized study of carotid angioplasty and stenting versus carotid endarterectomy: a stopped trial. J Vasc Surg, 1998; 28: 326–334.

48. Higashida RT, Meyers PM, Phatouros CC, Connors JJ 3rd, Barr JD, Sacks D, for the Technology Assessment Committees of the American Society of Interventional, Therapeutic Neuroradiology and the Society of Interventional Radiology. Reporting standards for carotid artery angioplasty and stent placement. Stroke, 2004; 35: e112–e134.

49. Storey GS, Marks MP, Dake M, Norbash AM, Steinberg GK. Vertebral artery stenting following percutaneous transluminal angioplasty: technical note. J Neurosurg, 1996; 84: 883–887.

50. Chastain HD 2nd, Campbell MS, Iyer S, Roubin GS, Vitek J, Mathur A, Al-Mubarak NA, Terry JB, Yates V, Kretzer K, Alred D, Gomez CR. Extracranial vertebral artery stent placement: in-hospital and follow-up results. J Neurosurg, 1999; 91: 547–552.

51. Malek AM, Higashida RT, Phatouros CC, Lempert TE, Meyers PM, Gress DR, Dowd CF, Halbach VV. Treatment of posterior circulation ischemia with extracranial percutaneous balloon angioplasty and stent placement. Stroke, 1999; 30: 2073–2085.

52. Piotin M, Spelle L, Martin JB, Weill A, Rancurel G, Ross IB, Rufenacht DA, Chiras J. Percutaneous transluminal angioplasty and stenting of the proximal vertebral artery for symptomatic stenosis. AJNR Am J Neuroradiol, 2000; 21: 727–731.

53. Jenkins JS, White CJ, Ramee SR, Collins TJ, Chilakamarri VK, McKinley KL, Jain SP. Vertebral artery stenting. Catheter Cardiovasc Interv, 2001; 54: 1–5.

54. Bogousslavsky J, Barnett HJ, Fox AJ, Hachinski VC, Taylor W. Atherosclerotic disease of the middle cerebral artery. Stroke, 1986; 17: 1112–1120.

55. Chimowitz MI, Lynn MJ, Howlett-Smith H, Stern BJ, Hertzberg VS, Frankel MR, Levine SR, Chaturvedi S, Kasner SE, Benesch CG, Sila CA, Jovin TG, Romano JG, for the Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease Trial Investigators. Comparison of warfarin and aspirin for symptomatic intracranial arterial stenosis. N Engl J Med, 2005; 352: 1305–1316.

56. Marks M, Marcellus M, Do H, Steinberg GK, Tong DC, Albert G. Primary angioplasty for symptomatic intracranial atherosclerotic stenosis: long term follow-up. Stroke, 2004; 35: 258.

57. SSYLVIA Study Investigators. Stenting of Symptomatic Atherosclerotic Lesions in the Vertebral or Intracranial Arteries (SSYLVIA): study results. Stroke, 2004; 35: 1388–1392.

58. Žvan B. Obravnava bolnikov s karotidno boleznijo.V: Tetičkovi E, Žvan B, ur. Možganska kap – do kdaj. Kapital: Maribor, 2007; 171-78.

59. American Diabetes Association. Introduction. Diabetes Care, 2007; 30 (Suppl 1): S1-S2.



141

ISHEMIČNA MOŽGANSKA KAP ZARADI BOLEZNI SRCA – SMERNICE ZA PREPEČEVANJE MOŽGANSKOŽILNIH ZAPLETOV

Bojana Žvan1, Fajko F. Bajrović2

1Univerzitetni klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika, Klinični oddelek za vaskularno nevrologijo in intenzivno nevrološko terapijo, Zaloška 7, 1525 Ljubljana

2Inštitut za patofiziologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani in Univerzitetni kliničnicenter Ljubljana, Nevrološka klinika, Zaloška 7, 1525 Ljubljana

15

Uvod

Ishemična možganska kap je v približno 20 % posledica kardiogenih embolizmov (1, 2). V primerjavi z drugimi vrstami teh kapi je kardioembolična ishemična možganska

kap običajno obsežnejša, bolj nagnjena k ponovitvam in povezana z večjo telesno onesposobljenostjo ter smrtnostjo (3, 4, 5).

Kardiogeni embolizmi lahko nastanejo zaradi različnih motenj srčnega ritma in motnje mehanike srca (tabela 1). Med njimi so najpogostejše: nevalvularna atrijska fibrilacija, bolezen srčnih zaklopk in disfunkcija levega prekata zaradi ishemične bolezni srca ali dilatativne kardiomiopatije (6).

Tabela 1. Izvor kardiogenih embolizmov in tveganje za možganskožilne ishemične dogodke (prirejeno po ref. 7).

Visoko tveganje Nizko tveganje / Neznano tveganje

Atrij

Atrijska fibrilacija Odprto ovalno okno

Undulacija atrijev Anevrizma atrijskega pretina

Bolezen sinusnega vozla

Trombus

Miksom

Zaklopke

Mitralna stenoza Kalcinacije obroča mitralne zaklopke

Umetne zaklopke Prolaps mitralne zaklopke

Endokarditis Kalcinirana aortna stenoza

Ventrikel

Trombus Akinetičen / diskinetičen del ventrikularne stene

Miksom Hipertrofična kardiomiopatija

Svež miokardni infarkt / akutni koronarni sindrom

Kongestivna odpoved srca

Dilatativna kardiomiopatija

142 143

Relativno tveganje za kardioembolično ishemično možgansko kap se med posameznimi srčnimi boleznimi razlikuje in je odvisno tudi od starosti in drugih spremljajočih bolezni (7). Pri ogroženih bolnikih je pogosto težavno ugotoviti stopnjo tveganja za ishemično možgansko kap ali njen natančen mehanizem, zato je za protitrombotično zdravljenje težavno izbrati med protiagregacijskimi in protikoagulantnimi zdravili (8, 9, 10).

V pričujočem prispevku obravnavamo priporočila za preprečevanje kardioembolične ishemične možganske kapi in prehodne ishemične motnje pri nekaterih pogostnejših boleznih srca. V besedilu ponekod uporabljamo tudi poimenovanje možganskožilni ishemični dogodek, ki zajema obe - ishemično možgansko kap in prehodno ishemično motnjo.

Izvor in preprečevanje kardiogenih embolizmov

Atrijska fibrilacija / undulacija

Atrijska fibrilacija je s povprečno prevalenco 5,5 % najpogostnejša motnja srčnega ritma pri odraslih in najpogostnejši dejavnik tveganja za kardioembolično ishemično možgansko kap. V Evropi je prevalenca atrijske fibrilacije do šestdesetega leta redka (0,7 %), potem pa narašča in v starostni skupini nad 85 let doseže 17,8 % (11). Ocenjujejo, da jo ima v Sloveniji 15.000 oseb.

Incidenca ishemične možganske kapi pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo brez protitrombotične zaščite je v povprečju 4,5 % na leto. Torej je kar 4- do 5-krat pogostejša kot pri osebah s sinusnim ritmom in bolnikih z dodatnimi dejavniki tveganja, kot so prebolela ishemična možganska kap ali prehodna ishemična motnja in sistemska embolija, starost nad 75 let, arterijska hipertenzija, zmerno do močno zmanjšana funkcija levega prekata, srčno popuščanje in sladkorna bolezen, pri katerih lahko doseže 13 % na leto (12, 13). Pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo je večina ishemičnih možganskih kapi posledica kardiogenih embolizmov iz levega preddvora ali njegove avrikule, majhen delež pa nastane zaradi spremljajočih žilnih bolezni, ki so pogoste predvsem pri starejših (12).

Analiza randomiziranih kliničnih raziskav je pokazala, da protitrombotično zdravljenje pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo pomembno zmanjša tveganje za ishemično možgansko kap. Pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo, ki so jemali varfarin, se je v primerjavi z bolniki v kontrolni placebni skupini relativno tveganje za ishemično možgansko kap zmanjšalo v povprečju za 68 % (50 do 79 %), njena absolutna pogostnost v enem letu pa s 4,5 na 1,4 % (12, 14). Da bi preprečili eno ishemično možgansko kap, moramo letno zdraviti s protikoagulantnimi zdravili 37 bolnikov z atrijsko fibrilacijo. Pri bolnikih, ki so že doživeli možganskožilni ishemični dogodek in jih zato spremlja večje relativno tveganje njegove ponovitve, se je z ustreznim protikoagulantnim zdravljenjem absolutna pogostnost ponovnih ishemičnih možganskih kapi ali prehodni ishemični motnji v enem letu zmanjšala s 15 na 5 % (9, 15). Da bi preprečili eno ponovno ishemično možgansko kap, moramo letno zdraviti le 12 bolnikov s prebolelim možganskožilnim ishemičnim dogodkom. Pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo, ki so jemali Aspirin, se je v primerjavi z bolniki v kontrolni placebni skupini relativno tveganje za ishemično možgansko kap zmanjšalo v povprečju za 21 (0 do 39) % (16). Ustrezen odmerek varfarina pa je tveganje za ishemično možgansko kap v primerjavi z Aspirinom zmanjšal za 45 % (16, 17, 18). Kombinacija

Aspirina in klopidogrela je bila le za polovico tako učinkovita kot protikoagulantna zaščita, hkrati pa jo je spremljalo enako tveganje za krvavitev (19). V teh raziskavah je bila letna incidenca večjih krvavitev pri bolnikih na protikoagulantnem zdravljenju 1,3 %, pri tistih na protiagregacijskem ali placebnem zdravljenju pa 1 % (20).

Pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo je protikoagulantno zdravljenje v območju INR (internacionalnega normaliziranega razmerja) med 2 in 3 učinkovito zmanjšalo tveganje za ishemično možgansko kap, hkrati pa ostalo razmeroma varno (15, 21, 22). Protikolagulantno zdravljenje pri INR pod 2 ni zadovoljivo, večje nad 5 pa močno poveča tveganje za krvavitev (8). Tveganje za krvavitev se močno poveča tudi ob sočasni arterijski hipertenziji, po predhodnem možganskožilnem ishemičnem dogodku, gastrointestinalni krvavitvi ali med sočasno uporabo nesteroidnih antirevmatikov in s starostjo (23). Zato za zmanjšanje tveganja krvavitve pri starejših bolnikih od 75 let, ki imajo povečano tveganje za krvavitev in niso preboleli možganske kapi ali sistemske embolije, nekateri priporočajo protikoagulantno zdravljenje v območju INR 1,6 do 2,5 (21, 22, 24).

Razpoložljivi podatki kažejo, da pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo protikoagulantno zdravljenje učinkoviteje preprečuje ishemično možgansko kap kot protiagregacijsko, toda poveča tveganje za krvavitev. Pri optimizaciji antitrombotičnega režima za preprečevanje ishemične možganske kapi ob čim manjšem tveganju za krvavitev, si pri posameznem bolniku z atrijsko fibrilacijo lahko pomagamo z lestvicami ogroženosti, ki upoštevajo dejavnike tveganja za ponoven možganskožilni ishemični dogodek, kot so prebolela ishemična možganska kap ali prehodna ishemična motnja in sistemska embolija, starost, arterijska hipertenzija, zmerno do močno zmanjšana funkcija levega prekata, srčno popuščanje in sladkorna bolezen (25). Primer uveljavljene lestvice za ogroženost je CHADS2 (congestive heart failure, hypertension, age >75 years, diabetes mellitus, and prior stroke or TIA), ki vsebuje neodvisne dejavnike tveganja za možgannskožilni ishemični dogodek pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo (tabela 2). Po tej lestvici ocenijo dejavnike tveganja tsakole: z eno točko kongestivno srčno odpoved, arterijsko hipertenzijo, starost več kot 75 let in sladkorno bolezen, z dvema točkama pa predhodno ishemično možgansko kap ali prehodno ishemično motnjo. Na podlagi točkovanja lahko ocenimo ogroženost posameznega bolnika za možganskožilni ishemični dogodek. Tako imajo npr. bolniki z atrijsko fibrilacijo, ki so mlajši od 75 let, majhno tveganje , zato je zanje zadovoljiva protiagregacijska zaščita z Aspirinom. Bolniki z atrijsko fibrilacijo, ki po tej lestvici zberejo 3 ali več točk, spremlja visoko tveganje za možganskožilni ishemični dogodek, zato je zanje priporočljivo protikoagulantno zdravljenje. Očitna pomanjkljivost lestvice CHADS2 je, da bolniki, ki so preboleli možganskožilni ishemični dogodek, dobijo le dve točki in je zato njihovo tveganje za ponovitev tega dogodka ocenjeno za zmerno, čeprav je dejansko veliko (25). Zato takim bolnikom priporočamo protikoagulantno zdravljenje ne glede na oceno ogroženosti po lestvici CHADS2. Razumljivo je, da moramo pri odločanju o antitrombotičnem zdravljenju upoštevati bolnikovo splošno stanje, tveganje za krvavitev in možnost dobre kontrole razmerja INR (ki je 2 do 3; če je bolnik starejši od 75 let, pa 1,6 do 2,5).



144 145

Avtorjema prispevka niso znane randomizirane kontrolirane klinične raziskave o povezanosti možgansko žilnega dogodka in atrijske undulacije. Rezultati manjših prospektivnih raziskav posameznih primerov pa kažejo, da je tveganje zanj pri bolnikih z atrijsko undulacijo podobno kot pri tistih z atrijsko fibrilacijo (26, 27). Nepričakovano veliko tveganje pri bolnikih z atrijsko undulacijo je delno mogoče razložiti z dejstvom, da nekateri od njih pozneje razvijejo atrijsko fibrilacijo in da se atrijska undulacija z njo izmenjuje. Zato smernice priporočajo, da je treba bolnike z atrijsko undulacijo obravnavati enako kot tiste z atrijsko fibralicijo (20).

Umetne srčne zaklopke

V Sloveniji letno vstavijo umetne zaklopke 400 do 500 bolnikom (28). Tveganje za trombembolijo je pri bioloških zaklopkah povečano le v zgodnjem obdobju po operaciji, pri mehanskih zaklopkah pa vse življenje (28). Protikoagulantna zaščita pri bolnikih z umetno zaklopko pomembno zmanjša absolutno tveganje za trombembolični dogodek z 10 do 30 % na 1 do 4 % na leto (28, 29). Zato ne glede na prisotnost atrijske fibrilacije ali druge dejavnike tveganja vsem bolnikom z mehansko srčno zaklopko priporočamo doživljenjsko protikoagulantno zdravljenje (Bonow, 1998), tistim z biološko srčno zaklopko pa 3 mesece po operaciji, nato nadaljujemo protiagregacijsko zdravljenje z Aspirinom po 100 mg na dan (28, 30, 31).

Za bolnike z mehansko srčno zaklopko brez pridruženih bolezni, ki povečujejo tveganje za trombembolijo, velja ciljno območje INR 2,0 do 3,0. Če bolnike spremlja veliko ali zelo veliko tveganje za trombembolijo (prebolela ishemična možganska kap ali prehodna sihemična motnja ali imajo mehansko zaklopko z zamreženo kroglico na aortnem položaju), je njihovo ciljno območje INR 2,5 do 3,5. Za vse z mehansko trikuspidalno in mitralno srčno zaklopko je ciljno območje INR 2,5 do 3,5, za bolnike z biološko zaklopko pa INR 2 do 3 (28, 29).

Bolnikom z umetnimi srčnimi zaklopkami, ki utrpijo trombembolični dogodek kljub urejenemu protikoagulantnemu zdravljenju, dodamo Aspirin po 100 mg na dan. Pri bolnikih s ciljnim območjem INR 2,0 do 3,0 lahko namesto dodatka Aspirina povečamo jakost protikoagulantnega zdravljenja z večjim ciljnim območjem INR 2,5 do 3,5 (29, 30).

Bolniki z umetnimi srčnimi zaklopkami sodijo v skupino bolnikov z zelo velikim tveganjem za trombembolijo, zato jih pripravimo na operativni poseg ali poseg interventne radiologije tako, da prekinemo oralno protikoagulantno zdravljenje ter prehodno uvedemo nizkomolekulni heparin v terapevtskem odmerku (tabela 3). Vse majhne posege opravimo v območju INR 2,0 do 2,5, ne da bi prekinili oralno protikoagulantno zdravljenje (24).

Stenoza in prolaps mitralne zaklopke

Stenoza (zožitev) mitralne zaklopke je posledica zadebelitve in slabše gibljivosti lističev mitralne zaklopke. Bolezen je večinoma posledica prebolele revmatične vročice, redkeje pa jo povzročajo endokarditis, kalcinacija mitralnega obroča, prirojene okvare, sistemski eritematozni lupus, karcinoza srca, fibroza endomiokarda ali revmatoidni artritis (32). Sistemsko trombembolijo doživi 13 do 26 % bolnikov s stenozo mitralne zaklopke (30, 31). Tveganje je večje pri starejših in tistih s sočasno atrijsko fibrilacijo (30, 31). Retrospektivne raziskave kažejo, da protikoagulantno zdravljenje zmanjša tveganje za sistemsko trombembolijo, o čemer pa ni randomiziranih prospektivnih raziskav (30, 31).

Prolaps mitralne zaklopke pomeni bočenje lističev mitralne zaklopke v levi atrij med sistolo in je najpogostnejša hiba srčnih zaklopk pri odraslih. Prevalenca prolapsa mitralne zaklopke je majhna med mladimi bolniki, ki so utrpeli kardioembolični možganskožilni ishemični dogodek, in podobna kot v splošni populaciji (2,4 %) (33, 34). Kljub temu bolnikom s prolapsom mitralne zaklopke, ki so utrpeli možganskožilni ishemični dogodek in pri njih ne ugotovimo drugega vzroka za možgansko ishemijo, za sekundarno preventivo priporočamo protiagregacijsko zdravljenje (29, 30, 31). Za bolnike s prolapsom mitralne zaklopke, ki so utrpeli možganskožilni ishemični dogodek ali imajo sistemske embolizme kljub protiagregacijskemu zdravljenju. je priporočljiva zamenjava protiagregacijskega zdravljenja s protikoagulantnim (29). Bolnikom s stenozo mitralne zaklopke s sočasno atrijsko fibrilacijo in tistim z ohranjenim sinusnim ritmom, ki imajo velikost levega ventrikla > 5,5 cm, priporočamp trajno protikoagulantno zdravljenje (28). Ciljno območje INR je 2,0 do 3,0. Bolnikom s stenozo ali prolapsom mitralne zaklopke, ki so doživeli prehodni ishemični napad ali ishemično možgansko kap, priporočamo dodatno jemanje Aspirina po100 mg na dan. Bolnikom s stenozo mitralne zaklopke pa se lahko povečamo tudi jakost protikoagulantnega zdravljenja v večjem območju INR 2,5 do 3,5 (29).

Bolniki s stenozo mitralne zaklopke, ki prejemajo protikoagulantna zdravila, morajo poleg običajnih postopkov, ki veljajo za pripravo na poseg, prejeti ustrezno antibiotično zaščito proti infekcijskemu endokarditisu; enako velja za bolnike s prolapsom mitralne zaklopke s sočasno mitralno insuficienco (32).

Odprto ovalno okno in anevrizma atrijskega pretina

Odprto ovalno okno odkrijemo pri približno 30 % posameznikov splošne populacije in pri približno 40 % bolnikov z možganskožilnim ishemičnim dogodkom, ki so mlajši



Tabela 2. Tveganje za možganskožilni ishemični dogodek po lestvici CHADS2 za ogroženost in priporočila za protitrombotično zdravljenje pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo (prirejeno po literaturi 8)

CHADS2 lestvica Raven tveganja Pogostnost IMK Priporočila za

antitrombotično zdravljenje

0 nizko 1,0 % / leto Aspirin

1 nizko–zmerno 1,5 % / leto Varfarin (INR 2 – 3) ali Aspirin

2* zmerno 2,5 % / leto Varfarin (INR 2 – 3)†

3 visoko 5 % / leto Varfarin (INR 2 – 3)‡

4 zelo visoko >7 % / leto

Srčno popuščanje, arterijsko hipertenzijo, starost >75 let, ali sladkorno bolezen točkujemo z eno točko. Ishemično možgansko kap (IMK) ali prehodno ishemično motnjo (PIM) točkujemo z dvema točkama. Vsota točk predstavlja oceno ogroženosti po CHADS2 lestvici. * Vsi bolniki z nevalvularno AF, ki so preboleli IMK ali TIA sodijo v skupino z visokim tveganjem morajo biti zdravljeni s protikoagulacijskimi zdravili ne glede na oceno po CHADS2 lestvici. † Upoštevamo bolnikovo stanje, tveganje za krvavitev in možnost dobre kontrole INR. ‡ Pri bolnikih, ki so starejši od 75 let nekateri priporočajo območje INR 1,6–2,5.

146 147

od 55 let (35, 36). Mehanizem, prek katerega to okno lahko povzroči možganskožilni ishemični dogodek je paradoksna embolija. Slednja nastane, če embolus, medtem ko tlak v desnem atriju preseže onega v levem, npr. med Valsalvinim manevrom, kihanjem ali kašljanjem, prestopi skozi patološko povezavo med desnim in levim atrijem iz venskega v arterijski del krvnega obtoka. Paradoksna embolija najpogosteje povzroči možganskožilni ishemični dogodek, redkeje pa sistemski trombembolični dogodek (36). Za diagnozo paradoksna možganska embolija zaradi odprtega ovalnega okna morajo biti poleg njega izpolnjeni tudi naslednji pogoji: Valsalvin manever neposredno pred možganskožilnim ishemičnim dogodkom in sočasna globoka venska tromboza, pljučni embolizmi ali neposreden dokaz trombusa in situ zaradi hiperkoagulabilnega stanja. Pri tem moramo izključiti morebitni vzrok embolizmov v pljučnih venah, votlinah in zaklopkah levega srca, ascendentni aorti vratnih zunajlobanjskih arterij in v arterijah na bazi lobanje (37).

Anevrizmo atrijskega pretina najdemo pri 0,2 do 4 % bolnikov, ki so jih napotili na transezofagealno ultrazvočno preiskavo (37). Anevrizma atrijskega pretina lahko povzroči možgansskožilni ishemični dogodek prek paradoksne embolije trombusa, ki izvira iz anevrizme, ali prek indukcije supraventrikularne aritmije (37).

Tveganje za možganskožilni ishemični dogodek v povezavi z odprtim ovalnim oknom in anevrizmo atrijskega pretina ni natančno opredeljeno, zato tudi priporočila za njegovo preprečevanje niso povsem enotna (7, 23). V raziskavi PFO-ASA so bolnikom z ishemično možgansko kapjo neznanega izvora sledili 4 leta ob sekundarni preventivi z Aspirinom po 300 mg na dan (37). Ugotovili so, da je tveganje za ponovno ishemično možgansko kap pri bolnikih z odprtim ovalnim oknom znašalo 2,3 %, pri bolnikih s tem oknom in anevrizmo atrijskega pretina 15,2 % in pri bolnikih brez odprtega ovalnega okna in brez anevrizme atrijskega pretina 4,2 %. Pri bolnikih, ki so imeli samo anevrizmo atrijskega pretina, ni bilo ponovnih ishemičnih možganskih kapi. Torej je bilo tveganje njene ponovitve pri bolnikih z odprtim ovalnim oknom in tistih brez njega enako. Povečano tveganje so ugotovili le pri skupini bolnikov z odprtim ovalnim oknom in anevrizmo atrijskega pretina. V raziskavi PICCS so ugotovili, da pri bolnikih z odprtim ovalnim oknom tveganje za ponovno ishemično možgansko kap ni odvisno od izbire sekundarne preventive med Aspirinom ali varfarinom (38). Zato je za vse z odprtim ovalnim oknom protikoagulantno zdravljenje priporočljivo le, če imajo dodatne dejavnike tveganja za trombembolijo, kot so anevrizma atrijskega pretina, globoka venska tromboza ali pljučna embolija ali obe. Njihovo ciljno območje je INR 2,0 do 3. Drugim bolnikom priporočamo protiagregacijsko zdravljenje z Aspirinom po 50 do 325 mg dnevno, kombinacijo Aspirina in dipiridamola (50/200 mg) ali klopidogrel 75 mg dnevno (7, 38).

Pri bolnikih s paradoksno embolijo, ki doživijo ponovni možganskožilni ishemični dogodek kljub urejenemu protikoagulantnemu zdravljenju, se lahko odločimo za perkutano zapiranje odprtega ovalnega okna. Če posega ni mogoče izvesti, dodamo protikoagulantni zaščiti še Aspirin po 100 mg na dan. V prvih šestih mesecih po vstavitvi zapirala morajo bolniki pred operacijami ali posegi interventne radiologije prejeti zaščito z antibiotiki (24).

Koronarna bolezen

Miokardni infarkt in akutni koronarni sindrom redko povzročata možgansko kap. Ocenjeno tveganje za možgansko kap je ob miokardnem infarktu približno 1 do 2 %

na leto, pri akutnem koronarnem sindromu pa 0,8 % v prvih treh mesecih (39, 40, 41). V večini primerov je možganska kap po miokardnem infarktu ali akutnem koronarnem sindromu ishemična, vendar je zaradi trombolitičnega zdravljenja znotraj 24 ur po akutnem dogodku možna tudi hemoragična (39, 40, 41). Mehanizem ishemične možganske kapi po miokardnem infarktu ali akutnem koronarnem sindromu ni povsem jasen (23). S kardiogenimi embolizmi zaradi atrijske fibrilacije ali slabše gibljivosti stene levega ventrikla je možno razložiti le del ishemične možganske kapi. Njen možni vzrok zaradi hemodinamičnih motenj in razširjene ateroskleroze so pri teh bolnikih tudi in situ tromboze ali arterijski embolizmi. Tveganje za ponovni miokardni infarkt, možgansko kap ali smrt po miokardnem infarktu ali akutnem koronarnem sindromu je bilo pomembno manjše pri bolnikih, ki so prejemali protikoagulantno zaščito, kot pri tistih na protiagregacijski zaščiti (42). Za podobno uspešnejšo se je izkazala tudi kombinacija protiagregacijske zaščite s srednje močno protikoagulantno zaščito.

Bolnikom po akutnem koronarnem dogodku priporočamo za preventivo ishemične možganske kapi protikoagulantno zdravljenje v kombinaciji z enim protiagregacijskim zdravilom, praviloma Aspirinom po 100 mg na dan 1 leto, ki jo lahko podaljšamo, če imajo tudi veliko srčnožilno tveganje. Če obstaja zelo veliko tveganje,, lahko izjemoma priporočimo še dodatno protiagregacijsko zdravilo klopidogrel po 75 mg na dan (43). Pri bolnikih z obsežnim sprednjestenskim srčnim infarktom, ki so doživeli možganskožilni ishemični dogodek, se odločimo za najmanj 3-mesečno protikoagulantno zdravljenje. Če poleg tega prejemajo tudi protiagregacijsko zdravilo, je zanje priporočeno ciljno območje INR 2,0 do 3,0, za tiste z velikim tveganjem pa 2,5 do 3,5. V prvih treh mesecih po akutnem koronarnem sindromu se je treba posegom izogibati. Manjše posege lahko opravimo ob INR 2,0 do 2,5 brez prekinitve protikoagulantnega zdravljenja. Pri bolnikih, ki poleg njega prejemajo tudi Aspirin, slednjega pred velikimi posegi ukinemo le, če je tveganje za krvavitev večje kot za ponovni koronarni dogodek. V tem primeru Aspirin ukinemo 10 dni pred posegom in lahko ponovno uvedemo že 6 ur po posegu. Če bolnik ob protikoagulantnem zdravilu jemlje tudi klopidogrel, slednjega ukinemo 5 dni pred posegom. Po posegu ga uvedemo čimprej s prvim odmerkom 600 mg in nadaljujemo z vzdrževalnim odmerkom 75 mg na dan (44, 45, 46).

Pri bolnikih, ki imajo vstavljeno koronarno žilno opornico, je pomembno preprečevanje tromboze v njej. Dvotirno protiagregacijsko zdravljenje z Aspirinom in klopidogrelom je učinkovitejše od protikoagulantne zaščite. Žilna opornica je lahko kovinska ali prevlečena s citostatiki, ki upočasnijo njeno preraščanje z endotelijskimi celicami in tako preprečijo ponovno zožitev koronarne arterije. Bolniki z zelo velikim tveganjem, ki imajo vstavljeno žilno opornico, morajo pogosto jemati poleg dvojne protiagregacijske zaščite z Aspirinom in klopidogrelom tudi protikoagulantno zdravilo, kar spremlja veliko tveganje za krvavitev: 3 % v prvem mesecu in 6,5 % v prvih 7 mesecih (47). Zato je varneje, da za bolnika, ki potrebuje trajno protikoagulantno zdravljenje, kardiolog poleg intervencijskega zdravljenja z vstavitvijo koronarne opornice izbere kovinsko opornico, ki ne zahteva dolgotrajne protiagregacijske kombinacije Aspirina in klopidogrela (47). Bolniki z velikim in zelo velikim tveganjem in prevlečeno žilno opornico potrebujejo tritirno zdravljenje v ciljnem območju INR 2,0 do 3,0 eno leto (47). Pri bolnikih, ki ponovno doživijo možganskožilni ishemični dogodek v času kombiniranega protitrombotičnega zdravljenja, pa o nadaljnjem protikoagulantnem zdravljenju odloča konzilij v sodelovanju z intervencijskim kardiologom (46).

Bolnike, pri katerih je poseg nujen v prvem mesecu po vstavitvi kovinske žilne opornice



148 149

Kadar je območje INR nad ciljno vrednostjo ob odsotnosti krvavitev, ukrepamo tako, da zmanjšamo odmerek kumarinov po naslednji shemi (51):

1. Pri porastu INR za 10 % nad zgornjo mejo opustimo 1 odmerek kumarina.

2. Pri porastu INR za 10 do 60 % nad zgornjo mejo: če je vrednost INR manjša od 4, opustimo 1 odmerek kumarinov; če je INR več od 4, opustimo 2 zaporedna odmerka kumarinov. Pri tem upoštevamo bolnikov odziv na kumarine.

3. Pri porastu INR za 60 do 80 % nad zgornjo mejo kumarin opustimo do kontrole njegove vrednosti v naslednjih 2 do 3 dneh. Če so pri bolniku prisotni znaki krvavitve, damo vitamin K po 1 mg peroralno.

4. Pri porastu INR za 160 % nad zgornjo mejo damo bolniku vitamin K: če je vrednost pod 10, damo 3 mg peroralno, pri INR nad 10 pa 5 mg peroralno. Če ob kontroli vrednost INR še presega ciljno območje, ponovimo odmerek vitamina K.

Če med protikoagulantnim zdravljenjem nastopi krvavitev, najprej izmerimo INR, opredelimo pomembnost in mesto krvavitve in nato skladno s tem ukrepamo: ustrezno prilagodimo protikoagulantno zdravljenje, po potrebi damo vitamin K in diagnostično pojasnimo vzrok krvavitve. Ob krvavitvi lahko protikoagulantno zdravljenje začasno opustimo. Pri bolnikih z velikim tveganjem za trombembolijo zdravljenja ne opuščamo za več kot en teden. Vsi, ki so v zadnjih treh mesecih utrpeli arterijsko embolijo, sodijo v skupino z zelo velikim tveganjem, zato pri bolnikih z majhno krvavitvijo protikoagulanta ne opustimo. Odmerek kumarinov prilagodimo tako, da je INR na spodnji meji ciljnega območja. Če je bolnik ogrožen zaradi obsežne krvavitve, začasno prekinemo zdravljenje s kumarini in prehodno uvedemo nizkomolekulni heparin v terapevtskem odmerku (24).

Kadar bolnike z velikim ali zelo velikim tveganjem za trombembolijo pripravljamo na operacijo ali poseg interventne radiologije in prekinitev oralnega protikoagulantnega zdravljenja traja več kot en teden, jim prehodno uvedemo nizkomolekulni heparin v terapevtskem odmerku. Vse majhne posege opravimo ob INR 2,0 do 2,5 brez prekinitve oralnega protikoagulantnega zdravljenja (24).

Priporočila za preprečevanje kardioemboličnega možganskožilnega ishemičnega dogodka

Primarna preventiva

1. Bolnikom s kronično atrijsko fibrilacijo ali undulacijo brez drugih dejavnikov tveganja, ki so stari med 60 in 75 let, priporočamo protikoagulantno zdravljenje z Aspirinom po 100 mg na dan. V primeru kontraindikacije za jemanje Aspirina priporočamo klopidogrel po 75 mg na dan. (A).

2. Bolnikom z nevalvularno kronično ali paroksizmalno atrijsko fibrilacijo ali undulacijo in sladkorno boleznijo (SB) priporočamo dolgotrajno protikoagulantno zdravljenje z varfarinom v območju INR med 2 in 3 ne glede na prisotnost drugih dejavnikov tveganja po lestvici ogroženosti CHADS2, kot so starost nad 60 let, arterijska hipertenzija, disfunkcija levega prekata in druge (A).



ali v prvem letu po vstavitvi prevlečene žilne opornice, je treba sprejeti v bolnišnico. Priprava na poseg poteka v sodelovanju intervencijskega kardiologa in ustreznega konzilija za protikoagulantno zdravljenje (46).

Uvajanje in prekinitev protikoagulacijske zaščite po možganskožilnem ishemičnem dogodku

Optimalen začetek uvajanja protikoagulantnih zdravil za sekundarno preventivo po možganskožilnem ishemičnem dogodku ni znan. Njegova zgodnja ponovitev je po kardioembolični obliki pogostejša kot pri drugih vrstah možganskožilnih ishemičnih dogodkov (7). Dva tedna po kardioembolični ishemični možganski kapi je pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo tveganje za ponovitev dogodka približno 5-odstotna (17). Ponovitev je pri teh bolnikih povezana tudi z večjo smrtnostjo (3). Tradicionalno zgodaj uvajamo protikoagulantno zdravljenje pri manjših kardioemboličnih ishemičnih možganskih kapeh in prehodnih ishemičnih motnjah, medtem ko je treba pri obsežnih tovrstnih kapeh zaradi možne hemoragične transformacije pred uvajanjem protikoagulantnega zdravila ponoviti računalniško tomografijo glave 3 do 5 dni po dogodku (48). Bolniki s prehodno ishemično motnjo ali manjšo ishemično možgansko kapjo so v raziskavi EAFT začeli prejemati varfarin 2 tedna po akutnem dogodku, ne da bi imeli zaplete (49).

Odločitev o prekinitvi protikoagulantnega zdravljenja pri bolnikih z velikim tveganjem za kardiogene embolizme in s hemoragično možgansko kapjo še vedno temelji predvsem na izkušnjah in presoji dejavnikov tveganja. Pri manjši ishemični možganski kapi in velikem tveganju za kardioembolizme načeloma protikoagulantnega zdravljenja ne prekinjamo.

Ukrepanje pri iztirjenju protikoagulantne zaščite med zdravljenjem bolnikov z kardioemboličnim možganskožilnim ishemičnim dogodkom

Za bolnike s protikoagulantnim zdravljenjem, ki so utrpeli možganskožilni ishemični dogodek in imajo vrednost INR pod spodnjo mejo ciljnega območja za več kot 30 %, priporočamo dodaten terapevtski odmerek nizkomolekulnega heparina, dokler s povečanim odmerkom protikoagulanta ne dosežemo terapevtskega območja (tabela 3).

Bolnikom z atrijsko fibrilacijo, ki so utrpeli možganskožilni ishemični dogodek kljub urejenemu protikoagulantnemu zdravljenju, povečamo odmerek kumarina do območja INR med 2,5 do 3,5 (22, 24).

Tabela 3. Terapevtski odmerki nizkomolekualrnega heparina (prirejeno po literaturi 50).

Vrsta nizkomolekualrnega heparina Odmerek

deltaparin (Fragmin) 100 IE / kg t.t. / 12 h sc200 IE / kg t.t. / 24 h sc

enoksaparin (Clexane) 1 mg / kg t.t. / 12 h sc

nadroparin (Fraxiparine) 0,1 ml / 10 kg t.t. / 12 h sc.

nadroparin (Fraxiparine Forte) 0,1 ml / 10 kg t.t. / 24 h sc.

IE - mednarodna enota; t.t. – telesna teža; sc. - subkutano

150 151

3. Bolnikom z atrijsko fibrilacijo in sladkorno boleznijo, ki so starejši od 75 let in imajo druge dejavnike tveganja po lestvici ogroženosti CHADS2, za zmanjšanje tveganja za krvavitev priporočamo dolgotrajno manj intenzivno protikoagulantno zdravljenje z varfarinom v ciljnem območju INR 1,6 do 2 (C).

4. Bolnikom s kronično ali paroksizmalno atrijsko fibrilacijo ali undulacijo in prebolelo sistemsko embolijo priporočamo dolgotrajno protikoagulantno zdravljenje z varfarinom v ciljnem območju INR 2 do 3, vendar ne bolnikom s pridruženimi boleznimi, kot so epilepsija, huda demenca ali krvavitve iz prebavil (B).

5. Bolnikom z dejavniki tveganja po lestvici ogroženosti CHADS2, ki ne morejo prejemati varfarina zaradi kontraindikacij, priporočamo Aspirin (A).

6. Bolnikom z mehanično srčno zaklopko je treba ne glede na prisotnost atrijske fibrilacije ali druge dejavnike tveganja priporočiti doživljenjsko protikoagulantno zaščito z varfarinom. Bolnike z biološko srčno zaklopko zdravimo s protikoagulantnimi zdravili 3 mesece po operaciji, nato nadaljujemo s protiagregacijskim zdravljenjem z Aspirinom po 100 mg na dan. Pri bolnikih z mehanično srčno zaklopko brez pridruženih bolezni, ki povečajo tveganje za trombembolijo je ciljno območje INR 2,0 do 3,0. Pri bolnikih z velikim in zelo velikim tveganjem in pri tistih z mehanično zaklopko z zamreženo kroglico na aortnem položaju je ciljno območje INR 2,5 do 3,5. Pri vseh bolnikih z mehanično trikuspidalno in mitralno srčno zaklopko je ciljno območje INR 2,5 do 3,5, pri tistih z biološko zaklopko pa 2 do 3 (B).

7. Bolnikom s stenozo mitralne zaklopke, ki imajo sočasno atrijsko fibrilacijo, in tistim z velikostjo levega prekata > 5,5 cm in še ohranjenim sinusnim ritmom priporočamo trajno protikoagulantno zdravljenje v območju INR 2,0 do 3,0 ( C).

8. Pri bolnikih z odprtim ovalnim oknom je protikoagulantno zdravljenje priporočljivo le, če imajo dodatne dejavnike tveganja za trombembolijo, kot so anevrizma preddvornega pretina, venska tromboza ali pljučna embolija ali obe sočasno. Pri teh bolnikih je ciljno območje INR 2,0 do 3. Drugim bolnikom uvedemo protiagregacijsko zdravljenje z Aspirinom po 50 do 325 mg na dan, kombinacijo Aspirina in dipiridamola (50/200 mg) ali klopidogrel po 75 mg na dan (C).

9. Bolnikom s stabilno kronično koronarno boleznijo predpišemo protikoagulantno zdravilo za tako dolgo, kolikor zahteva indikacija, pri kronični atrijski fibrilaciji pa doživljenjsko. Bolnikom po akutnem koronarnem dogodku svetujemo protikoagulantno zdravljenje s kombinacijo enega protiagregacijskega zdravila in praviloma Aspirina po 100 mg na dan 1 leto, katre dajanje lahko podaljšamo tistim z velikim srčnožilnim tveganjem. Če jih spremlja zelo veliko tveganje, jim lahko izjemoma priporočimo še dodatno protiagregacijsko zdravilo, npr. klopidogrel po 75 mg na dan. Pri bolnikih z obsežnim sprednjestenskim srčnim infarktom, ki so doživeli sistemski trombembolični dogodek, se odločimo za najmanj 3-mesečno protikoagulantno zdravljenje. Če bolniki ob njem prejemajo tudi protiagregacijsko zdravilo, je ciljno območje INR 2,0 do 3,0, pri tistih z velikim tveganjem pa se lahko odločimo vrednost 2,5 do 3,5 (B).

10. Za bolnike, ki ob vstavljeni koronarni opornici potrebuje trajno protikoagulantno zdravljenje, je varneje, da kardiolog izbere kovinsko opornico, ki ne zahteva dolgotrajne protiagregacijske kombinacije Aspirina in klopidogrela. Bolniki z velikim in zelo velikim tveganjem in prevlečeno žilno opornico potrebujejo enoletno tritirno zdravljenje v območju INR 2,0 do 3,0 (E).

Sekundarna preventiva1. Bolnikom s prebolelo ishemično možgansko kapjo ali prehodnim ishemičnim

napadom in kronično ali paroksizmalno atrijsko fibrilacijo ali undulacijo priporočamo dolgotrajno protikoagulantno zdravljenje z varfarinom v ciljnem območju INR 2,0 do 3,0, ne pa tudi tistim s pridruženimi boleznimi, kot so epilepsija, huda demenca ali velika krvavitev (A).

2. Bolnikom z umetno srčno zaklopko in prebolelo ishemično možgansko kapjo ali prehodnim ishemičnim napadom priporočamo dolgotrajno protikoagulacijsko zdravljenje z varfarinom v ciljnem območju INR 2,5 do 3,5 (B).

3. Pri bolnikih s paradoksno embolijo, ki doživijo možganskožilni ishemični dogodek ob terapevtskem območju INR, se lahko odločimo za perkutano zapiranje odprtega ovalnega okna. Če posega ni mogoče opraviti, dodamo protikoagulantni zaščiti v ciljnem območju INR 2,0 do 3,0 še Aspirin po 100 mg na dan (C).

4. Bolnikom s prebolelim možganskožilnim ishemičnim dogodkom in kovinsko koronarno opornico priporočamo tritirno zdravljenje (ki obsega kumarin, Aspirin po 100 mg na dan in klopidogrel po 75 mg na dan) mesec dni po posegu, nato preidemo na dvotirno zdravljenje (kumarin in Aspirin po 100 mg na dan). Bolniki s prevlečeno žilno opornico pa potrebujejo enoletno tritirno zdravljenje v območju INR 2,0 do 3,0 (C).

5. Pri bolnikih, ki doživijo ponovn ishemično možgansko kap ali prehodno ishemično motnjo v času kombiniranega protitrobmotičnega zdravljenja, bo o nadaljnjem zdravljenju odločal konzilij za protikoagulantno zdravljenje v sodelovanju z intervencijskim kardiologom (E).

6. Bolnikom, ki nimajo dokazane srčnoembolične ishemične možganske kapi ali prehodnega ishemičnega napada, ne priporočamo protikoagulacijskega zdravljenja z varfarinom, razen za nekatere posebne primere, kot so aortni aterom, velika fusiformna anevrizma bazilarne arterije ali disekcija vratne arterije (C).

Tabela 4. Merila za kategorizacijo ravni dokaza za klinična priporočila (prirejeno po literaturi 47).

Raven Opis

A

Jasen dokaz iz dobro izvedenih randomiziranih kontroliranih kliničnih raziskav z dovolj veliko statistično močjo: multicentričnih raziskav, metaanaliz z izborom raziskav s kriterijem njihove kakovosti.Podpora iz dobro izvedenih randomiziranih kontroliranih kliničnih raziskav z dovolj veliko statistično močjo: dobro izvedene raziskave v enem ali več centrih, metaanaliz z izborom raziskav s kriterijem njihove kakovosti.

B Podpora iz dobro izvedenih kohortnih opazovalnih raziskav: prospektivnih raziskav kohort ali registrov, ali metaanaliz kohortnih raziskav.

C

Podpora iz slabo kontroliranih ali nekontroliranih raziskav: randomiziranih, vendar z eno ali več napak, ki lahko vplivajo na rezultat.Podpora iz opazovalnih raziskav z možno napako.Podpora iz serije primerov ali poročil o primerih.Sporen dokaz s težo v prid priporočilu.

E Lasten konsenz delovne skupine.



152 153

Literatura

1. Bogousslavsky J, Cachin C, Regli F in sod. Cardiac sources of embolism and cerebral infarction - clinical consequences and vascular concomitants: the Lausanne Stroke Registry. Neurology, 1991; 41: 855-9.

2. Palacio S, Hart RG. Neurologic manifestations of cardiogenic embolism: an update. Neurol Clin, 2002; 20: 179-93.

3. Arboix A, García-Eroles L, Oliveres M, Massons JB, Targa C. Clinical predictors of early embolic recurrence in presumed cardioembolic stroke. Cerebrovasc Dis, 1998; 8: 345-53.

4. ErikssonSE,OlssonJE.Survivalandrecurrentstrokesinpatientswithdifferentsubtypesofstroke: a fourteen-year follow-up study. Cerebrovasc Dis, 2001; 12: 171-80.

5. Kolominsky-Rabas PL, Weber M, Gefeller O, Neundoerfer B, Heuschmann PU. Epidemiology of ischemic stroke subtypes according to TOAST criteria: incidence, recurrence, and long-term survival in ischemic stroke subtypes: a population-based study. Stroke, 2001; 32: 2735-40.

6. Murtagh B, Smalling RW. Cardioembolic stroke. Curr Atheroscler Rep, 2006; 8: 310-6.

7. Ferro JM. Cardioembolic stroke: an update. Lancet Neurology, 2003; 2: 177-88.

8. Goldstein LB in sod. Primary prevention of ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council: cosponsored by the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease Interdisciplinary Working Group; Cardiovascular Nursing Council; Clinical Cardiology Council; Nutrition, Physical Activity, and Metabolism Council; and the Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline. Stroke, 2006; 37: 1583-633.

9. Sacco RL in sod. Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke: co-sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline. Stroke, 2006; 37: 577-617.

10. Žvan B. Update in Stroke. Primary and secondary stroke prevention. Neurol Croat, 2007; 56 (Suppl 5): 3-12.

11. Heeringa J, van der Kuip DA, Hofman A, Kors JA, van Herpen G, Stricker BH, Stijnen T, Lip GY, Witteman JC. Prevalence, incidence and lifetime risk of atrial fibrillation: the Rotterdam study. Eur Heart, J 2006; 27: 949-53.

12. Neimenovani avtorji. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation: analysis of pooled data from five randomized controlled trials. Arch Intern Med, 1994; 154: 1449-57.

13. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke, 1991; 22: 983-8.

14. Singer DE, Albers GW, Dalen JE, Go AS, Halperin JL, Manning WJ. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest, 2004; 126 (3 Suppl): 429S-56S.

15. The European Atrial Fibrillation Study Group. Optimal oral anticoagulation therapy with nonrheumatic atrial fibrillation and recent cerebral ischemia. N Engl J Med, 1995; 333: 5-10.

16. Neimenovani avtorji. The efficacy of Aspirin in patients with atrial fibrillation. Analysis of pooled data from 3 randomized trials. The Atrial Fibrillation Investigators. Arch Intern Med, 1997; 157: 1237-40.

17. Hart RG, Benavente O, McBride R, Pearce LA. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med, 1999; 131: 492-501.

18. van Walraven C, Hart RG, Singer DE, Laupacis A, Connolly S, Petersen P, Koudstaal PJ, Chang Y, Hellemons B. Oral anticoagulants vs Aspirin in nonvalvular atrial fibrillation: an individual patient meta-analysis. JAMA, 2002; 288: 2441-8.

19. ACTIVEWritingGroupoftheACTIVEInvestigators,ConnollyS,PogueJ,HartR,PfefferM,HohnloserS,ChrolaviciusS,PfefferM,HohnloserS,YusufS.Clopidogrelplusaspirinversusoral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet, 2006; 367: 1903-12.

20. Singer DE, Albers GW, Dalen JE, Go AS, Halperin JL, Manning WJ. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest, 2004; 126 (3 Suppl): 429S-56S.

21. HylekEM,SkatesSJ,SheehanMA,SingerDE.Ananalysisofthelowesteffectiveintensityofprophylactic anticoagulation for patients with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med, 1996; 335: 540-6.

22. Fuster V in sod. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation-executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation). J Am Coll Cardiol, 2006; 48 (4): 854-906.

23. Cervera A, Amaro S, Obach V, Chamorro A. Prevention of ischemic stroke: antithrombotic therapy in cardiac embolism. Curr Drug Targets, 2007; 8: 824-831.

24. Mavri A, Vene N. Smernice za vodenje antikoagulacijskega zdravljenja. Slovensko zdravniško društvo – Sekcija za antokoagulacijsko zdravljenje in preprečevanje trombolitičnih bolezni pri Združenju za žilne bolezni: Ljubljana, 2007: 53.

25. Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW, Radford MJ. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA, 2001; 285: 2864-70.

26. Halligan SC, Gersh BJ, Brown RD Jr, Rosales AG, Munger TM, Shen WK, Hammill SC, Friedman PA. The natural history of lone atrial flutter. Ann Intern Med, 2004; 140: 265-8.

27. Lelorier P, Humphries KH, Krahn A, Connolly SJ, Talajic M, Green M, Sheldon R, Dorian P, NewmanD,KerrCR,YeeR,KleinGJ.Prognosticdifferencesbetweenatrialfibrillationandatrial flutter. Am J Cardiol, 2004; 93: 647-9.

28. Tratar G. Vodenje antikoagulacijskega zdravljenja pri umetnih srčnih zaklopkah. V: Mavri A, Vene N. Smernice za vodenje antikoagulacijskega zdravljenja. Slovensko zdravniško društvo – Sekcija za antokoagulacijsko zdravljenje in preprečevanje trombolitičnih bolezni pri Združenju za žilne bolezni: Ljubljana, 2007: 19-22.

29. Salem DN, Stein PD, Al-Ahmad A, Bussey HI, Horstkotte D, Miller N, Pauker SG. Antithrombotic therapy in valvular heart disease – native and prosthetic: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest, 2004; 126 (3 Suppl): 457S-82S.



154 155

30. Bonow RO in sod. ACC/AHA guidelines for the management of patients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Management of Patients With Valvular Heart Disease). J Am Coll Cardiol, 1998; 32: 1486-1588.

31. Gohlke-Barwolf C, Acar J, Oakley C, Butchart E, Burckhart D, Bodnar E, Hall R, Delahaye JP, Horstkotte D, Kremer R in sod. Guidelines for prevention of thromboembolic events in valvular heart disease. Eur Heart J, 1995; 16: 1320-30.

32. Krevl B, Ostaševski N. Vodenje antikoagulacijskega zdravljenja pri boleznih mitralne zaklopke. V: Mavri A, Vene N. Smernice za vodenje antikoagulacijskega zdravljenja. Slovensko zdravniško društvo – Sekcija za antokoagulacijsko zdravljenje in preprečevanje trombolitičnih bolezni pri Združenju za žilne bolezni: Ljubljana, 2007: 43-8.

33. Freed LA, Levy D, Levine RA, Larson MG, Evans JC, Fuller DL, Lehman B, Benjamin EJ. Prevalence and clinical outcome of mitral-valve prolapse. N Engl J Med, 1999; 341: 1-7.

34. GilonD,BuonannoFS,JoffeMM,LeavittM,MarshallJE,KistlerJP,LevineRA.Lackofevidenceof an association between mitral-valve prolapse and stroke in young patients. N Engl J Med, 1999; 341: 8-13.

35. Thomas CE. Patent foramen ovale and stroke risk: incidental finding or causal culprit? Semin Neurol, 2005; 25: 371-5.

36. Zaletel M, Koželj M, Podnar T, Peternel P. Odprto ovalno okno. Zdrav Vestn, 2006; 75: 93-100.

37. Mas JL, Arquizan C, Lamy C, Zuber M, Cabanes L, Derumeaux G, Coste J; Patent Foramen Ovale and Atrial Septal Aneurysm Study Group. Recurrent cerebrovascular events associated with patent foramen ovale, atrial septal aneurysm, or both. N Engl J Med, 2001; 345: 1740-6.

38. Homma S, Sacco RL, Di Tullio MR, Sciacca RR, Mohr JP; PFO in Cryptogenic Stroke Study (PICSS) Investigators.Effectofmedical treatment instrokepatientswithpatent foramenovale: patent foramen ovale in Cryptogenic Stroke Study. Circulation, 2002; 105: 2625-31.

39. Hess DC, D’Cruz IA, Adams RJ, Nichols FT 3rd. Coronary artery disease, myocardial infarction, and brain embolism. Neurol Clin, 1993; 11: 399-417.

40. Herlitz J, Holm J, Peterson M, Karlson BW, Evander MH, Erhardt L; LoWASA Study Group. Factors associated with development of stroke long-term after myocardial infarction: experiences from the LoWASA trial. J Intern Med, 2005; 257: 201-7.

41. Kassem-Moussa H,Mahaffey KW, Graffagnino C, Tasissa G, Sila CA, Simes RJ,White HD,CaliffRM,BhapkarMV,NewbyLK;SYMPHONYand2ndSYMPHONYnvestigators.Incidenceand characteristics of stroke during 90-day follow-up in patients stabilized after an acute coronary syndrome. Am Heart J, 2004; 148: 439-46.

42. van Es RF, Jonker JJ, Verheugt FW, Deckers JW, Grobbee DE; Antithrombotics in the Secondary Preventionof Events in Coronary Thrombosis-2 (ASPECT-2) Research Group. Aspirin and coumadin after acute coronary syndromes (the ASPECT-2 study): a randomised controlled trial. Lancet, 2002; 360: 109-13.

43. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK. Clopidogrel in Unstable Angina toPreventRecurrentEventsTrialInvestigators.Effectsofclopidogrelinadditiontoaspirinin patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med, 2001; 345: 494-502.


44. Burger W, Chemnitius JM, Kneissl GD, Rücker G. Low-dose aspirin for secondary cardiovascular prevention – cardiovascular risks after its perioperative withdrawal versus bleeding risks with its continuation – review and meta-analysis. J Intern Med, 2005; 257: 399-414.

45. Lecompte T, Hardy JF. Antiplatelet agents and perioperative bleeding. Can J Anaesth, 2006; 53: S103-12.

46. Vižintin Cuderman T, Vene N, Mavri A, Ostaševski N, Noč M, Čerček M. Vodenje bolnikov z indikacijo za antikoagulacijsko zdravljenje in sočasno koronarno boleznijo. V: Mavri A, Vene N. Smernice za vodenje antikoagulacijskega zdravljenja. Slovensko zdravniško društvo – Sekcija za antikoagulacijsko zdravljenje in preprečevanje trombolitičnih bolezni pri Združenju za žilne bolezni: Ljubljana, 2007: 53-65.

47. American Diabetes Association. Introduction. Diabetes Care, 2007; 30 (Suppl 1): S1-S2.

48. Yatsu FM, Hart RG, Mohr JP, Grotta JC. Anticoagulation of embolic strokes of cardiac origin: an update. Neurology, 1988; 38: 314-6.

49. Saxena R, Koudstaal P. Anticoagulants versus antiplatelet therapy for preventing stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation and a history of stroke or transient ischemic attack. Cochrane Database Syst Rev, 2004; (4): CD000187.

50. Mavri A. Nizkomolekularni heparin. Priloga 6. V: Mavri A, Vene N. Smernice za vodenje antikoagulacijskega zdravljenja. Slovensko zdravniško društvo – Sekcija za antikoagulacijsko zdravljenje in preprečevanje trombolitičnih bolezni pri Združenju za žilne bolezni: Ljubljana, 2007: XII.

51. Mavri A, Tratar G, Krevel B. Ukrepanje ob porastu INR nad ciljno območje ob odsotnosti krvavitev. Priloga 1. V: Mavri A, Vene N. Smernice za vodenje antikoagulacijskega zdravljenja. Slovensko zdravniško društvo – Sekcija za antikoagulacijsko zdravljenje in preprečevanje trombolitičnih bolezni pri Združenju za žilne bolezni: Ljubljana, 2007: II.

157

NEVROLOGOV POGLED NA TROMBEKTOMIJO PRI AKUTNI MOŽGANSKI KAPI

Viktor ŠvigeljUniverzitetni klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika, Klinični oddelek za


16

Uvod

Možganska kap pomeni nenaden pojav nevroloških simptomov in znakov, ki nastanejo zaradi ishemije v možganih ali krvavitve v osrednje živčevje. Je

najpogostnejša akutna nevrološka bolezen, ki zaseda tretje mesto (v nekaterih državah celo drugo) kot vzrok smrtnosti in prvo kot vzrok invalidnosti (1). Ishemično možgansko kap utrpi po vsem svetu okoli 6 milijonov (2), v Združenih državah Amerike (ZDA) okoli 700.000 (3) in pri nas okoli 4000 ljudi letno (4). Pred letom 1995, ko je bila končana raziskava o intravenski uporabi rekombinantnega tkivnega aktivatorja plazminogena (rt-PA) (5) pri akutni ishemični možganski kapi, še ni obstajalo uspešno akutno zdravljenje te bolezni. Omenjeno zdravilo so sicer uporabljali za zdravljenje akutnega srčnega infarkta in pljučne embolije. Pozneje so njegovo učinkovitost dokazale tudi druge randomizirane klinične raziskave in podprla še metaanaliza številnih in velikih študij (6). Za rutinsko klinično uporabo so zdravilo rt-PA ob upoštevanju strogih indikacij najprej registrirali v ZDA leta 1996 (7), nato v Kanadi leta 1997 (8) in Avstraliji leta 2003 (9). V Evropi so mu leta 2001 podelili le začasno registracijo (10), ki so jo nato na podlagi multinacionalnega registra (SITS – Safe Impelmentation of Thrombolysis in Stroke) leta 2007 (11) končno potrdili za širšo uporabo ob upoštevanju strogega protokola (tabela 1).

Intravensko zdravljenje ishemične možganske kapi z rt-PA ne zmanjša umrljivosti, vendar pomembno omeji invalidnost, ocenjeno 3 mesece po nastopu možganske kapi (6). Vse raziskave pa so napovedale tudi večjo verjetnost znotrajmožganske krvavitve v skupini bolnikov, ki so bili zdravljeni z rt-PA glede na zdravljene s placebom. Ponavadi je bil izid zdravljenja za bolnike, pri katerih so se pojavile krvavitve, slab. Kljub jasnemu dokazu o učinkovitosti zdravljenja, so ugotovili, da je število bolnikov, zdravljenih z rt-PA, pri katerih se pojavi ena krvavitev, približno 42. To statistično pomeni, da bo pri vsakem 42. bolniku, zdravljenem z rt-PA, prišlo do zniotrajmožganske krvavitve (15). Zaradi kompleksnega razmerja med tveganjem in uspešnostjo je tudi v ZDA še vedno čutiti odpor nekaterih združenj (npr. American Academy of Emergency Medicine)(16) proti trombolitičnemu zdravljenju ishemične možganske kapi kot učinkoviti in varni metodi. Hkrati pa nekatera druga združenja, npr. American Heart Association (17), the National Stroke Association (18) in American Academy of Neurology (19) striktno priporočajo intravensko trombolitično zdravljenje z rt-PA.

Ameriško združenje za možgansko kap (The American Stroke Association) predlaga, naj bolnika in njegove svojce obvestimo pred nameravanim zdravljenjem ishemične možganske kapi s trombolizo o njegovi koristnosti in tveganosti, kot podobno ravnamo pred zdravljenjem katerekoli bolezni, bodisi konservativnim ali kirurškim (20). Nekateri trdijo, da je etično obvezno treba doseči višjo raven informiranega soglasja, kot ga rutinsko pridobimo v drugih urgentnih situacijah (21). Trenutno še nimamo standardizirane metode o pridobivanju pristanka bolnika ali njegovega svojca na urgentno zdravljenje

158 159

Tabela 1. Kontraindikacije za trombolitično zdravljenje ishemične možganske kapi.

Bolezen ali stanje Evropska unija ZDA Kanada Slovenija

Znotrajmožganska krvavitev, vidna na računalniški tomografiji možganov DA DA DA DA

Mlajši od 18 let in starejši od dopolnjenega 80. leta starosti DA NE NE DA

Začetek simptomov in znakov možganske kapi pred več kot 3 urami DA DA DA DA

Manjši primanjkljaj ali naglo izboljšanje simptomov in znakov možganske kapi

DA DA DA DA

Klinično obsežna možganska kap (po lestvici NIH SS > 25) DA NE NE DA

Obsežen ishemični primanjkljaj, viden na računalniški tomografiji možganov

DA> 1/3

možganske hemisfere

>1/3 območja prehrane

SMA

>1/3 območja prehrane

SMA

Heparin ≤ 48 urah in povečana vrednost aPTČ DA DA DA DA

Število trombocitov < 100 000/mm3 DA DA DA DA

Bolnik prejema oralni antikoagulant DADA, če je INR

> 1,7DA, če je INR >1,7

DA, če je INR >1,7

Epileptični napad DA DA DA DA*

Možganska kap znotraj 3 mesecev DA DA DA DA

Zaznavna krvavitev ali nedavna obsežna ali nevarna krvavitev DA

znotraj 21 dni

znotraj 21 dni

znotraj 21 dni

Znotrajlobanjska krvavitev DA DA DA DA

Sum na subarahnoidno krvavitev DA DA DA DA

Punkcija arterije na mestu, kjer ni možna kompresija DA

v zadnjih 7 dneh

v zadnjih 7 dneh

v zadnjih 7 dneh

Bakterijski enokarditis DA NE NE DA

Srčni infarkt v zadnjih 3 mesecih NE DA DA NE

Perikarditis DA NEpo srčnem

infarktuDA

Večji kriruški poseg v zadnjiih 3 mesecih

v zadnjih 14 dneh

v zadnjih 14 dneh

v zadnjih 3 mesecih

Večja poškodba v zadnjih 3 mesecih DApoškodba

glavepoškodba

glaveDA

Sistolični krvni tlak > 185 ali diastolični > 110 mm Hg ali potreba po agresivnem terapevtičnem znižanju visoko zvišanega krvnega tlaka

DA DA DA DA

Raven sladkorjs v krvi (mmol/l) < 2,7 ali 22,2 < 2,7< 3 ali > 22

< 2,7 ali > 20

Znotrajlobanjska neoplazma, arteriovenska malformacija ali anevrizma

DA# DA DA DA

Prebolela možganska kap in pridružena sladkorna bolezen DA NE NE NE$

Akutni pankretitis DA NE NE NE

Zunanja masaža srca pred < 10 dnevi DA NE NE NE&

Ulcerativna gastrointestinalna bolezen v zadnjih 3mesecih, ezofagealne varice, anevrizma katerekoli ekstrakranialne arterije, arteriovenska malformacija ekstrakranialno

DA NE NE DA§

Rakasta primarna ali metastazna bolezen, ektrakranialno DA NE NE NE

Hudo jetrno obolenje, vključno z jetrno odpovedjo, cirozo, portalno hipertenzijo (ezofagealne varice) in aktivni hepatitis

DA NE NEDA (če je PČ

< 0,6)

Nosečnost in porod (brez sekcije) DA NE NE NE

Druga stanja, ko zdravnik oceni, da je verjetnost krvavitve velika, učinek možne tromboilize pa pričakovano majhen

NE NE DADA (posvet z izkušenim

nevrologom)

Menstrualna krvavitev NE (14)

ZDA – Združene države Amerike

NIH SS – National Institut of Health Stroke Scale

SMA – srednja možganska arterija

aPTČ – aktivirani parcialni tromboplastinski čas

* če nevrolog oceni, da klinična simptomatika ni posledica epileptičnega napada in to dokažemo bodisi z računalniško tomografsko angiografijo, magnetno resonančno tomografijo ali digitalno subtrakcijsko angiografijo, potem tromboliza ni kontraindikacija (12, 13)

# velja tudi za spremembe, ki so bile zdravljenje kriruško in/ali endovaskularno$ glede na oceno kvalitete življenja po predhodni možganski kapi (če ocenimo po modificiranem

Rankinu to predhodno stanje z 3-5, ni kandidat za trombolitično zdravljenje)& razen v primeru zloma grodnice ali serijskega zloma reber in poškodbe mediastinuma in/ali

plevre§ V primeru, da je ulcerativna bolezen stabilna (posvet z gastroenterologom), tromboliza ni

kontraindikacija; ostala stanja so kontraindikacija

NEVROLOGOV POGLED NA TROMBEKTOMIJO PRI AKUTNI MOŽGANSKI KAPINEVROLOGOV POGLED NA TROMBEKTOMIJO PRI AKUTNI MOŽGANSKI KAPI

ishemične možganske kapi. V Republiki Sloveniji smo uvedli trombolitično zdravljenje že leta 1997 v ljubljanskem Univerzitetnem kliničnem centru, šele leta 2003 pa nam ga je uspelo začeti uveljavljati v večini drugih slovenskih bolnišnic, ki razpolagajo z ustrezno opremo in možnostjo za tako zdravljenje.

160 161

Naše stališče o soglasju za zdravljenje s trombolizo je že od vsega začetka enako in obsega seznanitev bolnika ali svojca ali obeh z nameravanim zdravljenjem, kadar je izvedljivo. Če pa ni možno (npr. zaradi afazije, ker nima svojcev ipd.), praviloma velja, da se mora zdravnik odločiti v bolnikovo korist, torej za izvedbo trombolitičnega zdravljenja, pri čemer mora upoštevati vse kriterije (22) in morebitne kontraindikacije zanj (tabela 1).

Tako že uvodoma prikazujem prednosti in slabosti trombolitičnega zdravljenja ishemične možganske kapi, katerega izvedba je zaradi številnih kontraindikacij omejena na majhno število bolnikov. Na tem področju zdravljenja z zdravili je še veliko nedorečenega. Med drugim so vsekakor pričakovane spremembe protokolov (npr. tromboliza pri starejših od 80 ali mlajših od 18 let, tromboliza pri ishemični možganski kapi po več kot 3 urah po nastopu itd.) in potrebne nadaljnje raziskave, ki naj bi prepričale večino zdravstvenega osebja o uspešnosti do sedaj edinega načina zdravljenja za akutno ishemično možgansko kap (23).

V nadaljevanju želim prikazati svoje poglede (s stališča nevrologa) na druge načine zdravljenja, predvsem mehanično odstranjevanje tromba, in možnosti za uvedbo trombektomije tudi v Sloveniji.

Trombektomija

Kot sem uvodoma prikazal, lahko rt-PA izboljša izid zdravljenja. Ves čas je tudi jasno, da intravenska uporaba rt-PA povzroči reperfuzijo v veliki arteriji le pri eni petini bolnikov, od katerih jih manj kot polovica doseže dober izid zdravljenja (5). Najverjetneje zato, ker na mesto okluzije velike arterije z velikim trombom ali embolusom težko pride po krvni žili dovolj velika koncentracija rt-PA, ki ga damo intravensko. Poleg tega je v samem trombu majhna koncentracija plazminogena. Tako bi že intraarterijska tromboliza, kjer trombolitik vbrizgamo direktno v tromb, lahko pomenila boljši izid zdravljenja. To je prikazala tudi raziskava PROACT II, saj je bila stopnja rekanalizacije v srednji možganski arteriji na tak način celo 66-% in izid zdravljenja tudi statistično pomembno boljši (24). Žal pa enakih rezultatov ni bilo možno doseči pri okluziji v bazilarni arteriji ali drugih, manjših arterijah, poleg tega so pogosto prisotne še številne kontraindikacije, tudi za lokalno trombolizo (tabela 1).

Endovaskularna trombektomija je inovativna strategija, kjer poskušamo odpreti okludirano intrakranialno arterijo z mehanično napravo skozi intraarterijski kateter. S to tehniko lahko mehanično hitro odpremo okludirano arterijo. Po mnenju mnogih gre za primerno zdravljenje, celo za bolnike, pri katerih je rt-PA kontraindicirana, ne glede na to, ali gre za trombus ali embolus. Učinkovitost in varnost tega zdravljenja je prikazala raziskava MERCI (Mechanical Embolus Removal in Cerebral Ischemia) celo do 8 ur po nastopu ishemične možganske kapi (25). Z njim so izvedli rekanalizacijo pri 48 % bolnikov, ki so bili vsi neprimerni za zdravljenje z rt-PA. Zato je Ameriško združenje za hrano in zdravila (Food and drug administration - FDA) registriralo to mehanično napravo za uporabo pri bolnikih z ishemično možgansko kapjo.

Tudi rezultati multicentrične študije (26) kažejo na ugoden potek rekanalizacisjkega zdravljenja ishemične možganske kapi z mehanično odstranitvijo tromba ali embolusa. Vendar je tak poseg mogoč le v veliki arteriji in je za popoln uspeh potrebno še vseeno kombinirati zdravljenje z lokalno uporabo trombolitika. Ker pa ni povsem jasno, kako

kombinirati zdravljenje (najprej uporabiti intravensko rt-PA, ki ji sledi mehanična trombektomija, ali pa kombinacija intravenske in intraarterijske trombolize), bo na to vprašanje potrebno še odgovoriti. Raziskava, v kateri so kombinirali mehanično, intravensko in intraarterijsko zdravljenje s trombolitikom, je dosegla visok odstotek rekanalizacije interne karotidne arterije (slika 1) in ugodnejši izid zdravljenja pri bolnikih, kjer so jo opravili bodisi samo mehanično ali s kombinacijo več metod (slika 2) (27).

Slika 1. Stopnja rekanalizacije po samo trombektomniji (a), kombinaciji trombektomije in intraarterijske trombolize (b) in trombektomije po predhodni neuspešni intravenski uporabi rt-PA (prirejeno po 27)

Slika 2. Izid po kombiniranem mehaničnem in medikamentoznem zdravljenju okludirane intrakranialne arterije (prirejeno po 27)

Tak način zdravljenja bi bil primeren, če bi najprej v sekundarni bolnišnici začeli intravensko zdravljenje z rt-PA in nato čim hitreje premestili bolnika v terciarno ustanovo, kjer je možno tudi endovaskularno zdravljenje. To bi brez dvoma bilo možno izvesti tudi v Sloveniji, saj imamo dva ustrezna centra (Univerzitetni klinični center v Ljubljani in Mariboru), ki bi takšno zdravljenje zmogla. Zaenkrat imamo tovrstne izkušnje samo v Univerzitetnem kliničnem centru v Ljubljani, kjer smo že uspešno izvedli endovaskularno zdravljenje po neuspeli intravenski trombolizi.


162 163

Mehanično reperfuzijo okludirane arterije spremljajo tudi določene nevarnosti. Uvajanje mehanične naprave v arterijo v možganih zahteva določene spretnosti. Tudi v rokah največjih strokovnjakov se lahko zgodi, da nastane posledično reperfuzijska krvavitev v možgansko tkivo. V raziskavi PROACT-II (24) je nastopila pri 10 % klinično pomembna znotrajmožganska krvavitev, povezana s poslabšanjem kliničnega stanja, pri bolnikih, ki so prejeli rt-PA intraarterijsko, če je le-ta bila dana intravensko, pa je nastopila pri okoli 6 %. V raziskavi MERCI (26) so znotrajmožgansko krvavitev ugotovili pri 7,8 % bolnikov. Nekatere so bile posledica mehaničnega zapleta, perforacije krvne žile med posegom, druge pa so nastale zaradi reperfuzije žile v že infarktiranem tkivu možganov. Kot je razvidno iz te raziskave (26) in drugih (24) je reperfuzijska znotrajmožganska krvavitev posledica ne le uporabe rt-PA, temveč nastane tudi zaradi ishemične okvare žilne stene okludirane žile in načina, kako se žila odzove na ponovno vzpostavitev krvnega pretoka. V neki raziskavi so uporabili nevroprotektivno zdravilo NXY-059 in ugotovili, da se je pogostnost znotrajmožganskih krvavitev zmanjšala celo pri več kot 50 % bolnikov, in sicer kot rezultat ugodnega vpliva tega zdravila na endotelne celice krvne žile zaradi oksidativnega stresa med reperfuzijo (28). Verjetno bi lahko enako ugoden učinek s tem zdravilom dosegli tudi pri mehanični reperfuziji krvne žile, kar pa bo potrebno še preveriti v kliničnih raziskavah.

Uspešnost rekanalizacije z intravenskim dajanjem rt-PA je vprašljiva pri okluziji proksimalnega dela notranje karotidne arterije. V literaturi zasledimo podatke (29, 30) o uspešni mehanični rekanalizaciji okludirane notranje karotidne arterije, vendar avtorji sodijo, da je pri takem zdravljenju potrebna previdnost, saj je uspešnost verjetno odvisna tudi od prisotnosti kolateralnega krvnega obtoka, časa po nastopu okluzije, možnosti zdravljenja in tudi klinične slike ob nastopu ishemične možganske kapi. Enako stališče zagovarjajo tudi Flint in sodelavci (27) v multicentrični študiji. Menijo, da bo treba narediti še dodatne raziskave o učinkovitosti mehanične rekanalizacije v posebni populaciji bolnikov z okluzijo notranje karotidne arterije. Primerjale naj bi uspešnost takega načina zdravljenja okludirane notranje karotidne arterije glede na njeno okluzijo in skupaj z osrednjo možgansko arterijo ali povezano še s sprednjo možgansko arterijo in t. i. okluzijo T. Potrebno bi bilo tudi oceniti vlogo kolateralnega obtoka pred rekanalizacijskim zdravljenjem. Kaže, da je kombinacija embolektomije in manjših odmerkov rt-PA varna metoda, zlasti ko je treba raztopiti preostali trombus v notranji karotidni arteriji in zagotoviti ustrezen kolateralni krvni obtok, kadar trombektomija ni uspešna, vendar znotraj 3 ur po nastanku ishemične možganske kapi.

Podatki o endovaskularnem zdravljenju okludirane arterije celo več kot 8 urah po nastopu ishemične možganske kapi (31) kažejo, da je v določenem odstotku ishemija napredovala počasneje, kot bi pričakovali. V tej raziskavi je bil namreč pri eni četrtini bolnikov izid zdravljenja po 3 mesecih ugoden. Vendar gre za redko možnost, saj ponavadi okluzija sproži ishemično kaskado, ki zelo hitro napreduje in penumbro spremeni v infarkt. Med prehodnim ali trajnim zmanjšanjem pretoka krvi v povirju določene arterije se zaradi ishemije v možganovini razvije poškodba. Največja okvara nastane v njenem jedru (celice nekrotično in apoptotično propadejo), ki pa se radialno iz žarišča poškodbe manjša, ker je v tem delu tkiva pretok krvi sorazmerno večji kot v sredici poškodbe. V tem območju penumbre so celice presnovno še aktivne, a brez električne aktivnosti (32). Ker astrociti v možganovini številčno prekašajo nevrone in imajo večjo toleranco za ishemijo (vsebujejo relativno velike zaloge glikogena, ki lahko v hipoksičnih razmerah omogoča sintezo ATP), lahko v primerjavi z nevroni preživijo daljše obdobje po nastopu ishemičnih razmer. Zato so po mnenju raziskovalcev astrociti v penumbri struktura, ki

odločilno vpliva na radialno širjenje tkivne poškodbe po možganski kapi (33), saj lahko zaradi te presnovne rezerve odgovorijo na poškodbo drugače kot nevroni. Možganski krvni pretok, ki znaša normalno 50 do 60 ml/100 g tkiva/min, se v posameznih delih možganovine nekoliko razlikuje. Ob ishemiji avtoregulacijski mehanizmi možganskega pretoka krvi prek lokalne vazodilatacije, odpiranja kolateral in povečanja ekstrakcije kisika in sladkorja iz krvi kompenzirajo zmanjšan možganski krvni pretok. Kljub temu v razmerah, ko le-ta pade pod 20 ml na 100 g/min, električna aktivnost izgine, sinaptična aktivnost pa se zmanjša na minimum. Ko možganski krvni pretok pade pod 10 ml na 100 g/min, nastopi ireverzibilna poškodba nevronov (34-37).

Akutna ishemija možganovine, ki nastopi zaradi zapore žile, je dinamičen proces. Na časovni in prostorski razvoj ishemične poškodbe poleg stopnje in trajanja zmanjšanja lokalnega možganskega krvnega pretoka vplivajo tudi številni drugi dejavniki, kot so kolateralna in sistemska cirkulacija, hematološki dejavniki, temperatura in metabolizem krvnega sladkorja (38-40).

Kmalu po hipoksično-ishemičnem inzultu lahko v možganovini razlikujemo sredico infarkta in obdajajoče območje – imenovano ishemična penumbra (32). Močno zmanjšan možganski krvni pretok v sredici vodi v okvaro metabolnih procesov, preskrbe z energijo, ionske homeostaze in v posledično izgubo celične integritete. Zato nastopi celična smrt v nekaj minutah, nato se razvijeta celična in tkivna nekroza. Zaradi kolateralnih arterij je možganski krvni pretok v penumbri še ohranjen in znaša 25 do 50 % normale. Celična integriteta in funkcija sta v tem območju razmeroma ohranjeni. Toda motnje celične homeostaze v penumbri vodijo v počasno celično smrt in postopno širjenje infarkta. V tem območju igrata pomembno vlogo apoptoza in inflamacijska kaskada. V zgodnjem obdobju po začetku ishemične okvare meri penumbra tudi do 50 % volumna, ki se pozneje lahko razvije v infarkt. Kritično obdobje razvoja ishemične penumbre v infarkt pomeni ‘okno priložnosti’, ker so pri uspešni reperfuziji v tem obdobju (do 3 ur) nevrološki primanjkljaji lahko delno ali povsem reverzibilni (32, 34-38). Možgani pridobivajo energijo praktično izključno prek aerobne presnove krvnega sladkorja. Zato se pri perfuzijski motnji, odvisno od njene stopnje, hitro sprožijo mehanizmi tkivne poškodbe: ekscitotoksičnost, periinfarktna depolarizacija, vnetje in okvara možganske krvne pregrade (41). Poleg tega nastane tudi vnetje, ki je posledica ishemije, in sicer pride do vezave levkocitov na endotelijske celice. Levkociti, predvsem nevtrofilci, se kopičijo v manjših žilah penumbre, kar dodatno okvarja mikrocirkulacijo (42). Zaradi dvojne narave posrednikov in vnetnih produktov (destruktivne, npr. pri prostih radikalih, protektivne, npr. pri rastnih dejavnikih) celotna vloga vnetja pri ishemiji možganovine še ni jasna. Zelo verjetno je vloga vnetja – vnetnic in posrednikov ter produktov vnetja – odvisna od časa po poškodbi. Ishemija poškoduje celice prek povečane aktivacije glutamatnih receptorjev, preobremenitve znotrajcelične homeostaze kalcijevih ionov v citoplazmi, kisikovih prostih radikalov in poškodbe mitohondrijske deoksiribonukleinske kisline, ki zato lahko propadejo v nekrotični ali apoptotični smrti (43). Nekroza je najpogostnejši način umiranja celic nekaj minut do ur po ishemiji v sredici poškodbe. Apoptoza pa je programirana celična smrt, ki poteka počasneje in pogosteje v penumbri (44).

Ravno ta napredek pri subkliničnem proučevanju ishemične možganske kapi in njenih posledic je vzrok za dvom v uspešnost zdravljenja te kapi na mehanični način izven časa, ki je sicer ugoden, in ko so procesi še najmanj napredovali. Že sama priprava na poseg vzame kljub izkušeni ekipi veliko časa (tudi do 1 ure), preden ji uspe vzpostaviti rekanalizacijo. Vendar nizka stopnja intravenske uporabe rt-PA narekuje tudi klinično


164 165

delo v tej smeri, bodisi intraarterijsko trombolizo ali mehanično odstranjevanje trombembolusa iz okludirane arterije. Trenutno še ni dosežen konsenz o odločitvi za prvi ali drugi način zdravljenja, vsekakor pa rezultati kažejo na uspešno kombinacijo in dopolnjevanje teh načinov zdravljenja, pri čemer je ponavadi prvi pogoj ‘negativni’ izvid računalniške tomografije glave (kar je zlati standard). Z magnetnoresonančno tomografijo in perfuzijsko računalniško tomografijo pa seveda lahko prikažemo ishemično penumbro zanesljiveje in se tako še laže odločimo za trombolitično zdravljenje pri bolnikih, kjer kateri od zahtevanih pogojev za zdravljenje z intravenskim rt-PA ni izpolnjen (45-50). Nedavno objavljeni raziskavi (51, 52) sta prikazali, kako lahko z nevroradiološkimi preiskavami ishemične penumbre vodimo fibrinolitično zdravljenje tudi brez konvencionalih protokolov. Po njunih rezultatih menimo, da je lahko ugodno časovno okno za neinvazivno zdravljenje ishemične možganske kapi tudi večje, če le uspešno definiramo ishemično penumbro. Povsem jasno je, da lahko na vsa zastavljena vprašanja odgovorimo le s kombinacijo nevroradioloških preiskavnih tehnik.

Računalniška tomografija kot tudi magnetnoresonačna tomografija enostavno in hitro razrešita vprašanje, ali gre za pomembno parenhimsko krvavitev v možganih, vendar je za izključitev subarahnoidne krvavitve računalniški tomograf občutljivejši in zanesljivejši (53). Računalniška tomografska angiografija lahko prikaže, ali gre mogoče za okluzijo velike arterije, kar je pomembno, če se odločamo za intraarterijsko zdravljenje, kjer magnetnoresonančna angiografija nima nobene prednosti in je zamudnejša (54). Če želimo natančno odgovoriti, kateri del možganov je po ishemični možganski kapi ireverzibilno okvarjen, nam to natančno prikaže difuzijsko obtežena sekvenca magnetnoresonančne tomografije (55). Klinično pomembno je ocena velikosti penumbre, pri kateri je perfuzisjko obtežena sekvenca magnetnoresonačne tomografije natančnejša od perfuzijske računalniške tomografije, toda počasnejša (56). Kot je razvidno iz literature, se možnosti in uporaba nevroradioloških preiskav razlikujejo od ustanove do ustanove. Jasno je tudi, da je ocena penumbre pomembna, ki lahko ‘miruje’ več ur, kar je pomembno za odločitev o zdravljenju ishemične možganske kapi. V Univerzitetnem kliničnem centru imamo vse opisane diagnostične možnosti, vendar jih pogosto zaradi zasedenosti aparatov ne moremo uporabiti. Po vselitvi v novo nevrološko kliniko bomo imeli aparate na voljo samo za nevrološke bolnike. Tudi v drugih ustanovah po svetu se ukvarjajo s potrebo stalne prisotnosti ustrezno izobraženega nevro/radiologa, ki bi bil takoj na razpolago za oceno možganske kapi. Rešitev vidijo v medmrežju in možnosti ocene na daljavo, kar zahteva le minimalne stroške.

Sklep

Klinične in predklinične raziskave kažejo, da možgansko kap lahko pozdravimo, če je le zaznana pravočasno. Zapora aretrije ni enkraten dogodek, temveč soslednje dogodkov, zaradi katerih imamo različne izhode zdravljenja. Zlati standard zdravljenja akutne IMH je še vedno tromboliza znotraj treh ur po jasnem nastanku simpotmov in znakov IMK.

Vendar pa čedalje več študij podpira tako kombinacijo trombolitičnega zdravljenja in mehanske odstranitve zapore žile. Tehnični razvoj omogoča varne mehanične naprave, s pomočjo katerih lahko uspešno rekanaliziramo zaprto arterijo, vendar mora biti v izkušenih rokah. Nazadnje vendar pa najpomembnejše pa je, da ocenimo kako napredovala je bolezen, saj lahko povzročimo tudi poslabšanje stanja – npr. ZMK. Vsekakor ob klin ičnih in patofizioloških spoznanjih IMK ne moremo govoriti samo, da so »čas so možgani«, temveč ne smemo pozabiti na dejstvo, da je »čas patofiziologija«.

Literatura

1. Ciccone A. Consent to thrombolysis in acute ischaemic stroke: from trial to practice. Lancet Neurol, 2003; 2: 375-8.

2. Wardlaw JM, Zoppo G, Yamaguchi T, Berge E. Thrombolysis for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev, 2003; (3): CD000213.

3. American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics: 2005 Update. Dallas, Tex: American Heart Association, 2005.

4. Grad A. Razvrstitev in pogostnost možganskožilnih bolezni. V: Tetičkovič E, Žvan B, ur. Možganska kap – do kdaj. Maribor: Kapital, 2007: 15-20.

5. The National Institute of Neurological Disorders rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med, 1995; 333: 1581-7.

6. Hacke W, Donnan G, Fieschi C in sod. Association of outcome with early stroke treatment: pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA stroke trials. Lancet, 2004; 363: 768-74.

7. Food and Drug Administration. Product approval information: licensing action: alteplase (Activase). 18. junij 1996.

http://www.fda.gov/cder/foi/appletter/1996/altegen0618961.pdf

8. Health Canada. Alteplase (Activase rt-PA) for acute ischemic stroke: special precautions for new indication. Drugs and Health Products. Canadian Adverse Reaction Newsletter, 1999; 9(3).http://www.hc-sc.gc.ca/dhpmps/medeff/bulletin/carnbcei_v9n3_e.html#ALTEPLASE

9. Australian Government; Department of Health and Ageing. Therapeutic goods administration: Australian Drug Evaluation Committee 228th meeting recommendations:ALTEPLASE-ACTILYSE. http://www.tga.gov.au/docs/html/adec/adec0228.htm

10. Australian Government; Department of Health and Ageing. Therapeutic goods administration: Australian Drug Evaluation Committee 228th meeting recommendations:ALTEPLASE-ACTILYSE. http://www.tga.gov.au/docs/html/adec/adec0228.htm

11. European Medicines Agency. Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP). Summary information on a referral opinion following an arbitration pursuant to article 29 of directive 2001//83/EC, for Actilyse. http://www.emea.eu.int/pdfs/human/referral/334602en.pdf

12. Wahlgren N, Ahmed N, Dávalos A , in sod Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS-MOST): an observational study. Lancet, 2007; 369: 275-82.

13. Selim M, Kumar S, Fink J, Schlaug G, Caplan LR, Linfante I. Seizure at stroke onset: should it be an absolute contraindication to thrombolysis? Cerebrovasc Dis, 2002; 14: 54-7.

14. Sylaja PN, Dzialowski I, Krol A, Roy J, Federico P, Demchuk AM. Role of CT angiography in thrombolysis decision-making for patients with presumed seizure at stroke onset. Stroke, 2006; 37: 915-7.

15. Wein TH, Hickenbottom SL, Morgenstern LB, Demchuk AM, Grotta JC. Safety of tissue plasminogen activator for acute stroke in menstruating women. Stroke, 2002; 33: 2506-8.

16. Saver JL. Symptomatic intracerebral hemorrhage after thrombolytic therapy for stroke: the clinically relevant number needed to harm [abstract S44.005]. Presented at the 58th Annual Meeting of the American Academy of Neurology; San Diego, California; 2006.


166 167

17. Goyal DG, Li J, Mann J, Schriger DL. Position statement of the American Academy of Emergency Medicine on the use of intravenous thrombolytic therapy in the treatment of stroke. http://www.aaem.org/positionstatements/thrombolytictherapy.php

18. Alberts MJ, Latchaw RE, Selman WR in sod. Brain Attack Coalition. Recommendations for comprehensive stroke centers: a consensus statement from the Brain Attack Coalition. Stroke, 2005; 36: 1597-616.

19. National Stroke Association. Stroke: The First Hours. Englewood, Colorado: National Stroke Association; 2005.

20. American Academy of Neurology. Practice advisory: thrombolytic therapy for acute ischemic stroke: summary statement. Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology, 1996; 47: 835-9.

21. Adams HP Jr, Adams RJ, Brott T in sod. Stroke Council of the American Stroke Association. Guidelines for the early management of patients with ischemic stroke: a scientific statement from the Stroke Council of the American Stroke Association. Stroke, 2003; 34: 1056-83.

22. Fleck LM, Hayes OW. Ethics and consent to treat issues in acute stroke therapy. Emerg Med Clin North Am, 2002; 20: 703-15.

23. Švigelj V. Mednarodni register za zdravljenje akutne ishemične možganske kapi. V: Švigelj V, Žvan B, ur. Akutna možganska kap: učbenik za zdravnike in zdravstvene delavce. Ljubljana: Aventis Pharma; 2006: 137-44.

24. De Keyser J, Gdovinova Z, Uyttenboogaart M, Vroomen PC, Luijckx GJ. Intravenous alteplase for stroke beyond the guidelines and in particular clinical situations. Stroke, 2007; 38: 2612-8.

25. Furlan A, Higashida R, Wechsler L in sod. Intra-arterial prourokinase for acute ischemic stroke. The PROACT II study: a randomized controlled trial. Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism. JAMA, 1999; 282: 2003-11.

26. Smith WS, Sung G, Starkman S in sod. Safety and efficacy of mechanical embolectomy in acute ischemic stroke: results of the MERCI trial. Stroke, 2005; 36: 1432-8.

27. Smith WS. Results of the Multi MERCI trial. Stroke, 2006; 37: 711-2.

28. Flint AA, Duckwiler GR, Budzik RF for the MERCI and Multi MERCI Writing Committee. Mechanical thrombectomy of intracranial internal carotid occlusion pooled results of the MERCI and Multi MERCI part I trials. Stroke, 2007; 38: 1274-80.

29. Lees KR, Zivin JA, Ashwood T in sod. NXY-059 for acute ischemic stroke. N Engl J Med, 2006; 354: 588-600.

30. Imai K, Mori T, Izumoto H, Watanabe M. Successful trombectomy in acute terminal internal carotid occlusion using a basket type microsnare in conjuction with temporaray proximal occlusion: a case report. Am J Neuroradiol, 2005; 26: 1395.8.

31. Xu GF, Suh DC, Choi CG in sod. Aspiration trombectomy of acute complete carotid bulb occlusion. J Vasc Interv Radiol, 2005; 16: 539-42.

32. Kim D, Jahan R, Starkman S in sod. Endovascular mechanical clot retrieval broad ishemic stroke cohort. Am J Neuroradiol, 2006; 27: 2048-52.

33. Astrup J, Siesjo B, Symon L. Threshold in cerebral ishemia - the ishemic penumbra. Stroke, 1981; 12: 723-5.

34. Pekny M, Nilsson M. Astrocyte activation and reactive gliosis. Glia, 2005; 50: 427-34.

35. Jones TH, Morawetz RB, Crowell RM in sod. Thresholds of focal cerebral ischemia in awake monkeys. J Neurosurg, 1981; 54: 773-82.

36. Pulsinelli WA. Ischemic penumbra in stroke. Sci Med, 1995; 1: 16-25.

37. Hakim AM. Ischemic penumbra: the therapeutic window. Neurology, 1998; 51: S44-6.

38. Wise RJ, Bernardi S, Frackowiak RS, Legg NJ, Jones T. Serial observations on the pathophysiology of acute stroke. The transition from ischaemia to infarction as reflected in regional oxygen extraction. Brain, 1983; 106: 197-222.

39. Wass CT, Lanier WL. Glucose modulation of ischemic brain injury: review and clinical recommendations. Mayo Clinic Proceedings, 1996; 71: 801-12.

40. Bruno A, Biller J, Adams HP in sod. Acute blood glucose level and outcome from ischemic stroke. Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST) Investigators. Neurology, 1999; 52: 280-4.

41. SchwabS,SprangerM,AschoffA,SteinerT,HackeW.Braintemperaturemonitoringandmodulation in patients with severe MCA infarction. Neurology, 1997; 48: 762-7.

42. Mergenthaler P, Dirnagl U, Meisel A. Pathophysiology of Stroke: Lessons from animal models. Metabolic Brain Disease, 2004; 19: 151-67.

43. Del Zoppo G, Ginis I, Hallenbeck JM, Iadecola C, Wang X, Feuerstein GZ. Inflammation and stroke: Putative role for cytokines, adhesion molecules and iNOS in brain response to ischemia. Brain Pathol, 2000; 10: 95-112.

44. Zorec R. Možganska kap. V: Izbrana poglavja iz patološke fiziologije, Ribarič (ur). Ljubljana, Medicinska fakulteta, Inštitut za patološko fiziologijo. 2001: 297-304.

45. Friedlander RM. Apoptosis and caspases in neurodegenerative diseases. N Engl J Med, 2003; 348: 1365-75.

46. Heiss WD, Kracht LW, Thiel A in sod. Penumbral probability thresholds of cortical flumazenil binding and blood flow predicting tissue outcome in patients with cerebral ischaemia. Brain, 2001; 124: 20-9.

47. Karonen JO, LiuY,VanninenRL in sod.Combinedperfusion- anddiffusionweightedMRimaging in acute ischemic stroke during the 1st week: a longitudinal study. Radiology, 2000; 217: 886-94.

48. OstergaardL,WeisskoffRM,CheslerDAinsod.Highresolutionofcerebralbloodflowusingintravascular tracer bolus passages. Part I. Mathematical approach and statistical analysis. Magn Reson Med, 1996; 36: 715-25.

49. Rordorf G, Koroshetz WJ, Copen WA in sod. Regional ischemia and ischemic injury in patientswithacutemiddlecerebralarterystrokeasdefinedbyearlydiffusion-weightedand perfusion-weighted MRI. Stroke, 1998; 29: 939-43.

50. MullinsME,SchaeferPW,SorensenAGinsod.CTandconventionalanddiffusion-weightedMR imaging in acute stroke: study in 691 patients at presentation to the emergency department. Radiology, 2002; 224: 353-60.

51. Schaefer PW, Ozsunar Y, He J in sod.. Assessing tissue viability with MR diffusion andperfusion imaging. Am J Neuroradiol, 2003; 24: 436-43.

52. Hacke W, Albers G, Al-Rawi Y in sod. The Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke Trial (DIAS): a phase II MRI-based 9-hour window acute stroke thrombolysis trial with intravenous desmoteplase. Stroke, 2005; 36: 66-73.

53. Ribo M, Molina CA, Rovira A in sod. Safety and efficacy of intravenous tissue plasminogen activator stroke treatment in the 3- to 6-hour window using multimodal transcranial Doppler/MRI selection protocol. Stroke, 2005; 36: 602-6.


168 169

54. Kidwell CS, Chalela JA, Saver JL in sod. Comparison of MRI and CT for detection of acute intracerebral hemorrhage. JAMA, 2004; 292: 1823-30.

55. Lev MH, Farkas J, Rodriguez VR in sod. CT angiography in the rapid triage of patients with hyperacute stroke to intraarterial thrombolysis: accuracy in the detection of large vessel thrombus. J Comput Assist Tomogr, 2001; 25: 520-8.

56. Hunter GJ, Hamberg LM, Ponzo JA in sod. Assessment of cerebral perfusion and arterial anatomy in hyperacute stroke with three-dimensional functional CT: early clinical results. Am J Neuroradiol, 1998; 19: 29-37.

57. Shetty SK, Lev MH. CT perfusion in acute stroke. Neuroimaging Clin N Am, 2005; 15: 481-501.

ENDOVASKULARNO ZDRAVLJENJE AKUTNE MOŽGANSKE KAPI

Zoran MiloševičUniverzitetni klinični center Ljubljana,

Klinični inštitut za radiologijo, Oddelek za nevroradiologijo, Zaloška 7, 1525 Ljubljana

17

Uvod

V današnjem času je intravenska tromboliza s tkivnim aktivatorjem plazminogena (IV tPA) še zmeraj edino uveljavljeno zdravljenje akutne ishemične možganske kapi. Po

izsledkih National Institutes of Neurologic Disorders and Stroke (NINDS) lahko pri

50 % bolnikov, ki so bili zdravljeni z IV tPA, dosežemo pomembno izboljšanje kliničnega stanja (1). Kljub temu je analiza podatkov NINDS pokazala, da ima podskupina bolnikov z obsežno možgansko kapjo le okrog 8 % možnosti za pomembno izboljšanje kliničnega stanja po zdravljenju z IV tPA (2). Slabši izhod zdravljenja z IV tPA pri tej podskupini bolnikov je spodbudil iskanje učinkovitejših metod za revaskularizacijo akutne zapore možganskih arterij pri akutni ishemični možganski kapi.

Možnost, ki se ponuja sama po sebi, je intraarterijska tromboliza s tkivnim aktivatorjem plazminogena (IA tPA) prek mikrokatetra v krvni strdek. Možna je tudi uporaba endovaskularnih mehaničnih inštrumentov, s katerimi odstranimo krvni strdek, ki zapira možgansko arterijo. Z mehaničnimi inštrumenti je mogoče odstraniti krvni strdek v nekaj minutah. Pri uporabi trombolitičnih zdravil, tudi če jih injiciramo prek mikrokatetra direktno v krvni strdek, je potrebno čakati tudi do dve uri in več, da se le-ta v celoti razgradi. Pomemben je prihranek dragocenega časa z uporabo mehaničnih inštrumentov, ki je spodbudil v raziskavah akutnega zdravljenja ishemične možganske kapi, da so podaljšali časovno okno. In še ena pomembna prednost mehanične rekanalizacije; zmanjšanje pogostnosti pojava možganske krvavitve v primerjavi z intravenskim ali intraarterijskim tPA trombolitičnim zdravljenjem.

V razvitem svetu so potekale, potekajo in bodo potekale številne predklinične in klinične raziskave o varnosti in učinkovitosti različnih mehaničnih inštrumentov za rekanalizacijo zaprtih možganskih arterij. Mehanični inštrumenti se razlikujejo po načinu delovanja: od aspiracije skozi mikrokateter z močno črpalko ali vbrizganjem fiziološke raztopine, uporabo laserske ali ultrazvočne energije do odpiranja lovilnih košar različnih oblik in velikosti. Nekaterih mehaničnih načinov, kot so uporaba možganskih žilnih opornic, zank za odstranjevanje tujkov v možganskem žilju ali aspiracija krvnega strdka skozi običajen vodilni kateter, sicer niso uporabljali v kliničnih raziskavah, vendar kljub temu v literaturi zasledimo poročila o njihovi uspešnosti. Namen mojega prispevka je predstaviti način delovanja mehaničnih inštrumentov, njihovo varnost in učinkovitost.

NEVROLOGOV POGLED NA TROMBEKTOMIJO PRI AKUTNI MOŽGANSKI KAPI

170 171

Ustavljene raziskave mehaničnih inštrumentov

Sistem AngioJet

Sistem AngioJet (izdeluje Possis Medical, Inc, Minneapolis, MN) izrablja energijo močnih tokov fiziološke raztopine, ki so usmerjeni nazaj v mikrokateter, kar povzroča izrazito znižanje tlaka na površini in posledično aspiracijo krvnega strdka iz možganske arterije (3) (slika 1). Kljub temu, da je Ameriški urad za hrano in zdravila (Food and Drug Administration - FDA) odobril uporabo tega inštrumenta za čiščenje arteriovenskih dializnih graftov in fistul, koronarnih arterij in venskih graftov ter perifernih arterij, so bile raziskave o njegovi učinkovitosti in varnosti v območju možganskih arterij ustavljene zaradi slabših rezultatov.

Slika 1. Sistem AngioJet. Vrh katetra AngioJet, z notranjim retrogradnim tokom fiziološke raztopine, na podlagi katerega je možna aspiracija krvnega strdka

Družba Possis Medical je razvila poseben, manjši in fleksibilnejši sistem AngioJet za rekanalizacijo možganskih arterij. Dva raziskovalna centra sta poročala o izkušnjah z njim pri akutni zapori notranje karotidne arterije (NKA). Rekanalizacija je bila sicer tehnično uspešna pri vseh bolnikih, saj so dosegli dober angiografski rezultat, vendar je bil klinični rezultat slabši, kar so avtorji razlagali kot posledico slabšega kolateralnega možganskega obtoka pri teh bolnikih (4). Med aprilom 2000 in julijem 2003 so v raziskavi Thrombectomy in Middle Cerebral Artery Embolism (TIME) uporabili sistem AngioJet pri 22 bolnikih. Ker je pri treh bolnikih prišlo do iatrogene perforacije možganske arterije in obsežne subarahnoidne krvavitve, je bila raziskava dokončno ustavljena.

Laserski inštrument Latis

Laserski inštrument Latis (izdeluje Latis, Inc, Coon Rapids, MN) je izrablja lasersko energijo za odstranjevanje krvnega strdka. Varnost in učinkovitost inštrumenta so ocenjevali v okviru raziskave, ki je potekala v dveh centrih v Združenih Državah Amerike (5). Rekanalizirali so možganske arterije premera od 2 do 5 mm v sprednji in zadnji možganski

cirkulaciji. Časovno okno za območje sprednje cirkulacije je bilo do 8 ur, za območje zadnje cirkulacije pa do 24 ur. Laserja jim ni uspelo uvesti do možganskega strdka pri dveh od prvih petih bolnikov zaradi rigidnosti inštrumenta. Po obravnavi dvanajstega bolnika so jih prenehali vključevati, nato pa raziskavo ustavili.

Laser EPAR

Prvi mehanični inštrument za odstranjevanje krvnih strdkov v možganskih arterijah, za katerega so končali raziskave o njegovi varnosti in učinkovitosti, je bil laser Endovascular Photo Acoustic Recanalization (EPAR) (izdeluje: EndoVasix, Inc, Belmont, CA). Deluje tako, da lasersko energijo je prek optičnih vlaken prevede v območje vrha mikrokatetra, ki je postavljen pred krvni strdek. Absorpcija laserske energije v strdku se je spremenila v akustično energijo, ki je razgradila krvni strdek (6) (slike 2).

Rezultate varnosti in učinkovitosti laserja EPAR so objavili leta 2004. Raziskavo so izvedli v šestih centrih v ZDA in Nemčiji (7). Časovno okno za območje sprednje cirkulacije je bilo do 6 ur, za območje zadnje cirkulacije pa do 12 ur. Rekanalizacija je bila uspešna pri 12 (44 %) od 27 bolnikov, pri katerih so uporabili laser EPAR skupaj s trombolitičnim zdravilom, in le pri 4 (15 %) bolnikih, pri katerih so uporabili samo laser EPAR. Rezultati varnosti so bili sprejemljivi, saj ni bilo zapletov zaradi uporabe laserja med posegom. Na žalost pa so njegovo klinično uporabo ustavili iz finančnih razlogov.

Slika 2. Laser EPAR v območju vrha mikrokatetra EPAR, s katerim razgradijo krvni strdek

ENDOVASKULARNO ZDRAVLJENJE AKUTNE MOŽGANSKE KAPIENDOVASKULARNO ZDRAVLJENJE AKUTNE MOŽGANSKE KAPI

172 173

Potekajoče raziskave mehaničnih inštrumentov

Ultrazvok EKOS

Ultrazvočni mehanični inštrument EKOS (EKOS Corporation, Bothell, WA) uporablja kombinacijo ultrazvočne mikrosonde in infuzije IA tPA skozi mikrokateter (8). Ultrazvočna energija spremeni strukturo krvnega strdka in omogoči učinkovitejše prehajanje IA tPA v krvni strdek in njegovo raztapljanje (slika 3).

V okviru raziskave IMS II (Interventional Management of Stroke) so bolnike najprej zdravili z IV tPA v odmerku 0,6 mg/kg v časovnem oknu treh ur. Bolnikom, pri katerih niso dosegli izboljšanja, so nadalje dajali IA tPA ob hkratni uporabi ultrazvočnega mehaničnega inštrumenta EKOS. Srednja stopnja po lestvici NIHSS je bila visoka: 19,5 (od 9 do 27).

Slika 3. Ultrazvok EKOS. Ultrazvočna mikrosonda Ekosovega mikrokatetra, ki ustvarja ultrazvočno energijo, s katero trombolitično zdravilo hitreje prehaja v krvni strdek

V indirektno primerjavo rezultatov pri bolnikih iz raziskave NINDS, v kateri so bolnike zdravili z IV tPA, je vključila samo tiste s stopnjo po lestvici NIHSS do 10 in starosti do 80 let. Njen izid se v obdobju treh mesecev po dogodku ni bistveno razlikoval. Trenutno poteka raziskava IMS III, ki bo primerjala klasično zdravljenje izključno z IV tPA in zdravljenje s tovrstno mehanično revaskularizacijo, katerega bodo morali začeti v časovnem oknu treh ur.

Potrjeno učinkoviti mehanični inštrumenti

Inštrument MERCI

V ZDA in v Evropi je dovoljena splošna uporaba mehaničnega inštrumenta MERCI (Mechanical Embolus Removal in Cerebral Ischemia) (izdelovalec: Concentric Medical, Inc, Mountain View, CA) (9). Inštrument ima obliko stožčaste žičnate spirale, s katero je mogoče zajeti krvni strdek in ga odstraniti iz možganske arterije (slika 4).

Rezultate raziskave MERCI in Multi-MERCI so objavili leta 2007 (10). V raziskavo MERCI so vključili bolnike z zaporo sprednje ali zadnje cirkulacije, v časovnem oknu do 8 ur, ki niso bili zdravljeni z IV tPA. Mehanični inštrument se je uspešno odprl pri 141 od 151 bolnikov. Srednja stopnja po lestvici NIHSS je bila 20,1. Samo mehanično so rekanalizacijo opravili pri 68 bolnikih (48 %), kar pomeni statistično pomembno izboljšanje (P < 0001) v primerjavi z bolniki iz placebne skupine v raziskavi PROACT (Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism). Z dodatnimi trombolitičnimi zdravili so dosegli visoko stopnjo rekanalizacije pri 85 bolnikih (60 %). Do možganske krvavitve je prišlo pri 11 (8 %) bolnikih.

Raziskava Multi-MERCI je vključila tudi bolnike, pri katerih je bilo zdravljenje z IV tPA neuspešno. Časovno okno je bilo prav tako 8 ur. Rezultati te raziskave so pokazali še boljše rezultate, saj so dosegli stopnj rekanalizacije 69 % (pri 77 od 111 bolnikov). Na podlagi teh rezultatov so dovolili uporabo inštrumenta MERCI pri bolnikih po neuspešni IV tPA.

Slika 4. Inštrument MERCI. Žičnata spirala MERCI je stožčaste oblike in omogoča zajetje in odstranitev krvnega strdka iz možganske arterije


174 175

Sistem PENUMBRA

Uporaba sistema PENUMBRA (izdeluje Penumbra, Inc.) je že dovoljena v Evropi, v kratkem pričakujejo, da bo odobrena tudi v ZDA. Ta sistem ponuja dvojni dostop za odstranitev krvnega strdka. Prvi način omogoča aspiracijo krvnega strdka z mikrokatetrom , ki je na voljo v treh različnih velikostih. Izbrati ga je treba glede na velikost in lokacijo krvnega strdka (slika 5). V notranjosti se nahaja žični separator, ki omogoča čiščenje zamašenega mikrokatetra ob aspiraciji. Krvni strdek aspirira z močno zunanjo črpalko. Drugi način je odstranitev strdka z žičnim kovinskim prstanom in ga uporabljamo, ko aspiracija zaradi organiziranega strdka ali embolusa ni bila uspešna (slika 6).

Slika 5. Sistem PENUMBRA. Na sliki so vrhovi mikrokatetrov PENUMBRA, ki jih izberemo glede na velikost možganske arterije in krvnega strdka. V notranjosti se nahaja žičnati separator, ki omogoča čiščenje mikrokatetra med aspiracijo krvnega strdka

Raziskavo o varnosti in učinkovitost sistema PENUMBRA so končali junija 2007. Obravnavala je 125 bolnikov iz 24 centrov v ZDA in Evropi. Vanjo so vključili bolnike z zaporo sprednje ali zadnje možganske cirkulacije v časovnem oknu do 8 ur. Vsi so prejemali standardno IV tPA trombolitično zdravljenje v časovnem oknu treh ur. Rezultati so bili presenetljivo dobri. S sistemom PENUMBRA so opravili rekanalizacijo zapore možganske arterije pri vseh bolnikih. Smrtnih primerov zaradi uporabe tega sistema ni bilo. Skupna smrtnost zaradi možganske kapi je bila 35 %, kar je mnogo manj od pričakovane, saj je 70 % bolnikov imelo zaporo bazilarne arterije ali stopnjo po lestvici NIHSS več kot 20. Kar 42 % bolnikov je doseglo dober klinični izid.

Slika 6. Sistem PENUMBRA. Žični kovinski prstan v sistemu PENUMBRA, ki ga uporabljamo, ko aspiracija zaradi organiziranega strdka ali embolusa ni uspešna zaradi organiziranega strdka ali embolusa ni uspešna.

Uporaba možganskih žilnih opornic

Postavljanje možganskih žilnih opornic (slika 7) v območje akutne zapore možganske arterije še ni bilo predmet kliničnih raziskav, vendar v najnovejši literaturi zasledimo vse več poročil o uspešnosti te metode po neuspeli rekanalizaciji zapore možganske arterije s IV ali IA tPA ali drugimi mehaničnimi inštrumenti (11-13). V naši ustanovi smo možganskožilno opornico v tovrstnih primerih vstavili trem bolnikom in pri vseh dosegli dobro rekanalizacijo zapore možganske arterije (slika 8). Dvem od treh bolnikov se je klinično stanje pomembno izboljšalo

Slika 7. Možganska žilna opornica Enterprise. Samoekspanzivno možgansko žilno opornico Enter-prise postavimo v območje akutne zapore možganske arterije izključno, kadar rekanalizacija zapore možganske arterije z IV ali IA tPA ali drugimi mehaničnimi inštrumenti ni bila uspešna

Slika 8. Uspešna rekanalizacija akutne zapore desne srednje možganske arterije. Po neuspeli rekanalizaciji z IV in IA tPA smo zaporo možganske arterije uspešno rekanalizirali s postavitv-ijo možganske žilne opornice Enterprise. Tudi bolničino stanje se je klinično pomembno izboljšalo.


176 177

Sklepi in pogled v prihodnost

Klinične raziskave so pokazale, da je lahko rekanalizacija zaprte možganske arterije z mehaničnimi inštrumenti uspešen način zdravljenja akutne možganske kapi. Nekatere mehanične inštrumente so preizkusili, vendar so njihovo uporabo ustavili iz kliničnih ali finančnih razlogov. V današnjem času imata dovoljenje za klinično uporabo v Evropi mehanični inštrument MERCI in sistem PENUMBRA. Ultrazvočni mehanični inštrument ECOS in nekateri drugi so še v fazi kliničnih raziskav.

V enote za možgansko kap pripeljejo v časovnem oknu do treh ur, ko je indicirano IV tPA zdravljenje, le malo bolnikov. Z uporabo mehaničnih inštrumentov lahko hitro rekanaliziramo zaporo možganske arterije, kar nam omogoča podaljšanje kratkega časovnega okna za zdravljenje akutne možganske kapi. Z mehaničnimi inštrumenti lahko odstranimo velike in organizirane krvne strdke ali emboluse, ki jih trombilitična zdravila ne morejo raztopiti, zato jih lahko uporabimo tudi po neuspešnem IV tPA trombolitičnem zdravljenju.

Mehanični inštrument MERCI in sistem PENUMBRA sta pokazala dobre rezultate pri rekanalizaciji zapore možganske arterije, vendar ostaja skupni klinični učinek pri teh bolnikih z obsežno akutno kapjo še zmeraj nejasen (14). Po drugi strani so doseženi rezultati raziskav mehanične rekanalizacije zapore možganske arterije boljši, saj bolj zmanjšajo pojav možganske krvavitve v primerjavi z IV ali IA tPA zdravljenjem (15).

V prihodnosti pričakujemo široko uvedbo mehanične revaskularizacije akutno zaprtih možganskih arterij v klinično prakso, vendar nas čaka do takrat še veliko dela, medsebojnega sodelovanja, entuziazma in poguma. Analize učinkovitosti in varnosti mehanične revaskularizacije pri različnih kliničnih skupinah bolnikov, uvajanje novih inštrumentov in organizacijskih prijemov bodo še kako potrebni v svetu z razvito medicino, v katerega spadamo tudi mi.

Literatura

1. NINDS t-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. N Engl J Med, 1995; 333: 1581-7.

2. NINDS t-PA Stroke Study Group. Generalized efficacy of t-PA for acute stroke. Subgroup analysis of the NINDS t-PA Stroke Trial. Stroke, 1997; 28: 2119-25.

3. Whisenant BK, Baim DS, Kuntz RE in sod. Rheolytic thrombectomy with the Possis AngioJet: technical considerations and initial clinical experience. J Invasive Cardiol, 1999; 11: 421-6.

4. Bellon RJ, Putman CM, Budzik RF, Pergolizzi RS, Reinking GF, Norbash AM. Rheolytic thrombectomy of the occluded internal carotid artery in the setting of acute ischemic stroke. AJNR Am J Neuroradiol, 2001; 22: 526-30.

5. Clark WM, Buckley LA, Nesbit GM. Intraarterial laser thrombolysis therapy for clinical stroke: A feasibility study. Stroke, 2000; 31: 307.

6. Lutsep HL, Campbell M, Clark WM. EPAR therapy system for treatment of acute stroke: Safety study results. Stroke, 2001; 32: 319b.

7. Berlis A, Lutsep H, Barnwell S in sod. Mechanical thrombolysis in acute ischemic stroke with endovascular photoacoustic recanalization. Stroke, 2004; 35: 1112-6.

8. Atar S, Luo H, Nagai T in sod. Arterial thrombus dissolution in vivo using a transducer-tipped, high-frequency ultrasound catheter and local low-dose urokinase delivery. J Endovasc Ther, 2001; 8: 282-90.

9. Smith WS, Sung G, Starkman S in sod. Safety and efficacy of mechanical embolectomy in acute ischemic stroke: results of the MERCI trial. Stroke, 2005; 36: 1432-8.

10. Flint AC, Duckwiler GR, Budzik RF, Liebeskind DS, Smith WS for the MERCI and Multi MERCI Writing Committee. Mechanical thrombectomy of intracranial internal carotid occlusion: pooled results of the MERCI and Multi MERCI Part I trials. Stroke, 2007; 38:1274-80.

11. Levy EI, Ecker RD, Horowitz MB in sod. Stent-assisted intracranial recanalization for acute stroke: early results. Neurosurgery, 2006; 58: 458-63.

12. Sauvageau E, Samuelson RM, Levy EI, Jeziorski AM, Mehta RA, Hopkins LN. Middle cerebral artery stenting for acute ischemic stroke after unsuccessful MERCI retrieval. Neurosurgery, 2007; 60: 701-6.

13. Levy EI, Mehta R, Gupta R in sod. Self-expanding stents for recanalization of acute cerebrovascular occlusions. AJNR Am J Neuroradiol, 2007; 28: 816-22.

14. Becker KJ, Brott TG. Approval of the MERCI clot retriever: a critical view. Stroke, 2005; 36: 400-3.

15. Furlan AJ, Fisher M. Devices, drugs, and the Food and Drug Administration: increasing implications for ischemic stroke. Stroke, 2005; 36: 398-9.


179

NEVROKIRURŠKO ZDRAVLJENJE AKUTNE MOŽGANSKE KAPI

Borut PrestorUniverzitetni klinični center Ljubljana, Kirurška

klinika, Klinični oddelek za nevrokirurgijo, Zaloška 7, 1525 Ljubljana

18

Uvod

Možganski oteklina (edem) je praviloma sekundarna posledica in patofiziološki proces, ki spremlja več resnih nevroloških in nevrokirurških stanj. Lahko je omejena

na lokalna področja možganov in povezana z žariščnimi poškodbami možganov ali pa je splošna in povezana z razpršenimi (difuznimi) poškodbami možganov. Razen škodljivih učinkov na celični ravni povečuje intrakranialni tlak (IKT), kar vodi v nastanek nepovratne zanke, zmanjšuje pretok krvi skozi možgane, sproža neobvladljivo citotoksično možgansko oteklino, ki praviloma, če je nezdravljena, vodi v možgansko smrt. Splošen klinični izid pri bolnikih s hudo možgansko oteklino je slab. Eden od najpomembnejših ciljev zdravljenja takih bolnikov z akutnimi in resnimi nevrološkimi zapleti v intenzivnem zdravljenju je brzdanje možganske otekline in vzdrževanje intrakranialnega tlaka v normalnih vrednostih. Večinoma je zdravljenje možganske otekline konservativno in intenzivno. Pri nekaterih bolnikih z razpršeno hudo poškodbo možganov in obsežnimi akutnimi ishemičnimi kapmi se razvije masivna možganska ishemija, možganska oteklina in močno se poveča intrakranialni tlak. To velja tudi za ishemične kapi v območju srednje možganske arterije, pri katerih konservativno zdravljenje ni več učinkovito. V takih primerih ponuja možnost zdravljenja tudi nevrokirurško zdravljenje z odprtinami v lobanji in odstranitvijo delov lobanjskih kosti (dekompresivna kraniektomija – DK) (slika 1). Operacija spremeni trdo zaprto lobanjo v ‘odprto škatlo’, sprosti tlak v trdno zaprtem prostoru in zniža intrakranialni tlak. Kolikor večji je odstranjeni kostni reženj lobanjske kosti, toliko večje je znižanje intrakranialnega tlaka (1). Najpogosteje jo uporabljajo pri bolnikih s poškodbo glave in možganov. Vloga kirurškega zdravljenja je še vedno vsebina strokovnih polemik (2). Čeprav je poseg predviden kot zadnja možnost v zdravljenju z zdravili neodzivno zvišanega intrakranialnega tlaka, pa novejši rezultat kažejo na njegovo pomembno znižanje ter izboljšanje možganskega perfuzijskega tlaka (3), pretoka krvi skozi možgane in zmanjšanje kliničnih in radioloških znakov herniacije možganov (4, 5, 6). Zato so dekompresivno kraniektomijo začeli pogosteje uporabljati kot operativno zdravljenje v najnujnejših primerih reševanja življenja pri bolnikih z velikimi hemisfernimi infarkti.

Prispevek skuša prikazati pomen dekompresivne kraniektomije kot kirurške možnosti zdravljenja možganske otekline in še posebej osvetliti akutno možgansko kap v povezavi s to metodo zdravljenja.

Eksperimentalne raziskave

Raziskave so pokazale zmanjšanje velikosti kapi in obsega ishemije možganov po velikih kapeh v območju srednje možganske arterije poskusnih živali po opravljeni

180 181

zgodnji dekompresivni kraniektomiji. Izboljšala se je leptomeningealna perfuzija. Zato so poskušali pokazati ugoden vpliv te operacije tudi pri manjših trombemboličnih kapeh v območju srednje možganske arterije (SMA), vendar zgodnja kraniektomija ni vplivala na boljši izid (7). Preverjali so tudi dolgoročne učinke dekompresivne kraniektomije pri hipertenzivnih podganah po obsežnih velikih kapeh možganov, ki imajo značilnost volumske spremembe. Zgodnja kraniektomija (1 uro po kapi) je bila učinkovitejša od odložene (24 ur po kapi) za zmanjšanje prostornine ishemične kapi in izboljšanje nevroloških sposobnosti v prvih 2 tednih po kapi. Med njima pa ni bilo pomembne razlike po prostornini možganske kapi niti pri nevrološki oceni 4 in 6 tednov po kapi. Čeprav zgodnja kraniektomija učinkoviteje izboljša kratkoročni izid po obsežnih možganskih kapeh, ima njena odložena (poznejša) izvedba podobne ugodne učinke pri hipertenzivnih podganah z volumsko velikimi možganskimi kapmi (8).

Slika 1. Prikazana je računalniška tomografija glave 20 letnega bolnika po poškodbi možganov v prometni nesreči. Ob sprejemu je bil nezavesten, ocenjen po glasgovski točkovni lestvici za nezavest z 6. Računalniška tomografija glave pokaže difuzno možgansko oteklino z kontuzijami obeh čelnih režnjev možganov (A) in herniacijo možganov skozi tentorialno odprtino. Intenzivna konzervativna terapija možganske otekline ni pomagala in znotrajlobanjski tlak je vztrajal pri vrednostih nad 35 mmHg. Zato je narejena obojestranska dekompresivna kraniektomija 4. dne po sprejemu (B). Slika kaže še otekle možgane, ki silijo proti podkožju, skozi odprtini na obeh straneh lobanje. Kontrolna računalniška tomografija glave 6 mesecev po dekompresivni kraniektomiji pokaže jasen in velik defekt lobanje na obeh straneh glave (C). Dobra rekonstrukcija stanja po obojestranski dekompresivni kraniektomiji (D) in normalno obliko lobanje po vstavitvi prvotnih kostnih pokrovov bolnika, shranjenih po dekompresivni kraniektomiji. Šest mesecev po hudi poškodbi možganov in obojestranski dekompresivni kraniektomiji je bil bolnik mentalno in telesno počasnejši, govor in razumevanje je imel ohranjeno in prisotna je bila srednje huda spastična tetrapareza, bolj izrazita po desni strani.

Akutna možganska kap in dekompresivna kraniektomija

Zadnjih 10 let je vse več kliničnih raziskav, ki preverjajo učinek in klinični izid zgodnje kraniektomije pri bolnikih z akutnimi možganskimi kapmi po trombembolijah večjih možganskih arterij, posebno srednje možganske arterije (SMA). Akutna zapora proksimalnega dela te arterije pelje do hitrega razvoja nepovratne možganske otekline in ishemične kapi. Obsežne možganske kapi, ki v intrakranialnem prostoru, razen poškodbe možganov, povzročajo tudi učinek mase, povzročajo visoko do 80-% umrljivost. Še vedno ne poznamo učinkovitega zdravljenja za obsežne ishemične kapi v območju srednje možganske arterije. Korist dekompresivne kirurgije je predmet eksperimentalnih in kliničnih raziskav (8, 9,10). Schwab in sod. (9,11) so s prospektivnima raziskavama pokazali, da je zgodnja dekompresivna kraniektomija tudi metoda zdravljenja za obsežne hemisferne kapi z učinkom mase na možgane in za primere neuspešnega konservativnega zdravljenja zvišanega intrakranialnega tlaka. Pri bolnikih z možgansko kapjo zaradi trombembolije srednje možganske arterije, pri katerih konservativno zdravljenje edema ni bilo uspešno, je dekompresivna kraniektomija pomembno zmanjšala umrljivost (s 76 na 33 %). Kljub obsežni kapi, noben bolnik po tem posegu ni imel popolne hemiplegije, ugotovili so le manjšo do srednje hudo izraženo motnjo govora. Zgodnja hemikraniektomija, izvedena v prvih 24 urah po prvih reverzibilnih znakih herniacije, je pomembno skrajšala čas intenzivnega zdravljenja bolnikov po takih kapeh. Podobno so pokazale retrospektivne raziskave o vplivu dekompresivne kraniektomije na funkcionalnost bolnikov po obsežnih kapeh srednje možganske arterije. Čeprav bolniki po obsežnih kapeh ostajajo tudi v slabem nevrološkem stanju, je zanje zgodnja dekompresivna kraniektomija kot kirurška metoda zdravljenja ishemičnih kapi sprejemljiva, ker jim izboljša kakovost življenja (12,13). Nekateri predlagajo veliko kraniektomijo, to je odstranitev sprednjega dela senčnega režnja (sprednjo temporalno lobektomijo), resekcijo ishemičnega tkiva možganov in plastiko dure (14), čeprav prednost obsežnejše kirurške operacije v nasprotju z enostavno kraniektomijo ni dokazana. Zanimive rezultate je pokazala slikovna študija funkcijske poprave možganske aktivnosti pri obsežnih možganskih kapeh in dekompresivni kraniektomiji (15). Funkcionalna MR (f-MR) je potrdila aktivacijo kontralateralnih predelov senzorimotorične, premotorične in suplementarne motorične skorje. Ipsilateralna stran, torej stran ishemične možganske skorje, je kazala manj aktivnosti na f-MR. Funkcionalno popravljanje po masivnih možganskih kapeh in dekompresivna kraniektomija sta rezultat ponovne ali nove aktivacije tako poškodovanih možganov ne le na strani kapi, ampak tudi na nasprotni strani. Dokaz funkcijske reparacije peri-infarktnega območja bolj govori v prid samo dekompresiji v primerjavi z dodatnim odstranjevanjem ishemičnih možganov pri operativnih zdravljenjih obsežnih možganskih kapi. Ugotavljali so tudi dejavnike, ki vplivajo na končni izid zdravljenja (10). Z visoko stopnjo umrljivosti po dekompresivni kraniektomiji obsežnih možganskih kapi so povezani: starost nad 60 let, prizadetost več kot enega žilnega območja, klinični znaki herniacije možganov pred kirurškim posegom in zdravljenje po preteku več kot 24 ur po nastanku kapi. Dejavniki, povezani z ugodnim funkcionalnim izidom zdravljenja, pa so: starost manj kot 60 let, kap v dominantni polobli možganov, ponovna vrnitev k zavesti v obdobju 7 dni po operaciji, bolniki brez respiratornih težav in kirurško zdravljenje v obdobju prvih 24 ur po nastanku kapi, še preden so se razvili znaki herniacije možganov. V prid zgodnji dekompresiji intrakranialnega prostora so tudi zbirni rezultati treh nadzorovanih in

NEVROKIRURŠKO ZDRAVLJENJE AKUTNE MOŽGANSKE KAPINEVROKIRURŠKO ZDRAVLJENJE AKUTNE MOŽGANSKE KAPI

A

C

B

D

182 183

randomiziranih poskusov, ki podpirajo uporabo dekompresivne kraniektomije v prvih 48 urah po nastanku obsežne možganske kapi v primerjavi s konservativnim zdravljenjem (16). Izboljšata se preživetje in funkcionalni izid pri mlajših bolnikih od 55 let. Novejša klinična raziskava je prospektivno in naključno primerjala funkcionalni izid pri bolnikih z obsežnimi ishemičnimi infarkti v območju srednje možganske arterije (DECIMAL trial, 17). Prvo skupino so zdravili konservativno, drugo pa kirurško z dekompresivno kraniektomijo. Pokazali so, da je bilo v kirurški skupini polovico več bolnikov s srednje hudo izraženo nevrološko motnjo, in da je bila umrljivost več kot pol manjša v kirurški skupini glede na zdravljenje z zdravili.

Primerjava z drugimi intrakranialnimi razlogi za dekompresivno kraniektomijo

Največ poročil o uporabnosti dekompresivne kraniektomije v zdravljenju zvišanega intrakranialnega tlaka in na zdravila neodzivne možganske otekline je pri bolnikih s poškodbo glave in možganov. Od sekundarnih dogodkov, ki se sprožijo po travmatski poškodbi možganov, je patološko zvišan intrakranialni tlak najtesneje povezan s slabim izidom. Je tudi najpogostnejši vzrok za smrt in invalidnost po hudi poškodbi možganov. Njegovo zdravljenje obsega predvsem splošne postopke (normotermijo, sedacijo) in kombinacijo postopkov in zdravil prve izbire (zmerno hipokapnijo, manitol). Če to ni uspešno, nadaljevanje zdravljenja sestavljajo barbiturati, hiperventilacija, zmerna hipotermija in tudi dekompresivna kraniektomija. Uporabljajo jo že več desetletij bolj zaradi navdihujoče strategije kot zaradi klinično dokazanega ugodnega kirurškega zdravljenja. Ekperimentalne raziskave na miših so dokazale ugoden učinek zgodnje kraniektomije pri preprečevanju poškodbe možganov in pomembnem zmanjšanju nastanka možganske otekline (1). Največ kliničnih raziskav obravnava dekompresivno kraniektomijo v povezavi s travmatsko poškodbo možganov. Kljub temu ni jasnega dokaza, ki bi podpiral rutinsko uporabo sekundarne dekompresivne kraniektomije za izboljšanje neugodnih rezultatov zdravljenja hude poškodbe možganov pri odraslih, pri katerih se je razvila nepovratna možganska oteklina (18). Klinične raziskave, narejene pri odraslih poškodovancih, ki so zasnovane retrospektivno, podpirajo izvedbo dekompresivne kraniektomije v povezavi z nevrointenzivno terapijo za zmanjševanje zvišanega intrakranialnega tlaka, neodzivnega na konservativno zdravljenje, saj izboljša klinični izid (19). Kljub ugodnim poročilom iz literature pa raziskovalni rezultati še vedno ne morejo odločati o rutinski uporabi tega operativnega posega pri bolnikih po hudi poškodbi možganov in možganski oteklini. Možna zapleta po operaciji sta meningitis in nastanek možganskih abscesov (20). Pri otrocih zgodnja izvedba dekompresivne kraniektomije v prvih urah po poškodbi možganov zmanjša tveganje smrti in neugodnega izida, čeprav je interval zaupanja prevelik in vzorec preiskovancev premajhen (21, 22). Daljše sledenje otrok po opravljeni dekompresivni kraniektomiji je po preteku več kot 5 let potrdilo, da so z njo pri 65 % dosegli ugodne rezultate. Pogostna zapleta pri otrocih po tem posegu sta postravmatski hidrocefalus in epilepsija (23). Kljub pomanjkanju prospektivnih randomiziranih kliničnih raziskav pa rezultati retrospektivnih raziskav kažejo na uspešnost kraniektomije pri bolnikih, ki so bili neučinkovito konservativno zdravljeni (23). Pomemben neodvisen dejavnik uspeha dekompresivne kraniektomije je starost, saj so starejši bolniki od 65 let bolj ogroženi, medtem ko ni razlik med skupinama mlajših od 40 let in starih od 40 do 65 let. Izid zdravljenja po tem posegu

v obeh zadnjih skupinah je boljši kot v skupini starejših od 65 let (24).

Ugoden učinek dekompresivne kraniektomije so dosegli tudi v zdravljenju neodzivne intrakranialne hipertenzije pri bolnikih z visoko ocenjeno stopnjo prizadetosti po subarahnoidni krvavitvi, tudi če niso imeli velike intraparenhimske krvavitve (25). Dolgoročni izid pri teh bolnikih je bil boljši, če je bil poseg zgodaj opravljen. Poročila o poskusih uporabe dekompresivne kraniektomije zajemajo celo bolnike z intracerebralnimi krvavitvami (26), ki jih sestavljajo v 15 do 20 % možganske kapi. Ta stanja so povezana z višjo stopnjo smrtnosti in zbolevnosti, kot jo dosega ishemična kap. Kljub raziskovalnim naporom pa nimajo jasnih dokazov o koristi bodisi konservativnega ali kirurškega zdravljenja. Povrhnje intraparenhimske subkortikalne krvavitve naj bi bile ugodnejše za odprto kirurško odstranitev, globoke intracerebralne krvavitve in krvavitve v možganska jedra pa so primernejše za minimalno invazivne nevrokirurške tehnike in dekompresivno kraniektomijo.

Sklep

Pri nekaterih bolnikih z obsežnimi akutnimi ishemičnimi kapmi se razvijeta masivna možganska ishemija in oteklina ter močno poveča intrakranialni tlak. To velja tudi za ishemične kapi v območju srednje možganske arterije, pri katerih konservativno zdravljenje ni več učinkovito. Za take bolnike ponujata možnost tudi nevrokirurško zdravljenje z odprtinami v lobanji in odstranitvijo delov kosti lobanje ter dekompresivna kraniektomija. Vloga kirurškega zdravljenja je še vedno polemična. Dekompresivno kraniektomijo uporabljajo že več desetletij bolj zaradi navdihujoče strategije kot zaradi njenega klinično dokazanega ugodnega kirurškega učinka. Čeprav je predvidena kot zadnja možnost zdravljenja za bolnike, ki imajo na zdravila neodzivno povečan intrakranialni tlak, pa novejši rezultat kažejo, da se prav ta pomembno zniža, izboljšajo se tudi možganski perfuzijski tlak, pretok krvi skozi možgane ter zmanjšajo klinični in radiološki znaki herniacije možganov. Zato so začeli dekompresivno kraniektomijo pogosteje uporabljati kot operativno zdravljenje v najnujnejših primerih reševanja življenja pri bolnikih z velikimi hemisfernimi infarkti. Z visoko umrljivostjo zaradi tega posega po obsežnih možganskih kapeh so povezani: starost nad 60 let, prizadetost več kot enega žilnega območja, klinični znaki herniacije možganov pred kirurškim posegom in zdravljenje po preteku več kot 24 ur po nastanku kapi. Dejavniki, povezani z ugodnim funkcionalnim izidom zdravljenja, pa so nižja starost od 60 let, kap v dominantni polobli možganov, ponovna vrnitev k zavesti v obdobju 7 dni po operaciji, bolniki brez respiratornih težav in kirurško zdravljenje v obdobju prvih 24 ur po nastanku kapi, preden se razvijejo znaki herniacije možganov.

Literatura

1. Skoglund TS, Eriksson-Ritzen C, Jensen C, Rydenhag B. Aspects on decompressive craniectomy in patients with traumatic head injuries. J Neurotrauma, 2006; 23:1051-9.

2. Kunze E, Meixensberger J, Janka M, Sorensen N, Roosen N. Decompressive craniectomy in patients with uncontrollable intracranial hypertension. Acta Neurochir, 1998; 71:16-8.

3. Schneider GH, Bardt T, Lanksch WR, Unterberg A. Decompressive craniectomy following traumatic brain injury. ICP, CPP and neurological outcome. Acta Neurochir, 2002; 81:77-9.


184 185

4. Lanzino DJ, Lanzino G. Decompressive craniectomy for space-occupying supratentorial infarction: rationale, indications, and outcome. Neurosurg Focus, 2000; 8: E3.

5. AarabiB,HesdorfferDC,AhnAS,ArescoC,ScaleaTM,EisenbergHM.Outcomefollowingdecompressive craniectomy for malignant swelling due to severe head injury. J Neurosurg, 2006; 104: 469-79.

6. Hutchinson P, Timofeev I, Kirkpatrick P. Surgery for brain edema. Neurosurg Focus, 2007; 22: E14.

7. Engelhorn T, Heiland S, Schwabitz WR, Schwab, in sod. Neurosci Lett, 2004; 370: 85-90.

8. Zhao Z, Yu J, Liao S, in sod. Delayed decompressive craniectomy improves the long-term outcomes in hypertensive rats with space-occupying cerebral infarction. Neurocrit Care, 2007; 15: 367-78.

9. Schwab S, Rieke K, Krieger D, Hund, in sod. Craniectomy in space-occupying middle cerebral artery infarcts. Nervenartzt, 1995; 66: 430-7.

10. Chen CC, Cho Dy, Tsai SC. Outcome and prognostic factors of decompressive hemicraniectomy in malignant middle cerebral artery infarction. J Chin Med Assoc, 2007; 70: 56-60.

11. SchwabS,SteinerT,AschoffA,insod.Earlyhemicraniectomyinpatientswithcompletemiddle cerebral artery infarction. Stroke, 1998; 29:1888-1893.

12. Woertgen C, Erban P, Rothoerl RD, Bein T, Horn M, Beawanski A. Quality of life after decompressivecraniectomyinpatientssufferingfromsupratentorialbrainischemia.ActaNeurochir, 2004; 146: 691-5.

13. Harscher S, Reichart R, Torborg C, Hagemann G, Kalff R, Witte OW. Outcome afterdecompressive craniectomy in patients with severe ischemic stroke. Acta Neurochir, 2006; 148: 31-7.

14. Robertson SC, Lennarson P, Hasan DM, Treynelis VC. Clinical course and surgical management of massive cerebral infarction. Neurosurgery, 2004; 55: 55-61.

15. Cheung A, Telaghani CK, Wang J, Yang O, Mosher TJ, Reichwein RK, Cockroft KM. Neurocrit Care, 2005; 3: 216-23.

16. Vahedi K, Hofmeijer J, Juettler E. Early decompressive surgery in malignant infarction of the middle cerebral artery: a pooled analysis of three randomised controlled trials. Lancet Neurology, 2007; 6: 215-222.

17. Vahedi K, Vicaut E, Mateo J, in sod. DECIMAL Investigator. Stroke, 2007; 38: 2506-17.

18. Sahuquoillo J, Arikan F. Decompressive craniectomy for the treatment of refractory high intracranial pressure in traumatic brain injury. Cochrane Database Syst Rev, 2006; 25: CD003983.

19. Chibbaro S, Tacconi L. Role of decompressive craniectomy in the management of severe head injury with refractory cerebral edema and intractable intracranial pressure. Our experience with 48 cases. Surg Neurol, 2007: 31, Epub.

20. Albanese J, Leone M, Alliez JR, in sod. Decompressive craniectomy for severe traumatic braininjury:Evaluationoftheeffectsatoneyear.CritCareMedicine,2003;31:2535-8.

21. JosanVA,SgourosS.Earlydecompressivecraniectomymaybeeffectiveinthetreatmentofrefractory intracranial hypertension after traumatic brain injury. Childs Nerv Syst, 2006; 22: 1268-74.

22. Jagannathan J, Okonkwo DO, Dumont AS, in sod. Outcome following decompressive craniectomy in children with severe traumatic brain injury: a 10-year single-center experience with long-term follow up. J Neurosurg, 2007; 106: 268-75.

23. Kan P, Amini H, Hansen K, White GL Jr, Brockmeyer DL, Walker ML, Kestle JR. Outcomes after decompressive craniectomy for severe traumatic brain injury in children. J Neurosurg, 2006; 105: 337-42.

24. OlivecronaM, Rodling-WahlstromM,Naredi S, Koskinen LO. Effective ICP reduction bydecompressive craniectomy in patients with severe traumatic brain injury treated by an ICP-targeted therapy. J Neurotrauma, 2007; 24: 927-35.

25. Schirmer CM, Hoit DA, Malek AM. Decompresive hemicraniectomy for the treatment of intractable intracranial hypertension after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Stroke, 2007; 38: 987-92.

26. Mitchell P, Gregson BA, Vindlacheruvu RR, Mendelow AD. Surgical options in ICH including decompressive craniectomy. J Neurol Sci, 2007; 261: 89-98.


187

EKSTRAPIRAMIDNE MOTNJE GIBANJA PRI BOLNIKIH Z MOŽGANSKOŽILNO BOLEZNIJO

Jan KobalUniverzitetni klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika,


19

Uvod

Čeprav le nekateri bolniki z možgansko kapjo razvijejo ekstrapiramidno simptomatiko, pa slednja zaradi pogostnosti cerebrovaskularne bolezni pri starejših

bolnikih niti ni tako redka. V Sloveniji epidemioloških raziskav nimamo, zato se moramo ozreti po tuji literaturi. V veliki raziskavi, opravljeni v Lausanskem registru možganske kapi (1), so ugotovili hiperkinetične ekstrapiramidne motnje gibanja pri nekaj manj kot 1 % bolnikov, ki so prvič preboleli akutno možgansko kap. Najpogostnejši motnji sta bili hemibalizem-hemihorea (0,4 %) in distonija (0,2 %). Večina (90 %) vseh motenj je minila v 6 mesecih po kapi. Največkrat so bile motnje posledica majhnega infarkta v povirju srednje možganske arterije (ACM) ali posteriorne cerebralne arterije (ACP) . Neka raziskava je zasledovala skupino 35 bolnikov s talamično kapjo, ki so pozno razvili motnjo gibanja, in sicer več tednov do več let po preboleli možganski kapi. Pri njih so klinično ugotovili kot najpogostnejšo motnjo gibanja kombinacijo distonije, atetoze in horee (2). Do takšnih motenj nasploh pride večkrat pri bolnikih s prizadetostjo več različnih anatomskih regij ali s hemoragičnimi lezijami.

Slika 1. Aksialni prerez skozi bazalne ganglije (1 – putamen, 2 – nucleus caudatus, 3 – globus palidus, 4 – thalamus)

Hemibalizem/Hemihorea

Gre za unilateralne iregularne zgibke okončin z veliko amplitudo, ki so bolj izraženi proksimalno kot distalno. Redkeje zajamejo zgibki le eno (monobalizem) ali še redkeje obe simetrični okončini (parabalizem oz. bibalizem). V raziskavi 25 bolnikov s hemibalizmom sta le 2 imela čisto klinično sliko balizma; večina bolnikov je imela še dodatno simptomatiko v smislu distonije ali horee (3). Večina teh bolnikov je utrpela

188 189

ishemično kap, pri nekaterih je prišlo do hemoragične transformacije (hemoragični infarkt).

Anatomsko velja, da pride do hemibalizma pri okvari subtalamičnega jedra. Pridružene so lahko okvare okolnih struktur: n. caudatusa, putamna ali thalamusa (4). V že omenjeni raziskavi bolnikov z balizmom so pri 22 opravili magnetno resonančno (MRI) preiskavo glave (3). Pri tem so ugotavljali, da je imel le 1 bolnik lezijo omejeno na subtalamično jedro; 5 jih je imelo poleg tega še okvaro drugih bazalnih ganglijev, ponsa ali mezencefalona; 6 prizadete le bazalne ganglije in talamus; pri 3 bolnikh je bil prizadet parietalni ali temporalni korteks ali oba, pri preostalih pa z MRI niso ugotovili nevroradioloških abnormnosti.

Hemibalizem nastopi običajno nenadno, čeprav ima to pravilo izjeme in se simptomatika lahko razvija več dni (3). Sčasoma balistični zgibki pojenjujejo in postajajo podobni horei (5). Običajno je okrevanje spontano; redko pride do persistentne generalizirane horee zaradi multiplih lakunarnih infarktov v bazalnih ganglijih (6). Redek vaskularni vzrok horee pri mlajših bolnikih je Moyamoya, kongenitalna intrakranialna vaskulopatija, pri kateri se razvijejo ishemične, redkeje hemoragične kapi v bazalnih ganglijih (7).

Simptomatsko zdravimo vaskularno pogojene balistične/horeatične zgibke največkrat z nevroleptiki (npr. s haloperidolom) včasih tudi z antiepileptiki (npr. Na valproatom).

Distonija

Distonija pri starejših bolnikih je pogosto posledica možganske kapi v bazalnih ganglijih. Pojavlja se v obliki fokalne ali hemidistonije (8). Zanimivo je, da je raziskava pri 22 bolnikih s hemidistonijo pokazala, da je imelo 36 % vseh in praktično vsi, starejši od 65 let, hemidistonijo kot posledico možganske kapi (9). Splošno gledano naj bi bila hemidistonija pri bolnikih, starejših od 50 let, skoraj vedno žilnega porekla. Večinoma je šlo za bolj razširjeno patologijo, našli so tudi manjše omejene ishemične lezije v lentiformnem jedru, glavi kavdatusa in posterolateralnem talamusu. Lezije putamna, globus pallidus-a, glave kavdatusa, ali posterolateralnega talamusa posamično ali v kombinaciji lahko povzročijo kontralateralno fokalno distonijo (8). Pri hemidistoniji je bil najpogosteje prizadet kontralateralni putamen (9). Začetek take distonije je ponavadi odložen in sledi možganski kapi po več tednih, mesecih ali celo letih; izjemoma se lahko pojavi simptomatika že po nekaj dneh (9). Velja splošno pravilo, da se distonija povečuje približno s tolikšno hitrostjo, kot se piramidna simptomatika izboljšuje.

Simetrične oblike fokalne distonije (npr. blefarospazem, Sy Meige), ki so tudi pogoste pri starejših, niso povezane z možgansko kapjo (10).

Parkinsonizem

Slika tipičnega parkinsonizma se po možganski kapi razvije zelo redko, en ali več njegovih kliničnih znakov (bradikineza, rigor, tremor, motnje pri hoji) pa je lahko prisoten pri skoraj tretjini bolnikov(11). Večino patologije so sestavljali multipli lakunarni infarkti. Okvare so bile običajno lokalizirane v frontalnem lobusu, subkortikalni beli snovi in bazalnih ganglijih

Za vaskularni parkinsonizem je tipična hujša prizadetost spodnjih udov, v ospredju je tudi prizadetost posturalnih refleksov; parkinsonska simptomatika je pogosto kombinirana s piramidnimi znaki, psevdobulbarno prizadetostjo in demenco (12). Tremor je redek. Odziv na L-dopo pri takih bolnikih je slab. Parkinsonizem kot posledica infarkta substance nigre (SN) je izjemno redek. Ti bolniki imajo običajno poleg parkinsonizma še znake prizadetosti sosednjih struktur (piramidnih prog, cerebelarnih povezav, internuklearne motnje bulbomotorike ...). Bolniki s parkinsonizmom kot posledico infarkta SN se običajno odzovejo na L-dopo (13). Ker sta tako parkinsonizem kot možganska kap obolenje starejših, je pred časom prevladovalo mnenje, da je možganska kap običajen vzrok za Parkinsonovo bolezen (PB) (14). Poznejše raziskave so tako mnenje ovrgle. Precej zmede je povzročalo dejstvo, da je naključna možganska kap pri bolnikih s primarnim parkinsonizmom do 10-krat pogostejša kot vaskularni parkinsonizem (15). Zanimivo je, da bolnike s parkinsonsko boleznijo spremlja sicer manjše tveganje za možgansko kap kot primerljivo splošno populacijo (16), vendar nadomestno dopaminsko zdravljenje z levodopo lahko pripelje do endotelne disfunkcije in povečanega tveganja za aterosklerozo (17).

Leta 2001 je Schiedtmann s sodelavci nakazal možnost, da bi dopaminergična stimulacija v kombinaciji s fizioterapijo lahko izboljšala motoriko po možganski kapi (18). Trenutno poteka na univerzi v Irvinu (ZDA) vključevanje bolnikov v raziskavo, v kateri z enakim namenom preizkušajo dopaminski agonist ropinirol.

Sklep

Končamo lahko z ugotovitvijo, da je z možgansko kapjo mogoče povezovati predvsem hiperkinetične motnje gibanja, ki se začnejo kmalu po dogodku in običajno minejo v nekaj tednih ali mesecih. Odložene hiperkinetične motnje, ki nastopijo po možganski kapi, so običajno distonične in pomenijo trd terapevtski oreh. Tipičen parkinsonizem kot posledica možganske kapi je redek; pogostejši so njegovi posamezni klinični znaki. Dopaminergična spodbuda ob fizioterapiji lahko pripomore k izboljšanju motorike po možganski kapi.

Literatura

1. Ghika-Schmid F, Ghika J, Regli F, Bogusslavsky J: Hyperkinetic movement disorders after an acute stroke: The Laussane stroke registry. J Neurol sci, 1997; 152: 109-116.

2. Kim JS. Delayed onset mixed involuntary movements after thalamic stroke. Clinical, radiological and pathophysiological findings. Brain, 2001; 124; 229-309.

3. Vidakovic A, Dragasevic N, Kostic VS. Hemibalism: report of 25 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1994; 57: 945-949.

4. Konagaya M, Nakamuro T, Sugata T in sod. MRI study of hemibalism. Rinsho Shinkeigaku, 1990; 30: 17-23.

5. Hyland HH, Forman DM. Prognosis in hemiballismus. Neurology, 1957; 7: 381-391.

6. Sethi KD, Nichols FT, Yaghmai F. Generalized chorea due to basal ganglia lacunar infarcts. Mov disord, 1987; 2: 61-66.

EKSTRAPIRAMIDNE MOTNJE GIBANJA PRI BOLNIKIH Z MOŽGANSKOŽILNO BOLEZNIJOEKSTRAPIRAMIDNE MOTNJE GIBANJA PRI BOLNIKIH Z MOŽGANSKOŽILNO BOLEZNIJO

190 191

7. Gonzales-allegre P, Ammache Z, Davis PH, Rodnitzky RL. Moyamoya-induced paroxizmal dyskinesias. Mov Disord 2003; 18; 1051-1056.

8. Marsden CD, Obeso JA, Zarraz JJ, Lang AE. The anatomical basis of symptomatic hemidystonia. Brain, 1985; 108: 463-483.

9. Pettigrew LC, Jankovic J. Hemydistonia: a report of 22 patients and review of literature. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1985; 48: 650-657.

10. Comella CL, Klawans HL. Nonparkinsonian movement disorders in the elderly. V: Albert ML, Knoefel JE (eds): Clinical neurology of aging 2nd ed. New York, Oxford University press, 1994: 502-520.

11. VanZagten M, Lodder J, Kessels F. Gait disorder and parkinsonian signs in patients with stroke related to small deep infarcts and white matter lesions. Mov Disord, 1998; 13: 89-95.

12. Winikates J, Jankovic J. Clinical correlates of vascular parkinsonism. Arch Neurol, 1999; 56: 98-102.

13. Rajput AH, Rodzilsky B, Ang L. Levodopa efficacy and pathological basis of Parkinson syndrome. Clin Neuropharmacol, 1990; 13: 553-558.

14. Rajput AH, Rajput A. Movement disoders and aging. In: Watts RL, Koller WC: Movement disorders. Second edition. New York, Mc Graw Hill, 2004: 837-853.

15. Sibon I, Fenelon G, Quinn NP, Tison F. Vascular parkinsonism. J Neurol, 2004; 251: 513-524.

16. Korten A, Lodder J Vreeling F in sod. Stroke and idiopathic Parkinson’s disease: Does a shortageofdopamineofferprotectionagainststroke?Movdisord,2001;16:119-123.

17. RogersJD,Sanchez-SaffonA,FrolAB,Diaz-ArrastiaR.Elevatedplasmahomocysteinelevelsin patients treated with levodopa: association with vascular disease. Arch Neurol, 2003; 60: 59-64.

18. Schiedtmann K, Fries W, Muller F in sod. Effect of levodopa in combination withphysiotherapy on functional motor recovery after stroke: a prospective, randomised, double blind study. Lancet, 2001; 358: 787-790.

MOTNJE UMSKIH SPOSOBNOSTI PRI MOŽGANSKOŽILNIH BOLEZNIH

Gorazd Bernard StokinUniverzitetni klinični center Ljubljana, Strokovno poslovna skupnost nevrološka

klinika, Klinični oddelek za klinično nevrofiziologijo, Zaloška 7, 1525 Ljubljana

20

Možganskožilne bolezni kot vzrok motenj umskih sposobnosti

Možganskožilne bolezni (MŽB) so pogosten vzrok za razvoj motenj umskih sposobnosti vključujoč različne oblike demence. Metaanaliza 47 mednarodnih raziskav o prevalenci demence zaradi možganskožilnih bolezni je pokazala, da se le-ta po 70. letu najmanj podvoji vsakih 5,3 let, kar zajame 1,5 % 70- do 75-letnih in 14 do 16, 3 % 80- ali več letnih oseb (1). Več raziskav je tudi pokazalo, da možganskožilne bolezni lahko pospešijo razvoj klinično dokazljive Alzheimerjeve bolezni (2, 3). To pomeni, da niso le samostojen vzrok za razvoj demence, ampak so pomemben dejavnik tveganja tudi pri drugih najpogostnejših boleznih, ki povzročajo demenco tako kot Alzheimerjeva bolezen. Skladni s temi raziskavami so tudi epidemiološki podatki, ki govorijo v prid nezanemarljivi prevalenci mešane demence, ki jo povzročajo tako Alzheimerjeva bolezen kot možganskožilne bolezni (4). Velja poudariti, da je največja značilnost možganskožilnih bolezni kot povzročiteljic upada umskih sposobnosti oziroma demence njihova etiološka heterogenost (tabela 1). Zaradi te značilnosti je pri tovrstnem sumu na demenco (v primerjavi z večino drugih vzročnih bolezni) treba najprej postaviti delovno diagnozo in jo nato potrditi z dejansko ugotovljeno možganskožilno boleznijo, ki je botrovala nastopu demence. Brez diagnoze specifične možganskožilne bolezni, ki je povzročila demenco, ostaneta prognoza in možnost zdravljenja neznanki.

Razvrstitev motenj umskih sposobnosti pri možganskožilnih boleznih

Možganskožilna dogajanja lahko povzročijo prehodne ali dolgotrajne motnje umskih sposobnosti (tabela 2).

Prehodne motnje umskih sposobnosti pri možganskožilnih boleznih

Prehodne motnje umskih sposobnosti so najpogosteje posledica prehodnega ishemičnega dogajanja ali hipoperfuzijskega stanja. V ospredju večine prehodnih ishemičnih dogajanj so pogosto bolj moteči in za prizadetega oziroma njegove bližje laže razumljivi simptomi, kot je na primer prehodna izguba hotenih gibov roke. Zato z izjemo motenega govora lahko druge motnje umskih sposobnosti le redko ugotovijo kot glavni kazalec prehodne ishemične motnje (5, 6). Podobno velja tudi za hipoperfuzijska stanja, pri katerih upad umskih sposobnosti pogosto prikrije zmedenost (7, 8). V sklop z možganskožilnimi dogajanji povezanih prehodnih motenj umskih sposobnosti lahko štejemo tudi prehodno globalno amnezijo, čeprav je vzrok njenega

EKSTRAPIRAMIDNE MOTNJE GIBANJA PRI BOLNIKIH Z MOŽGANSKOŽILNO BOLEZNIJO

192 193

nastanka najverjetneje etiološko heterogen in v vsakem primeru še nedorečen (9-11).

Tabela 1. Etiologija možganskožilnih bolezni, ki lahko povzročijo upad umskih sposobnosti (Prirejeno skrčeno po: Mendez MF in Cummings J L. Dementia: A Clinical Approach, 3rd ed. Philadel-phia: Butterworth-Heinemann, Elsevier Science, 2003.)

Primarni žilni vzroki ali hipoperfuzija

Amiloidne angiopatije

Arterijske disekcije

Ateroskleroza velikih ali srednje velikih žil

Sladkorna bolezen

Duralne arteriovenske malformacije

Velike anevrizme možganskih žil

Hiperlipidemije

Hipertenzivna ateroskleroza

Moyamoya bolezen

Ponavljajoče se sinkope zaradi hipotenzije

Vazospazem/migrena

Krvavitve


Anevrizme

Arteriovenske malformacije

Kavernozni angiomi

Charcot-Bouchardove anevrizme

Hemosideroza

Motnje strjevanja krvi

Hemoragična transformacija ishemičnega infarkta

Arterijska hipertenzija

Neoplastične lezije

Zdravila

Telangiektazije

Vaskulitisi

Venski angiomi

Venska tromboza

Embolična dogajanja

Aterosklerotične zožitve

Atrijska fibrilacija

Atrijski miksomi

Kirurgija srca

Kardiomiopatije

Prirojene bolezni srca

Libman-Sacksov endokarditis

Prolaps mitralne zaklopke

Miokardni infarkt

Revmatični endokarditis

Defekti septuma in paradoksne embolije

Subakutni bakterijski endokarditis

Bolezni krvnih celic

Antifosfolipidna/antikardiolipinska protitelesa

Pomanjkanje antitrombina III

Krioglobulinemije

Diseminirana intravaskularna koagulacija

Motnje delovanja fibrinogena

Disproteinemije

Mutacije faktorja 5 Leyden

Pomankanje faktorjev V, VII, XII in XIII

Hemoglobinopatije

Hiperviskozni sindromi

Levkemije

Policitemija vera

Kontraceptivi

Pomanjkanje beljakovine C ali S

Trombotična trombocitopenična purpura

Waldenströmova makroglobulinemija

Zastrupitve

Amfetamini ali kokain

Arzen

Ogljikov monoksid

Ergot alkaloidi

Kontraceptivi

Obsevanja

MOTNJE UMSKIH SPOSOBNOSTI PRI MOŽGANSKOŽILNIH BOLEZNIHMOTNJE UMSKIH SPOSOBNOSTI PRI MOŽGANSKOŽILNIH BOLEZNIH

194 195

Neinfektivni vnetni ali avtoimunski vzroki

Alergični ali hipersenzitivni angiitis

Antifosfolipidna/antikardiolipinska protitelesa

Behçetov sindrom

Coganov sindrom

Burgherjeva bolezen

Dermatomiozitis/polimiozitis

Diseminirane kortikalne in subkortikalne encefalopatije

Henoch-Schönleinova purpura

Kawasakijev sindrom

Köhlmeier-Degasova bolezen

Nodozni poliarteriitis

Primarni vaskulitisi centralnega živčevja

Revmatoidni artritis z arteriitisom

Sarkoidoza

Sjögrenov sindrom

Sistemski eritematozni lupus

Takayasujev arteriitis

Temporalni arteriitis

Tromboangiitis obliterans

Vogt-Koyanagi-Haradov sindrom

Wegenerjeva granulomatoza

Infektivni vzroki

AIDS

Bakterijski meningitis z arteriitisom

Cisticerkoza

Oftalmični herpes zoster

Lymska borelioza

Meningovaskularni infektivni arteriitis

Rikecijski arteriitis

Sifilis

Tuberkuloza

Viralni arteriitisi

Genetski vzroki

Pomanjkanje 11?-hidroksilaze

Pomanjkanje 11?-ketoreduktaze

?-talasemija

Bannayan-Zonanov sindrom

Bloomov sindrom

Klippel-Trénaunay-Weberjev sindrom

Hiperlipoproteinemija tipa II in III

Homocistinurija

Wiskott-Aldrichov sindrom

Fabryjeva bolezen

Ehler-Danlosov sindrom

Cockaynov sindrom

CADASIL

Leighjeva bolezen

Nevrofibromatoza

Marfanov sindrom

Menkejev sindrom

Rendu-Osler-Weberjev sindrom

MELAS

Sturge-Weberjev sindrom

Tangierjeva bolezen

Tuberozna skleroza

Von Hippel-Lindauov sindrom

Sneddonov sindrom

Spatz-Lindenbergerjev sindrom

Susacov sindrom

Pomanjkanje kalikreina

Pomanjkanje plasminogena

Pomanjkanje beljakovine C ali S

Dolgotrajne motnje umskih sposobnosti pri možganskožilnih boleznih

Dolgotrajne motnje umskih sposobnosti zaradi možganskožilnih dogajanj lahko razdelimo na nenapredujoče in napredujoče. Med tovrstne stalne nenapredujoče motnje štejemo posledice lezij v anatomskih predelih živčevja, ki so strateško pomembni za umske sposobnosti. Najbolj znan primer nenapredujoče, vendar stalne motnje umskih sposobnosti, je bil opisan pri bolniku H. M., pri katerem se je po obojestranski temporalni lobektomiji zaradi farmakološko odporne epilepsije razvila motnja spominskih sposobnosti (12).


196 197

Tabela 2. Klinično praktična razvrstitev motenj umskih sposobnosti zaradi možganskožilnih bolezni.

Prehodne motnje

Prehodna ishemična dogajanja

Hipoperfuzijska stanja

Prehodna globalna amnezija*

Dolgotrajne motnje

Nenapredujoče

Napredujoče

Upad umskih sposobnosti brez demence

Demenca

Strateški infarkti

Multi-infarktna stanja


Lakunarni infarkti

Binswangerjeva bolezen

CADASIL

MELAS

Mejna povirja

*Etiologija prehodne globalne amnezije ostaja nedorečena.

Podobne motnje umskih sposobnosti je videti tudi po kirurškem zdravljenju žilnih bolezni. Napredujoče stalne motnje umskih sposobnosti pooseblja predvsem koncept upada umskih sposobnosti zaradi možganskožilnih bolezni, ki jih ne spremlja demenca, ali pa različne oblike demence prav zaradi teh bolezni (13, 14). Med različnimi možganskožilnimi oblikami demence srečujemo tudi naslednje:, nastalo zaradi posameznega oziroma ‘strateškega’ infarkta, ki zajema za umske sposobnosti pomembno anatomsko območje možganovine; demenco v sklopu multiinfarktnega stanja, ali kot posledico amiloidnih angiopatij ali lakunarnih infarktov. Sem spadajo še Binswangerjeva bolezen, cerebralno avtosomsko dominantno arteriopatija s subkortikalnimi infarkti in levkoencefalopatijo (CADASIL), sindrom mitohondrijske miopatije, encefalopatije, laktične acidoze in infarktov (MELAS) ter demence v sklopu hipoperfuzijskih stanj oziroma ‘mejnih povirij’. Pri vsakem preiskovancu je treba vedno misliti na dejstvo, da so nekatere demence zaradi možganskožilnih bolezni lahko v celoti ozdravljive. Zato mora biti diagnostična obravnava vedno ciljno usmerjena v odkrivanje specifične bolezni možganskega ožilja, ki je povzročila demenco.

Klinične slike motenj umskih sposobnosti zaradi možganskožilnih bolezni

Spekter motenj umskih sposobnosti

Najpogosteje ugotovljene simptome in znake motenj umskih sposobnosti označuje prizadetost govora. Ta se kaže z izgubo tekočega govora, kot so aparafazije in agramatizmi, nadalje z moteno ‘konceptualizacijo’ govora, različnimi oblikami izgube razumevanja govora ali besedila in pisnimi težavami (15-17). Prizadetost spominskih sposobnosti je zaznavna predvsem kot upad eksplicitnega, a tudi implicitnega spomina. Močneje je prisotna še prizadetost izvršilnih sposobnosti, kot so slabše reševanje problemov, pa tudi težavno prilagajanje okolju, moteno načrtovanje in izvajanje vsakodnevnih nalog ter izguba presoje (18, 19). Glede na raznolikost možganskožilnih bolezni in obseg anatomskih predelov živčevja, ki jih lahko le-te prizadenejo, raznolikost simptomov in znakov upada umskih sposobnosti niti ne preseneča. Pogosto jih spremljajo v poljudnih kombinacijah še čustvena otopelost, vedenjske spremembe, motnje mokrenja in hoje, pa tudi žariščni znaki, značilni za možgansko kap (20-22).

Prehodne motnje umskih sposobnosti

Pri prehodnih motnjah umskih sposobnosti zaradi možganskožilnih bolezni najpogosteje ugotovimo govorne in umske motnje, vendar brez pridruženih simptomov in znakov okvare drugih območij živčevja. Klinično in še manj anamnestično jih je mogoče le redko razbrati, čeprav je blaga motnja umskih sposobnosti tako v sklopu prehodnih ishemičnih dogajanj kot pri hipoperfuzijskih stanjih že dokumentirana (23-25). Prehodna globalna amnezija pomeni prehodne kratkotrajne izgube sposobnosti za shranjevanje novih podatkov ali uporabo že shranjenih novih podatkov (26). Nastopi nenadno kot anterogradna motnja spomina, pri čemer so prizadeti zmedeni v smislu časa, kraja in okoliščin ter vztrajno ponavljajo ista vprašanja. Navedeni simptomi minejo postopno; značilno pa je, da se tako nastala retrogradna spominska vrzel sčasoma postopoma krči (11, 27).

Dolgotrajne motnje umskih sposobnosti

Klinična slika upada umskih sposobnosti zaradi možganskožilnih bolezni najpogosteje sestavljajo simptomi in znaki, ki so značilni za okvaro kortikalnih struktur, subkortikalnih struktur ali njihove poljudne kombinacije. Za okvaro kortikalnih struktur možganovine je značilen nenaden nastop in stopničasto napredovanje upada umskih sposobnosti (28), prizadetost predvsem povezanih s kortikalnimi strukturami. Tako ugotavljamo afazije, amnezije, agnozije, apraksije, motnje vidno-prostorskih sposobnosti in konstrukcijsko nezmožnost v različnih kombinacijah. Pogosto so jim pridruženi drugi ‘bolj klasični’ žariščni simptomi in znaki, sicer značilni za možgansko kap, kot je na primer hemipareza (29). Pri okvarah subkortikalnih struktur možganovine najpogosteje lahko zasledimo počasnejši začetek in postopno napredovanje (30). Vidnejša je predvsem motnja izvršilnih sposobnosti z upočasnjenim procesiranjem informacij, le blago pozabljivostjo, osebnostnimi spremembami, čustveno otopelostjo, inkontinenco in slabim ravnotežjem (31). Pogosto ugotovimo simptome in znake blage okvare ekstrapiramidnega sistema (29, 30). Pretežno kortikalna in subkortikalna prizadetost možganovine sta le dve skrajnosti kliničnega spektra upada umskih sposobnosti zaradi možganskožilnih bolezni, ki pa nas ne smeta zavesti, da bi spregledali še druge povsem drugačne, čeprav redkejše, tovrstne


198 199

klinične slike. Taka so na primer možganskožilna dogajanja v območjih možganovine, ki so strateško pomembna za vzdrževanje specifičnih umskih sposobnosti, ki pa lahko izkazujejo zelo raznolike upade umskih sposobnosti (32).

Diagnostična obravnava umskih sposobnosti pri možgansko-žilnih boleznih

Ali gre za motnjo umskih sposobnosti?

Diagnostično obravnavo preiskovanca s sumom na upad umskih sposobnosti vedno začnemo s temeljito anamnezo in predvsem s heteroanamnezo. Sledi obsežna preiskava, ki zajame telesne, nevrološke in psihiatrične preglede, večino časa pa posveti oceni umskih sposobnosti. Prvi cilj diagnostične obravnave je potrditi ali zavrniti sum na upad umskih sposobnosti in ugotoviti, ali gre za demenco. Lahko uporabimo tudi formalno psihološko testiranje, če po temeljiti anamnezi, heteroanamnezi in pregledu ostaja sicer prepričljivi upad umskih sposobnosti še vedno nedokazan, neznačilen za najpogostnejše vzročne bolezni ali ko sumimo na specifično bolezen v zgodnjem oziroma začetnem obdobju, v katerem je upad umskih sposobnosti preprosto nemogoče potrditi z ustreznimi presejalnimi testi. Najpogostnejša vzroka, zaradi katerih se sum na upad umskih sposobnosti izkaže za neutemeljenega, sta zmedenost in depresija.

Ali je motnja umskih sposobnosti posledica možganskožilnih dogajanj ?

Po potrditvi, da gre za dejanski upad umskih sposobnosti, je potrebno ugotoviti, ali igrajo možganskožilne bolezni vlogo pri njegovemu nastanku. Potrebno si je tudi zastaviti vprašanje, ali so lahko tudi dejavnik tveganja v sklopu druge bolezni, ki se kaže z upadom umskih sposobnosti. Na to posledico možganskožilnih bolezni posumimo empirično pri vsakem upadu umskih sposobnosti, katerega spremlja več dejavnikov tveganja za bolezni srca in ožilja, pri čemer so nam v pomoč Hachinskijevi kriteriji (33). Na splošno, večina sodobnejših kliničnih diagnostičnih kriterijev, uporabljenih pri postavitvi diagnoze motnje umskih sposobnosti zaradi možganskožilnih bolezni, zahteva časovno sovpadanje oziroma vzročno povezavo med možganskožilnim dogajanjem in motnjo umskih sposobnosti (34). Poudariti je treba, da je ta klinična diagnoza najpogosteje možna ali verjetna, saj je za dokončno potrditev potrebna biopsija možganovine, katere pa v praksi naredimo le redko. Pri prehodnih motnjah umskih sposobnosti poskusimo povezati simptome v sklop prehodne ishemične motnje, iščemo pogostnejše vzroke hipoperfuzijskih stanj, vedno pomislimo na zdravila kot vzrok hipoperfuzijskega stanja, v primeru prehodne globalne amnezije pa uporabimo veljavne klinične kriterije (tabela 3). Podobna diagnostična obravnava velja tudi pri klinični sliki demence, kjer iščemo vzročno povezavo med možganskožilnim dogajanjem in nastopom upada umskih sposobnosti v časovno sprejemljivem obdobju in anatomsko sprejemljivih območjih.

Tabela 3. Diagnostični kriteriji za prehodno globalno amnezijo (Prirejeno po: Hodges JR, Warlow CP. Syndromes of transient amnesia: towards a classification. A study of 153 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1990; 53: 834-3.)

dogodek mora biti očividen, heteroanamneza s strani očividca dostopna

nedvomljiva anterogradna amnezija v času dogodka

dogodek brez zmedenosti ali izgube osebne istovetnosti

brez žariščnih simptomov v času dogodka in brez nevroloških znakov po dogodku

dogodek neznačilen za epilepsijo

manj kot 24 ur

brez poškodbe glave in epilepsije 2 letih pred dogodkom

Zaradi heterogenosti etilogije in posledične heterogenosti kliničnih slik demenc, ki jih povzročajo možganskožilne bolezni, uporabljamo različne klinične diagnostične kriterije, najpogosteje iz smernic: Alzheimer’s Disease Diagnostic and Treatment Centers (ADDTC) in National Institute of Neurological Disorders and Stroke and Association Internationale pour la Recherché et l’Enseignement en Neuroscience (NINDS-AIREN) (tabela 4).

Kot je razvidno iz kliničnih diagnostičnih kriterijev ADDTC in NINDS-AIREN, je ob temeljiti anamnezi, heteroanamnezi in kliničnem pregledu vedno treba opraviti tudi slikovno diagnostiko, pri čemer je magnetnoresonančna tomografija (MRT) glave ‘zlati standard’. Več raziskav je pokazalo, da ima MRT glave veliko napovedno vrednost v sklopu diagnostične obravnave suma na demenco zaradi možganskožilnih bolezni predvsem zato, ker nam omogoča, da lahko ugotovimo prisotnost morebitnih klinično nemih infarktov (35-37), kritično opredelimo prizadetost bele možganovine oziroma levkoaraioze (38), prikažemo morebitne mikrokrvavitve (39) in ocenimo volumen oziroma atrofijo tako hipokampusov kot skorje velikih možganov (3, 40). Končno moramo tudi poudariti, da noben sistem doslej razvitih kliničnih diagnostičnih kriterijev ni primeren pripomoček za postavitev diagnoze vseh vrst demenc zaradi možganskožilnih bolezni. Tako ne ustrezajo niti kriteriji ADDTC in NINDS-AIREN, ker so povsem neobčutljivi pri postavljanju diagnoze demence zaradi nekaterih možganskožilnih bolezni, kot je na primer Binswangerjeva bolezen.

Katero možganskožilno dogajanje je vzrok motnje umskih sposobnosti ?

Po potrditvi upada umskih sposobnosti zaradi možganskožilnih bolezni sledi iskanje specifične med njimi, kar zahteva dostop do širokega nabora diagnostičnih metod. Izvajamo genetske preiskave, biokemične analize različnih beljakovin, vključno s protitelesi in maščobami; ocenimo strjevanje krvi, opravimo mikrobiološke in ultrazvočne preiskave zunaj- in znotrajmožganskega ožilja in srca, preiskave likvorja; uporabimo nevrofiziološke metode, dodatne slikovne diagnostične preiskave in tudi funkcionalne preslikave centralnega živčevja, po potrebi še biopsije kože ali ožilja. Mnogi strokovnjaki priporočajo za vsakega preiskovanca z upadom umskih sposobnosti zaradi možganskožilnih bolezni obvezno osnovne preiskave krvi, EKG in RTG-PC (41). Preostale preiskave kroji predvsem delovna diagnoza možganskožilne bolezni, ki naj bi botrovala razvoju upada umskih sposobnosti.


200 201

Tabela 4. Diagnostični kriteriji za demenco zaradi možganskožilne demence po smernicah ADDTC in NINDS-AIREN (Prirejeni po: 1. Chui HC in sod. Criteria for the diagnosis of ischemic vascular dementia proposed by the State of California Alzheimer Disease Diagnostic and Treatment Centers. Neurology, 1992; 42: 473- 80. 2. Roman GC in sod. Vascular dementia diagnostic criteria for research studies. Report of the NINDS-AIREN International Workshop. Neurology, 1993; 43: 250-60.)

DIAGNOSTIČNI KRITERIJI DEMENCA DOKAZ MOŽGANSKOŽILNE

OKVAREVZROCNA POVEZAVA

ADDTC

Verjetna

Upad 2 ali več umskih sposobnosti, prizadetost samostojnega izvajanja vsakodnevnih življenjskih opravil

2 ali več možganske kapi ali infarkta zunaj malih možganov, prikaz s slikovnimi metodami

ALI 1 infarkt časovno vezan na začetek upada umskih sposobnosti

Možna

1 infarkt zunaj malih možganov, prikazan s slikovnimi metodami, ali sprememba bele možganovine (Cardiovascular health study ≥ 7)

Ni potrebna

NINDS-AIREN

VerjetnaUpad spominskih in 2 ali več drugih umskih sposobnosti

Žariščni nevrološki znaki

Možgansko-žilna poškodba, prikazana s slikovnimi metodami

IN začetek demence v 3 mesecih po dokazljivi možganski kapi ali nenadno poslabšanje umskih sposobnosti ali nihajoče stopničasto napredovanje upada umskih sposobnosti

MožnaSlikovna dokazljivost ALI časovna povezava ali nenaden pričetek ALI stopničast nihajoči potek

Zdravljenje motenj umskih sposobnosti pri možganskožilnih boleznih

Zdravljenje upada umskih sposobnosti zaradi možganskožilnih bolezni je lahko vzročno ali simptomatsko. Vzročno zdravljenje pride v poštev, za ozdravljive možganskožilne vzroke upada umskih sposobnosti, na primer, nekatere žilne malformacije oziroma lezije ali vnetne procese možganskega ožilja. Pri možganskožilnih boleznih, ki niso vzročno ozdravljive, se osredotočimo na preventivno oziroma simptomatsko zdravljenje. Epidemiološki podatki so pokazali, da zgodnje nadziranje dejavnikov tveganja za te bolezni, kot je na primer arterijska hipertenzija, pomembno zmanjša možnost razvoja ali napredovanja upada umskih sposobnosti v starosti (42, 43). Izračunali so, da 5-letno zdravljenje 1000 bolnikov z arterijsko hipertenzijo prepreči nastop demence zaradi možganskožilnih bolezni pri najmanj 20 bolnikih (44). Tudi pri bolnikih s simptomatsko

možganskožilno boleznijo je kontrola aterijske hipertenzije nakazala zmanjšano tveganje za upad umskih sposobnosti (45). Raziskave o terciarni preventivi oziroma simptomatskem zdravljenju so pokazale ugoden učinek nekompetitivnega antagonista receptorja N-metil-D-aspartata na upad umskih sposobnosti in stabilizacijo vedenjskih sprememb pri bolnikih z demenco zaradi možganskožilnih bolezni (46). O podobnem učinku poročajo tudi v raziskavi z zaviralci holin-esteraze, čeprav je bil nekoliko manj prepričljiv predvsem zaradi več stranskih učinkov (47).

Sklep

Bolezni možganskega ožilja so nezanemarljiv vzrok različnih motenj umskih sposobnosti. Njihova etiološka heterogenost pa je velik diagnostični in terapevtski izziv. Bliskovit razvoj bazične in klinične nevrologije v zadnjih desetletjih ponuja vedno bolj jasno sliko bolezni možganskega ožilja, ki povzročajo upad umskih sposobnosti, in natančnejše diagnostične metode ter hkrati odpira obzorja novim terapevtskim obravnavam.

Literatura

1. Jorm AF, Jolley D. The incidence of dementia: a meta-analysis. Neurology, 1998; 51: 728-33.

2. Schneider JA, Arvanitakis Z, Bang W, Bennett DA. Mixed brain pathologies account for most dementia cases in community-dwelling older persons. Neurology, 2007.

3. Zarow C, Vinters HV, Ellis WG, in sod. Correlates of hippocampal neuron number in Alzheimer’s disease and ischemic vascular dementia. Ann Neurol, 2005; 57: 896-903.

4. Langa KM, Foster NL, Larson EB. Mixed dementia: emerging concepts and therapeutic implications. JAMA, 2004; 292: 2901-8.

5. Wadley VG, McClure LA, Howard VJ, in sod. Cognitive status, stroke symptom reports, and modifiable risk factors among individuals with no diagnosis of stroke or transient ischemic attack in theReasons forGeographicandRacialDifferences inStroke (REGARDS)Study.Stroke, 2007; 38: 1143-7.

6. Sachdev PS, Chen X, Joscelyne A, Wen W, Brodaty H. Amygdala in stroke/transient ischemic attack patients and its relationship to cognitive impairment and psychopathology: the Sydney Stroke Study. Am J Geriatr Psychiatry, 2007; 15: 487-96.

7. Jefferson AL, Poppas A, Paul RH, Cohen RA. Systemic hypoperfusion is associatedwithexecutive dysfunction in geriatric cardiac patients. Neurobiol Aging, 2007; 28: 477-83.

8. Qiu C, Winblad B, Fratiglioni L. The age-dependent relation of blood pressure to cognitive function and dementia. Lancet Neurol, 2005; 4: 487-99.

9. BartschT,AlfkeK,DeuschlG,JansenO.EvolutionofhippocampalCA-1diffusionlesionsintransient global amnesia. Ann Neurol Epub, 2007; Aug 13.

10. Di Filippo M, Calabresi P. Ischemic bilateral hippocampal dysfunction during transient global amnesia. Neurology 2007; 69: 493.

11. Hodges JR, Warlow CP. The aetiology of transient global amnesia. A case-control study of 114 cases with prospective follow-up. Brain, 1990; 113: 639-57.

12. Zola-Morgan S, Squire LR, Amaral DG. Human amnesia and the medial temporal region: enduring memory impairment following a bilateral lesion limited to field CA1 of the


202 203

hippocampus. J Neurosci, 1986; 6: 2950-67.

13. Bowler JV, Steenhuis R, Hachinski V. Conceptual background to vascular cognitive impairment. Alzheimer Dis Assoc Disord, 1999; 13 (Suppl 3): S30-7.

14. Hachinski V. Preventable senility: a call for action against the vascular dementias. Lancet, 1992; 340: 645-8.

15. Catani M, Jones DK, Fytche DH. Perisylvian language networks of the human brain. Ann Neurol, 2005; 57: 8-16.

16. Grossman M, Smith EE, Koenig P, Glosser G, DeVita C, Moore P, McMillan C. The neural basis for categorization in semantic memory. Neuroimage, 2002; 17: 1549-61.

17. Grossman M. Progressive aphasic syndromes: clinical and theoretical advances. Curr Opin Neuro,l 2002; 15: 409-13.

18. Desmond DW, Moroney JT, Paik MC, in sod. Frequency and clinical determinants of dementia after ischemic stroke. Neurology, 2000; 54: 1124-31.

19. Sachdev PS, Brodaty H, Valenzuela MJ, Lorentz L, Looi JC, Wen W, Zagami AS. The neuropsychological profile of vascular cognitive impairment in stroke and TIA patients. Neurology, 2004; 62: 912-9.

20. Alexopoulos GS, Meyers BS, Young RC, Campbell S, Silbersweig D, Charlson M. ‘Vascular depression’ hypothesis. Arch Gen Psychiatry, 1997; 54: 915-22.

21. Leroi I, Voulgari A, Breitner JC, Lyketsos CG. The epidemiology of psychosis in dementia. Am J Geriatr Psychiatry, 2003; 11: 83-91.

22. Lyketsos CG, SteinbergM,Tschanz JT, NortonMC, SteffensDC, Breitner JC.Mental andbehavioral disturbances in dementia: findings from the Cache County Study on Memory in Aging. Am J Psychiatry, 2000; 157: 708-14.

23. Mao W, Yang J, Wang M, Wang Y, Wang D, Zhu L, Jia J. Event-related potential N270 in detecting cognitive impairment in patients with transient ischemic attack. J Clin Neurophysiol, 2006; 23: 559-64.

24. Wilson DA, D’Ambrosio AL, Komotar RJ, in sod. Post-carotid endarterectomy neurocognitive decline is associated with cerebral blood flow asymmetry on post-operative magnetic resonance perfusion brain scans. Neurol Res, 2007.

25. Johnston SC, O’Meara ES, Manolio TA et al. Cognitive impairment and decline are associated with carotid artery disease in patients without clinically evident cerebrovascular disease. Ann Intern Med, 2004; 140: 237-47.

26. Fisher CM, Adams RD. Transient Global Amnesia. Acta Neurol Scand, 1964; 40 (Suppl 9): 1-83.

27. Quinette P, Guillery-Girard B, in sod. What does transient global amnesia really mean? Review of the literature and thorough study of 142 cases. Brain, 2006; 129: 1640-58.

28. ChuiHC,VictoroffJI,MargolinD,JagustW,ShankleR,KatzmanR.Criteriaforthediagnosisof ischemic vascular dementia proposed by the State of California Alzheimer’s Disease Diagnostic and Treatment Centers. Neurology, 1992; 42: 473-80.

29. ErkinjunttiT. Differential diagnosis betweenAlzheimer’s disease and vascular dementia:evaluation of common clinical methods. Acta Neurol Scand, 1987; 76: 433-42.

30. Babikian V, Ropper AH. Binswanger’s disease: a review. Stroke, 1987; 18: 2-12.

31. Roman GC, Erkinjuntti T, Wallin A, Pantoni L, Chui HC. Subcortical ischaemic vascular dementia. Lancet Neurol, 2002; 1: 426-36.

32. Wallin A, Milos V, Sjogren M, Pantoni L, Erkinjuntti T. Classification and subtypes of vascular dementia. Int Psychogeriatr, 2003; 15 (Suppl 1): 27-37.

33. HachinskiVC,IliffLD,ZilhkaE,insodl.Cerebralbloodflowindementia.ArchNeurol,1975;32: 632-7.

34. Roman GC, Tatemichi TK, Erkinjuntti T, in sod. Vascular dementia: diagnostic criteria for research studies. Report of the NINDS-AIREN International Workshop. Neurology, 1993; 43: 250-60.

35. Vermeer SE, Koudstaal PJ, Oudkerk M, Hofman A, Breteler MM. Prevalence and risk factors of silent brain infarcts in the population-based Rotterdam Scan Study. Stroke, 2002; 33: 21-5.

36. Vermeer SE, Den Heijer T, Koudstaal PJ, Oudkerk M, Hofman A, Breteler MM. Incidence and risk factors of silent brain infarcts in the population-based Rotterdam Scan Study. Stroke, 2003; 34: 392-6.

37. Vermeer SE, Prins ND, den Heijer T, Hofman A, Koudstaal PJ, Breteler MM. Silent brain infarcts and the risk of dementia and cognitive decline. N Engl J Med, 2003; 348: 1215-22.

38. van Straaten EC, Fazekas F, Rostrup E, in sod. Impact of white matter hyperintensities scoring method on correlations with clinical data: the LADIS study. Stroke, 2006; 37: 836-40.

39. Viswanathan A, Chabriat H. Cerebral microhemorrhage. Stroke, 2006; 37: 550-5.

40. Mungas D, Jagust WJ, Reed BR, in sod. MRI predictors of cognition in subcortical ischemic vascular disease and Alzheimer’s disease. Neurology, 2001; 57: 2229-35.

41. Erkinjuntti T. Vascular dementia: challenge of clinical diagnosis. Int Psychogeriatr, 1997; 9 (Suppl 1): 51-8.

42. Peila R, White LR, Masaki K, Petrovitch H, Launer LJ. Reducing the risk of dementia: efficacy of long-term treatment of hypertension. Stroke, 2006; 37: 1165-70.

43. de Leeuw FE, de Groot JC, Oudkerk M, in sod. Hypertension and cerebral white matter lesions in a prospective cohort study. Brain, 2002; 125: 765-72.

44. Forette F, Seux ML, Staessen JA, in sod. The prevention of dementia with antihypertensive treatment: new evidence from the Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) study. Arch Intern Med, 2002; 162: 2046-52.

45. Tzourio C, Anderson C, Chapman N, in sod. Effects of blood pressure lowering withperindopril and indapamide therapy on dementia and cognitive decline in patients with cerebrovascular disease. Arch Intern Med, 2003; 163: 1069-75.

46. Orgogozo JM, Rigaud AS, Stoffler A, Mobius HJ, Forette F. Efficacy and safety of memantine in patients with mild to moderate vascular dementia: a randomized, placebo-controlled trial (MMM 300). Stroke, 2002; 33: 1834-9.

47. Erkinjuntti T, Kurz A, Gauthier S, Bullock R, Lilienfeld S, Damaraju CV. Efficacy of galantamine in probable vascular dementia and Alzheimer’s disease combined with cerebrovascular disease: a randomised trial. Lancet, 2002; 359: 1283-90.


204 205

Avtorji (po abecednem redu)

prof. dr. Rok Accetto, dr.med.Univerzitetni klinični center Ljubljana, Interna klinika, Klinični oddelek za hipertenzijo, Bolnica dr. Petra Držaja, Vodnikova 62, 1000 Ljubljana

prof. dr. Fajko F Bajrović, dr.med. Inštitut za patofiziologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Zaloška 4, 1000 Ljubljana in Univerzitetni klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika, Zaloška 7, 1525 Ljubljana

mag. Boštjan Čebular, dr.med., primarijUniverzitetni klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika, Klinični oddelek za vaskularno nevrologijo in intenzivno nevrološko terapijoZaloška 7, 1525 Ljubljana

doc. dr. Andrej Janež Univerzitetni klinični center Ljubljana, Interne klinike, Klinični oddelek za endokrinolgijo, diabetes in presnovne bolezni Zaloška 7, 1525 Ljubljana

mag. Mojca Kambič Budkovič, dr.med., primarijUniverzitetni klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika, Klinični oddelek za vaskularno nevrologijo in intenzivno nevrološko terapijoZaloška 7, 1525 Ljubljana

asist. mag. Jan Kobal, dr.med.Univerzitetni klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika, Klinični oddelek za vaskularno nevrologijo in intenzivno nevrološko terapijoZaloška 7, 1525 Ljubljana

asist. mag. Nena Kopčavar Guček, dr.med.Katedra za družinsko medicino, Medicinska fakulteta Univerze v LjubljaniVrazov trg 2, 100 Ljubljana

mag. Mitja Mohor, dr. med.Prehospitalna enota nujne medicinske pomoči, Zdravstveni dom KranjGosposvetska 10, 4000 Kranj

asist.mag. Zoran Miloševič dr.med.Univerzitetni klinični center Ljubljana, Klinični inštitut za radiolgijo, Oddelek za nevroradiologijoZaloška 7, 1525 Ljubljana

prof. dr. Borut Prestor, dr.med.Univerzitetni klinični center Ljubljana, Kirurška klinika, Klinični oddelek za nevrokirurgijoZaloška 7,1525 Ljubljana

as. dr. Janja Pretnar Oblak, dr.med.Univerzitetni klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika, Klinični oddelek za vaskularno nevrologijo in intenzivno nevrološko terapijoZaloška 7, 1525 Ljubljana

Renata Rajapakse, dr.med.Prehospitalna enota nujne medicinske pomoči, Služba nujne medicinske pomoči, Zdravstveni dom Ljubljana, Bohoričeva 4, 1000 Ljubljana

Dr. Gorazd B Stokin, dr.med.Univerzitetni klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika, Klinični oddelek za klinično nevrofiziologijoZaloška 7, 1525 Ljubljana

mag. Marija Šoštarič Podlesnik, dr.med.Splošna bolnišnica Celje, Nevrološki oddelekOblakova 5, 3000 Celje

mag. Viktor Švigelj, dr. med.Univerzitetni klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika, Klinični oddelek za vaskularno nevrologijo in intenzivno nevrološko terapijoZaloška 7, 1525 Ljubljana

prof. dr. Erih Tetičkovič, dr.med., primarijUniverzitetni klinični center Maribor, Oddelek za nevrološke bolezniLjubljanska cesta 5, 2000 Maribor

Doc. dr. Jagoda Vatovec, dr.med., primarijkaUniverzitetni klinični center Ljubljana, Klinika za otorinolaringologijo in cervikofacialno kirurgijoZaloška 2, 1525 Ljubljana

doc. dr. Marjan Zaletel, dr. medUniverzitetni klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika, Klinični oddelek za vaskularno nevrologijo in intenzivno nevrološko terapijoZaloška 7, 1525 Ljubljana

doc. dr. Bojana Žvan, dr. med., primarijkaUniverzitetni klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika, Klinični oddelek za vaskularno nevrologijo in intenzivno nevrološko terapijoZaloška 7, 1525 Ljubljana

AVTORJIAVTORJI

206

Distributer: Pharmamed-mado, d.o.o. Prodaja: Kemofarmacija, d.o.o.

OGLASI

Glavni pokrovitelj srečanja: Boehringer Ingelheim Pharma, Podružnica Ljubljana

Pokrovitelji srečanja (po abecednem vrstnem redu): Bayer d.o.o.

Fidimed d.o.o.

GlaxoSmithKline, d.o.o., Ljubljana

Johnson & Johnson d.o.o.

Krka, d.d., Novo mesto

Lek farmacevtska družba d.d.

Lenovo Technology, Slovenija

Loterija Slovenije, d.d

Lundbeck Pharma d.o.o.

Merck, Sharp & Dohme, d.o.o.

Novartis Pharma Services Inc.

Novo Nordisk d.o.o.

Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica Ljubljana

Pharmamed-mado d.o.o.

Pliva Ljubljana d.o.o.

Porsche Inter Auto, podružnici Porsche Verovškova in Porsche Ljubljana

Rogelj Romat d.o.o.

Sanofi - Aventis d.o.o.

Servier Pharma d.o.o.

Simps´s d.o.o.

atorvastatin, tablete po 10 mg, 20 mg in 40 mg

Skrajšano navodilo za predpisovanje

Tudi po 40 mg

INDIKACIJE: primarna hiperholesterolemija (tip IIa), kombinirana hiperlipidemija (tip IIb), heterozigotna in homozigotna družinska hiperholesterolemija. Uporaba zdravila je indicirana kot doda-tek dietnemu zdravljenju za zniževanje ravni celotnega holesterola, holesterola LDL, apolipoproteina B in trigliceridov. ODMERJANJE: začetni odmerek je 10 mg, največji odmerek je 80 mg. Bolnikom z ledvično okvaro odmerka ni treba prilagajati. KONTRAINDIKACIJE: aktivna jetrna bolezen ali nepojasnjeno stalno zvečanje serumskih vrednosti transaminaz, preobčutljivost za katerokoli sestavino zdravila, bolezni skeletnih mišic, nosečnost in dojenje. PREVIDNOSTNI UKREPI IN OPOZORILA: Jetrna okvara: Po uporabi zaviralcev reduktaze HMG-CoA se lahko tako kot po uporabi nekaterih drugih hipolipemikov pojavijo biokemične nepravilnosti pri delovanju jeter. Jetrne funkcijske teste je priporočeno opraviti pred začetkom zdravljenja in čez 12 tednov po njegovem začetku ali po zvečanju odmerka, nato pa periodično, npr. na pol leta. Če je zvečanje vrednosti ALT ali AST večje od trikratne zgornje mejne vrednosti, je priporočeno odmerek atorvastatina zmanjšati ali pa zdravljenje z njim ustaviti. Skeletne mišice: Možnost miopatije (po definiciji mišične bolečine ali mišična oslabelost z vrednostmi kreatin fosfokinaze (CPK), ki so več kot desetkrat večje od zgornje mejne vrednosti) je treba upoštevati pri vsakem bolniku z difuznimi mialgijami, mišično občutljivostjo ali oslabelostjo in/ali bistvenim zvečanjem vrednosti CPK. Zdravljenje z atorvastatinom je treba začasno ali za stalno ustaviti pri bolnikih, pri katerih sumimo ali potrdimo miopatijo. INTERAKCIJE: Atorvastatin se presnovi s citokromom P450 3A4, zato je potrebna previdnost, kadar dajemo atorvastatin hkrati z zaviralci citokroma P450 3A4, kot so ciklosporin, makrolidni antibiotiki in azolni antimikotiki. Do interakcij pride tudi med sočasno uporabo atorvastatina z antacidno suspen-zijo, ki vsebuje magnezij in aluminijev hidroksid, s holestipolom, digoksinom, peroralnimi kontracepcijskimi sredstvi in varfarinom. NEŽELENI ŠKODLJIVI UČINKI: Atorvastatin bolniki običajno dobro prenašajo. Neželeni učinki so ponavadi blagi in prehodni. Pri več kot odstotku bolnikov, ki so jemali atorvastatin, so se pojavili: zaprtje, napenjanje, bolečine v trebuhu, slabost, driska, gla-vobol, mialgije in nespečnost. Opazili so zvečanje vrednosti jetrnih transaminaz. Te spremembe so običajno majhne in prehodne in zato zdravljenja ni treba ustaviti. Pri bolnikih so občasno izmerili tudi zvišanje serumske ravni CPK. V redkih primerih je bilo to povezano z mišičnimi bolečinami ter njihovo občutljivostjo ali oslabelostjo. VRSTA IN VSEBINA OVOJNINE: škatla s 30 tabletami po 10 mg, 20 mg in 40 mg atorvastatina, škatla z 90 tabletami po 10 mg, 20 mg in 40 mg atorvastatina. IZDAJANJE ZDRAVILA: Samo na zdravniški recept. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET: Lek farmacevtska družba d. d., Verovškova 57, Ljubljana, Slovenija. Informacija pripravljena: julij 2006. Podrobnejše informacije o zdravilu so na volju pri proizvajalcu.

atorvastatin, tablete po 10 mg, 20 mg in 40 mg

Skrajšano navodilo za predpisovanje

Tudi po 40 mg

INDIKACIJE: primarna hiperholesterolemija (tip IIa), kombinirana hiperlipidemija (tip IIb), heterozigotna in homozigotna družinska hiperholesterolemija. Uporaba zdravila je indicirana kot doda-tek dietnemu zdravljenju za zniževanje ravni celotnega holesterola, holesterola LDL, apolipoproteina B in trigliceridov. ODMERJANJE: začetni odmerek je 10 mg, največji odmerek je 80 mg. Bolnikom z ledvično okvaro odmerka ni treba prilagajati. KONTRAINDIKACIJE: aktivna jetrna bolezen ali nepojasnjeno stalno zvečanje serumskih vrednosti transaminaz, preobčutljivost za katerokoli sestavino zdravila, bolezni skeletnih mišic, nosečnost in dojenje. PREVIDNOSTNI UKREPI IN OPOZORILA: Jetrna okvara: Po uporabi zaviralcev reduktaze HMG-CoA se lahko tako kot po uporabi nekaterih drugih hipolipemikov pojavijo biokemične nepravilnosti pri delovanju jeter. Jetrne funkcijske teste je priporočeno opraviti pred začetkom zdravljenja in čez 12 tednov po njegovem začetku ali po zvečanju odmerka, nato pa periodično, npr. na pol leta. Če je zvečanje vrednosti ALT ali AST večje od trikratne zgornje mejne vrednosti, je priporočeno odmerek atorvastatina zmanjšati ali pa zdravljenje z njim ustaviti. Skeletne mišice: Možnost miopatije (po definiciji mišične bolečine ali mišična oslabelost z vrednostmi kreatin fosfokinaze (CPK), ki so več kot desetkrat večje od zgornje mejne vrednosti) je treba upoštevati pri vsakem bolniku z difuznimi mialgijami, mišično občutljivostjo ali oslabelostjo in/ali bistvenim zvečanjem vrednosti CPK. Zdravljenje z atorvastatinom je treba začasno ali za stalno ustaviti pri bolnikih, pri katerih sumimo ali potrdimo miopatijo. INTERAKCIJE: Atorvastatin se presnovi s citokromom P450 3A4, zato je potrebna previdnost, kadar dajemo atorvastatin hkrati z zaviralci citokroma P450 3A4, kot so ciklosporin, makrolidni antibiotiki in azolni antimikotiki. Do interakcij pride tudi med sočasno uporabo atorvastatina z antacidno suspen-zijo, ki vsebuje magnezij in aluminijev hidroksid, s holestipolom, digoksinom, peroralnimi kontracepcijskimi sredstvi in varfarinom. NEŽELENI ŠKODLJIVI UČINKI: Atorvastatin bolniki običajno dobro prenašajo. Neželeni učinki so ponavadi blagi in prehodni. Pri več kot odstotku bolnikov, ki so jemali atorvastatin, so se pojavili: zaprtje, napenjanje, bolečine v trebuhu, slabost, driska, gla-vobol, mialgije in nespečnost. Opazili so zvečanje vrednosti jetrnih transaminaz. Te spremembe so običajno majhne in prehodne in zato zdravljenja ni treba ustaviti. Pri bolnikih so občasno izmerili tudi zvišanje serumske ravni CPK. V redkih primerih je bilo to povezano z mišičnimi bolečinami ter njihovo občutljivostjo ali oslabelostjo. VRSTA IN VSEBINA OVOJNINE: škatla s 30 tabletami po 10 mg, 20 mg in 40 mg atorvastatina, škatla z 90 tabletami po 10 mg, 20 mg in 40 mg atorvastatina. IZDAJANJE ZDRAVILA: Samo na zdravniški recept. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET: Lek farmacevtska družba d. d., Verovškova 57, Ljubljana, Slovenija. Informacija pripravljena: julij 2006. Podrobnejše informacije o zdravilu so na volju pri proizvajalcu.

SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA Aspirin protect 100/300 Sestava: 1 gastrorezistentna tableta Aspirin protect 100 mg vsebuje 100 mg acetilsalicilne kisline. 1 gastrorezistentna tableta Aspirin protect 300 mg vsebuje 300 mg acetilsalicilne kisline. Terapevtske indikacije, odmerjanje in način uporabe: zmanjšanje tveganja umrljivosti pri bolnikih s sumom na akutni srčni infarkt: 100 do 200 mg na dan ali 300 mg vsak drugi dan; zmanjšanje tveganja obolevnosti in umrljivosti pri bolnikih, ki so že doživeli srčni infarkt: 100 do 300 mg na dan; sekundarno preprečevanje možganske kapi: 100 do 300 mg na dan; zmanjšanje nevarnosti tranzitornih ishemičnih napadov (TIA) in možganske kapi pri bolnikih s TIA: 100 do 300 mg na dan; zmanjšanje tveganja obolevnosti in smrti pri bolnikih s stabilno in nestabilno angino pektoris: 100 do 300 mg na dan; preprečevanje tromboembolije po kirurških ali revaskularizacijskih posegih v/na arterijah (npr. PTCA, CABG, karotidna endarterektomija, arteriovenske premostitve): 100 do 300 mg na dan; zmanjševanje nevarnosti prvega srčnega infarkta pri ljudeh s srčno-žilnimi dejavniki tveganja: 100 mg na dan ali 300 mg vsak drugi dan. Gastrorezistentne tablete je najbolje vzeti pred jedjo z veliko tekočine. Kontraindikacije: aktivna razjeda na želodcu in/ali dvanajstniku, zvečana nagnjenosti h krvavitvam (he-moragijska diateza), znana preobčutljivost za acetilsalicilno kislino in druge salicilate ali preostale sestavine zdravila, bolniki, ki imajo v anamnezi astmatične napade po jemanju salicilatov oz. nesteroidnih antirevmatikov, bolniki, ki jemljejo metotreksat (>15 mg/teden), zadnje tri mesece nosečnosti. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: pri uporabi Aspirina protect 100/300 je potrebna pri bolnikih, ki se hkrati zdravijo z antikoagulanti, pri tistih z razjedami prebavil v anamnezi, pri jetrnih ali ledvičnih okvarah, pri preobčutljivosti za druga protivnetna zdravila, antirevmatike ali druge alergenske snovi, pri bronhialni astmi, senenem nahodu, otečeni nosni sluznici ali KOPB ter pri otrocih in mladostnikih z zvišano telesno temperaturo. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Aspirin protect 100/300 zveča: delovanje antikoagulacijskih zdravil, antidiabetikov (npr. inzulina, sulfonilsečnine), hematološko toksičnost metotreksata, plazemsko koncentracijo digoksina, valprojske kisline ter nevarnost krvavitve pri hkratni uporabi tiklopidina ali alkoholnih pijač. Ob sočasni uporabi se zmanjša delovanje zdravil za izločanje sečne kisline. Neželeni učinki: pojavijo se lahko bolečine v trebuhu, zgaga, slabost, bruhanje, opazna ali prikrita krvavitev iz prebavil, razjede želodca ali dvanajstnika, zvečanje vrednosti transaminaz, preobčutljivostne reakcije (npr. koprivnica, kožne reakcije, anafilaktične reakcije, astma, Quinckejev edem), zvečana nevarnost krvavitve. Vrtoglavica in zvonjenje v ušesih se lahko pojavita kot simptoma zaužitja prevelikega odmerka. Način izdajanja: Izdajanje zdravila je samo na recept. Zadnja revizija besedila: 3. 10. 2003 Podrobnejše informacije dobite pri imetniku dovoljenja za promet: Bayer d. o. o., Bravničarjeva 13, Ljubljana www.bayer.si

Močan za srce in ožilje, blag za želodec.

Zlati standard pri preprečevanju srčnožilnih dogodkov

Oglas COZAAR 2/08 19.02.2008 13:14 Page 1

Composite

C M Y CM MY CY CMY K

SKRAJ©AN POVZETEK GLAVNIH ZNA»ILNOSTI ZDRAVILA

Pred predpisovanjem, prosimo, preberite celoten Povzetek glavnih znaËilnosti zdravila, ki ga dobite prinaπih strokovnih sodelavcih!SestavaCOZAAR vsebuje kot uËinkovino 12,5 mg, 50 mg ali 100 mg losartana, kalijeve soli.IndikacijeZdravljenje hipertenzije, zmanjπanje tveganja za srËno-æilno obolevnost in umrljivost pri hipertenzivnih bolnikihs hipertrofijo levega prekata, zdravljenje srËnega popuπËanja, kadar zdravljenje z inhibitorji ACE ni veË primerno,zaπËita ledvic pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in proteinurijo.Odmerjanje in naËin uporabeCOZAAR se lahko zauæije s hrano ali brez nje. Lahko se uporablja skupaj z drugimi antihipertenzivnimi zdravili.Hipertenzija: Pri veËini bolnikov je obiËajen zaËetni in vzdræevalni odmerek 50 mg enkrat dnevno. NajveËjiantihipertenzivni uËinek doseæemo po treh do πestih tednih zdravljenja. Pri nekaterih bolnikih lahko boljπi uËinekdoseæemo s poveËanjem odmerka na 100 mg enkrat dnevno. Pri bolnikih z zmanjπanim intravaskularnim volumnom(npr. za tiste, ki dobivajo velike odmerke diuretikov) moramo razmisliti o zaËetnem odmerku 25 mg enkrat dnevno.Pri starejπih in pri bolnikih z ledviËno okvaro, vkljuËno s tistimi na dializi, zaËetnega odmerka ni potrebno prilagajati.O zmanjπanju odmerka je treba razmisliti samo pri bolnikih z jetrno okvaro v anamnezi. SrËno popuπËanje: ZaËetniodmerek COZAAR-ja pri bolnikih s srËnim popuπËanjem je 12,5 mg enkrat dnevno. Da doseæemo obiËajni vzdræevalniodmerek 50 mg enkrat dnevno, ki ga bolnik zadovoljivo prenaπa, je odmerek obiËajno potrebno poviπevati (titrirati)v tedenskih presledkih (npr. 12,5 mg, 25 mg, 50 mg enkrat dnevno). COZAAR obiËajno dajemo v kombinaciji zdiuretiki in digitalisom. Odmerek je priporoËljivo zviπevati po sledeËi shemi: 1. teden (1.- 7. dan): 1 tableta po 12,5mg, 2. teden (8.- 14. dan): 2 tableti po 12,5 mg, 3. teden (15. - 21. dan): 1 tableta po 50 mg, 4. teden (22. - 28. dan):1 tableta po 50 mg. Zmanjπanje tveganja za srËno-æilno obolevnost in umrljivost pri hipertenzivnih bolnikih s hipertrofijolevega prekata: ObiËajni zaËetni odmerek je 50 mg enkrat dnevno. Glede na odziv krvnega tlaka je potrebno dodatimajhen odmerek hidroklorotiazida in/ali odmerek poveËati na 100 mg enkrat dnevno. ZaπËita ledvic pri bolnikihs sladkorno boleznijo tipa 2 in proteinurijo: ObiËajni zaËetni odmerek je 50 mg enkrat dnevno. Glede na uËinek nakrvni tlak se odmerek lahko poveËa na 100 mg enkrat dnevno. COZAAR se sme jemati skupaj z drugimiantihipertenzivnimi zdravili (npr. diuretiki, zaviralci kalcijevih kanalov, zaviralci alfa ali beta ter antihipertenzivi zdelovanjem na centralni æivËni sistem) pa tudi z inzulinom in drugimi obiËajnimi antidiabetiËnimi zdravili (npr.derivati seËnine, glitazoni in zaviralci glukozidaze).KontraindikacijeCOZAAR je kontraindiciran pri bolnikih, ki so preobËutljivi za katerokoli od njegovih sestavin.Posebna opozorila in previdnostni ukrepiPreobËutljivost: angioedem. Hipotenzija in motnje ravnoteæja tekoËine/elektrolitov: Pri bolnikih z zmanjπanimintravaskularnim volumnom (npr. pri tistih, ki se zdravijo z velikimi odmerki diuretikov) se lahko pojavi simptomatska

hipotenzija. Pred zaËetkom zdravljenja s COZAAR-jem je treba ta stanja popraviti ali pa uporabiti niæji zaËetniodmerek. Pri bolnikih z okvaro ledvic s sladkorno boleznijo ali brez nje so pogosta elektrolitna neravnovesja, ki jihje potrebno urediti. V kliniËni raziskavi bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 in proteinurijo se je hiperkalemijapogosteje pojavljala pri bolnikih, ki so jemali COZAAR, kot pri tistih, ki so dobivali placebo. Vendar pa je zaradihiperkalemije le malo bolnikov prekinilo zdravljenje. Okvara jetrne funkcije: Glede na farmakokinetiËne podatke,ki kaæejo pomembno poviπanje plazemskih koncentracij losartana pri bolnikih s cirozo, je treba pri bolnikih zokvaro jeter v anamnezi razmisliti o manjπem odmerku. Okvara ledviËne funkcije: Pri obËutljivih posameznikih soporoËali o spremembi ledviËne funkcije, vkljuËno z ledviËno odpovedjo. Te spremembe ledviËne funkcije so bileposledica inhibicije sistema renin-angiotenzin in so po prekinitvi zdravljenja lahko reverzibilne. Druga zdravila,ki vplivajo na sistem renin-angiotenzin, lahko pri bolnikih z obojestranskim zoæenjem ledviËne arterije ali zoæenjemarterije ene ledvice zviπajo vrednost seËnine v krvi in vrednost serumskega kreatinina. Pri COZAAR-ju so poroËalio podobnih uËinkih. Te spremembe ledviËne funkcije so po prekinitvi zdravljenja lahko reverzibilne.V primernih Ëasovnih intervalih je potrebno nadzorovati nivo serumskega kreatinina.Medsebojna uËinkovanja z drugimi zdraviliKot pri drugih zdravilih, ki blokirajo angiotenzin II ali njegove uËinke, lahko tudi pri COZAAR-ju soËasna uporabadiuretikov, ki varËujejo kalij (npr. spironolaktona, triamterena, amilorida), dodatki kalija ali nadomestki soli, kivsebujejo kalij, povzroËijo poviπanje vrednosti serumskega kalija. Nesteroidni antirevmatiki (NSAR) vkljuËno zselektivnimi zaviralci cikloooksigenaze-2 (COX-2 zaviralci) lahko zmanjπajo uËinek diuretikov in drugihantihipertenzivnih zdravil. Tako lahko NSAR-i vkljuËno s selektivnimi COX-2 zaviralci zmanjπajo antihipertenzivniuËinek zaviralcev receptorjev angiotenzina II. Pri nekaterih bolnikih z zmanjπano ledviËno funkcijo, ki prejemajonesteroidne antirevmatike vkljuËno z selektivnimi COX-2 zaviralci, lahko soËasno jemanje zaviralcev receptorjevangiotenzina II povzroËi nadaljnje poslabπanje ledviËne funkcije, kar pa je ponavadi reverzibilno. Te interakcije jetreba upoπtevati pri bolnikih, ki jemljejo etorikoksib soËasno z zaviralci ACE ali zaviralci receptorjev angiotenzinaII. Zato je treba kombinacijo uporabljati previdno, πe posebej pri starejπih bolnikih. Bolniki morajo biti ustreznohidrirani. Razmisliti je treba o spremljanju ledviËne funkcije po zaËetku kombiniranega zdravljenja in periodiËnopotem.NoseËnost in dojenjeZdravila, ki delujejo neposredno na sistem renin-angiotenzin, lahko, Ëe se uporabljajo v drugem in tretjem tromeseËjunoseËnosti, povzroËijo poπkodbo in celo smrt razvijajoËega se ploda. Ko se ugotovi noseËnost, je treba zdravljenjes COZAAR-jem Ëimprej prekiniti. Uporaba med dojenjem: Ni znano, Ëe se losartan izloËa v materino mleko. Vendarpa so pomembne koliËine losartana in njegovega aktivnega metabolita naπli v materinem mleku podgan. Zaradimoænih neæelenih πkodljivih uËinkov na dojenËka, se je treba odloËiti za prekinitev dojenja ali prekinitev zdravljenja,pri Ëemer je potrebno upoπtevati pomembnost zdravila za mater.Neæeleni uËinkiUgotovili so, da bolniki COZAAR na sploπno dobro prenaπajo. Neæeleni uËinki so bili obiËajno blagi in prehodni inzaradi njih zdravljenja ni bilo potrebno prekiniti. Skupna pojavnost neæelenih uËinkov, o katerih so poroËali pri

COZAAR-ju, je bila primerljiva s placebom. V kontroliranih kliniËnih raziskavah esencialne hipertenzije, je bilaomotica edini neæeleni uËinek, o katerem so poroËali kot o z zdravilom povezanim neæelenim uËinkom, ki se jepojavil pogosteje kot pri placebu, pri enem ali veË odstotkih bolnikov, zdravljenih s COZAAR-jem. Poleg tega sood odmerka odvisne ortostatske uËinke opazili pri manj kot enem odstotku bolnikov. O izpuπËaju so redko poroËali.V kontroliranih kliniËnih raziskavah se je pojavil redkeje kot pri placebu. Hipertenzivni bolniki s hipertrofijo levegaprekata so COZAAR v kontroliranih kliniËnih raziskavah na sploπno dobro prenaπali. Najpogostejπi z zdravilompovezani neæeleni uËinki so bili omotica, astenija oz. utrujenost in vrtoglavica. Incidenca novonastalega diabetesamellitusa je bila v raziskavi LIFE med bolniki, ki na zaËetku niso imeli diabetesa, manjπa ob COZAAR-ju (242 bolnikov)kot ob atenololu (320 bolnikov). Ker v raziskavi ni bilo placebne skupine, ni znano, ali gre za ugoden uËinek COZAAR-ja ali neæelen uËinek atenolola. V kontroliranih raziskavah o srËnem popuπËanju so bolniki COZAAR na sploπnodobro prenaπali. Neæeleni uËinki so bili tipiËni priËakovanim v tej populaciji. Najpogostejπa neæelena uËinka,povezana z zdravilom, sta bila omotica in hipotenzija. V kontrolirani kliniËni raziskavi pri bolnikih s sladkornoboleznijo tipa 2 in proteinurijo so bolniki COZAAR na sploπno dobro prenaπali. Najpogostejπi z zdravilom povezanineæeleni uËinki so bili oslabelost/utrujenost, vrtoglavica, hipotenzija in hiperkalemija.V obdobju træenja zdravila so poroËali o naslednjih dodatnih neæelenih uËinkih: preobËutljivost, hepatitis (redko),nenormalna jetrna funkcija, anemija, trombocitopenija (poroËana redko), mialgija, artralgija, migrena, kaπelj,urtikarija, pruritus, hiperkalemija.Vrsta ovojnine in vsebinaCOZAAR 12,5 mg: ©katla z 21 tabletami (1 x 21 tablet v pretisnem omotu).COZAAR 50 mg: ©katla z 28 tabletami (2 x 14 tablet v pretisnem omotu) in©katla z 98 tabletami (7 x 14 tablet v pretisnem omotu) .COZAAR 100 mg: ©katla z 28 tabletami (4 x 7 tablet v pretisnem omotu) in©katla z 98 tabletami (7 x 14 tablet v pretisnem omotu).©t. dovoljenja za promet: COZAAR 12,5 mg: 512/B-347/01, COZAAR 50 mg: 512/B-58/01 in5363-I-412/03, COZAAR 100 mg: 512/B-489/01 in 512/B-492/01NaËin in reæim izdaje zdravila: Zdravilo se izdaja le na zdravniπki recept.Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom: Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.,©martinska cesta 140, 1000 Ljubljana, Tel.: 01 / 52 04 201, Faks: 01 / 52 04 349Datum zadnje revizije besedila: 14.10.2005

CZR-EE/SVN-20052384 CZR-ABI-007

†ZaπËitena blagovna znamka E. I. du Pont de Nemours and Company, Wilmington, ZDA.

Literatura:1. Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE et al. Cardiovascular morbidity and mortality in

the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE):a randomised trial against atenolol. The Lancet 2002;359:1004-1010.

®†

Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.©martinska cesta 140, 1000 Ljubljana, Slovenijatel. 01/ 5204 201, faks: 01/ 5204 349, 01/ 5204 350

Pripravljeno v Sloveniji, februar 2008.

02-10-CZR-08-SLO-152-JA

11

PredčasnikNovi Audi A4

PORSCHE VEROVŠKOVAVerovškova ulica 78, 1000 Ljubljana, telefon: 01 530 35 00, telefaks: 01 530 35 09www.porscheverovskova.com

Skupna poraba v l/100 km: 5,5 - 9,2. Skupna emisija CO2 v g/km: 144 - 219. Pors

che

Inte

r Aut

o d.

o.o.

, Pod

ružn

ica

PORS

CHE

VERO

VŠKO

VA, V

erov

škov

a 78

, 100

0 Lj

ublja

na

Porsche Verovškova: Audi trgovec leta 2007

Rekombinantni faktor VIIa

Pridobljeno hemo�lijo ste

verjetno srečali večkrat, kot se zdi

OGLAS_N7_riba_ok.indd 1 2/5/08 4:06:43 PM

Education

Akutna Mozganska Kap III