Chemical- and Radiation induced haemorrhagic cystitits : current treatments and challenges. Evidence based journal club by Abdülkadir Özmez

Review article Payne H, et al. BJU Int. 2013.

Dr. Abdulkadir Özmezİstanbul Üniversitesiİstanbul Tıp Fakültesi

Üroloji AD

GİRİŞ

• Hemorajik sistit; – Akut– Kronik

• Nedenleri; – Kemoterapik ilaçlar, – Radyoterapi– Kimyasallar – Boyalar– Böcek ilaç ilaçları

GİRİŞ

• Hemorajik sistit tipik olarak hemopoietik kök hücre naklinde görülür (HSCT)*– Nadiren solid organ alıcılarında da görülebilir

• Bir diğer düşünce üroepitelyum saran ve koruyan glikozaminoglikan tabakasında defekt oluşması;– Hasarlanması ve defektif olmasına bağlı

• Permeabilite, bariyer fonksiyonları

– Sonucunda gelişen hipersensitivite ve inflamasyon

GİRİŞ

• Epidemiyolojik çalışma az, bu nedenle gerçek prevalans bilinmiyor

• Hastalar genellik yaşlı, zayıf ve komorbiditesi olanlar

GİRİŞ

• Ağır hastalarda HC önemli mortaliterler beraber görümekte ve agresif önlemler gerektirmekte – Supravezika üriner diversiyon– Vezikal arter selektif embolizasyonu– Sistektomi

• Yaşlı popülasyonun artmasıyla radyoterapi ve kemoterapi artacak buna bağlı hemorajik sistit artacak

GİRİŞ

• Hala KT, RT ye bağlı HC nin ideal tedavisi açısından konsensus eksik

• Makalenin amacı;– HC predispozan risk faktörlerini gözden geçirmek – Değişik tedavileri gözden geçirerek klinisyenin HC yi daha iyi

yönetmesini sağlamak

METODLAR• Pubmed’de

• 1980 yılı ile eylül 2012 arasında

• İngilizce yayın

• KT veya RT ilişkili HC•

METODLAR

• Kapsamlı bir arama ile; ‘hemorajik sistit ', ' kimyasal sistit ', ' radyasyon sistit ' de ' risk faktörleri ', ' kemoterapötik ilaçlar ' ile kombinasyon , ' hyaluronik asit ', ' sodyum hiyaluronat ', ' hiperbarik Oksijen ',' mesna ',' hiperhidrasyon ' , mesane sulama ' ' pentosanpolysulphate ', ' estrojen ', ' rekombinant faktör VII ' ' Formalin "ve" prostaglandin "

•

SONUÇLAR

• HC nin bir çok nedeni var

• HC nin geniş aralıklı insidansından etyolojideki değişkenlik sorumlu

• HC de spektrum mikrohematüriden makrohematüriye kadar değişebilir

SONUÇLAR

• En kapsamlı sınıflama Droller ve arkadaşları tarafından kullanılmış

• Makrohematüri kendi içinde sınıflandırılır– hafif – orta – Şiddetli

SONUÇLAR

• Nadir ve yaşamı tehdit eden durumlarda sistektomi yapılmış

• Çoğu çalışma şiddetli HC ye odaklanmış (G3-4)

• G1 HC de sık idrara çıkma, urgency, pelvik ağrı görülebilir

Kimyasal Nedenli HC

• Bir çok kemoterapotik ajan HC ye yol açabilir–Bunlardan en önemlisi; • oxazaphosphorine bileşikler • siklofosfamid

Kimyasal Nedenli HC

• Siklofosfomid kullanım alanları;• – B hücreli malign hastalıkların tedavisinde– Kemik iliği nakli öncesinde(BMT) – Bazı immünoinflamatuar durumlar (Wegener’s

granulomatosis, RA, SLE)

Kimyasal Nedenli HC• Siklofosfamid ve ifosfamid metaboliti olan akrolein HC ile

ilişkili

• Yüksek doz Siklofosfamid tedavisi alanlarda haftalar veya aylar sonra %20-25 oranında HC gelişmekte

• Buna rağmen ifosfomid daha yüksek dozlarda kullanıldığından HC ye daha eğilimli, özellikle artan akrolein miktarıyla klorasetaldehit eksresyonu da artar

Kimyasal Nedenli HC• Erken ortaya çıkan HC (48-72 saat); Siklofosfamid ve

busulfan gibi maddelerin HSCT de kullanılmasıyla

• Kemoterapi sonrasında %10 ile %35 gibi geniş aralıklarda HC gelişebilir

• Tek merkezli, retrospektif, 834 allojenik kök hücre nakli yapılan hasta çalışmasında; NCI Ortak Advers Olaylar Terminoloji Kriterleri ile uyumlu sonuçlara ulaşıldı

Kimyasal Nedenli HC• HC başlama medyan aralığı; 35 (0-166) gün

• HC süresi ise; 23 (2–270) gün

• Yapılan çalışmalar göstermiş ki uygulanan tedavi rejimi ve kanser tipi HC yi etkiler

• Yapılan 18 karşılaştırmalı toplam 3172 hasta içeren metaanalizde busulfan/siklofosfamid rejiminin total vücut ışınlama-siklofosfamid rejiminden daha çok HC ye yol açmış

Kimyasal Nedenli HC

• BCG şu an yüzeyel TCC tedavisinde en efektif intravezikal tedavi, buna rağmen sistit sık ( %80)– Devamlı BCG tedavisi alanlarda ise %71 oranında AÜSS

görülür

RT Nedenli HC

• RT hem akut hem kronik mesane hasarlanmasına yol açar

• HC ye küçük ama önemli bir oranda yol açar (%5-10)

• RT den uzun süre sonra HC gelişebilir ( 2 ay-15 yıl)

RT Nedenli HC• BC 2001 çalışmasında; 360 kas invaziv mesane

kanserli hastada geç toksisite, (Radiation Therapy Oncology Group) RTOG ve (Late Effects of Normal Tissue/Subjective,Objective, and Management elements) (LENT/SOM) criterleri ile RT alan ve RT + KT ( FU ve mitomisin C) alan gruplar incelendi

– G3-4 LENT/SOM toksisitesi RT grubunda % 16.0 RT + KT grubunda % 16.9 ( 1 yıllık tedavide)

– G3-4 RTOG toksisitesi ise RT grubunda % 3,3 RT + KT grubunda % 1.3

RT Nedenli HC

• Gecikmiş RT ye bağlı HC de semptomlar;

– sık idrara çıkma – urgency – dizüri– hematüri– azalmış mesane kapasitesi– mesane perforasyonu

• Etyoloji– Kılcal damarların oblitere olmasına bağlı gelişen hipoksi ve doku hasarı

HC tedavisi ve profilaksi

• Mesna, hiperhidrasyon ve devamlı mesane irrigasyonu HC yi önlemede en sık kullanılanlardır

• Türkeri ve arkadaşlarının çalışması; (BMT) Kemik iliği transplantasyonunda busulfan ve siklofosfamid alan hastaların devamlı mesane irrigasyonuyla HC sıklığında önemli düşüş saptanmış (%23 X %53, p< 0,004)

• Hadjibabai ve arkadaşlarının da çalışmasında benzer sonuçlar elde edilmiş (%32 X %50, p< 0,11)– Bu çalışmada ayrıca ortalama hastanede kalış süreleri açısından da anlamlı fark görülmüş (p=0,02)

Hiperhidrasyon ve devamlı mesane irrigasyonu


• Trotman ve arkadaşlarının yaptığı çalışmaya göre; HC nin total insidansı hiperhidrasyon ve force diürez yapılan hastalar için %18.2 bulunmuş

• Droller ve arkadaşlarında göre ise kemik iliği transplantasyonunda mesane irrigasyonun HC gelişiminde etkisi minimal

Hiperhidrasyon ve devamlı mesane irrigasyonu


• Bir diğer rutin metod

• Yaygın olarak siklofosfamid ve ifosfomide bağlı HC de araştırma

• Kemik iliği naklinde siklofosfamid kullanımında irrigasyon tedavisine eklenmesinde faydası açık değil

Mesna


• Shepherd ve arkadaşları; her ik yöntemin de aynı etkinlikte olduğu sonucuna varmış

• Mesna profilaksisinde bile %33 HC

• Vose ve arkadaşlarının prospektif randomize çalışmasında hematüri görülme oranı irrigasyon yapılanlarda mesnadan fazla (p=0.007), grade3-4 hematüri de ise iki grup arasında anlamlı fark yok

Mesna


• Murphy ve arkadaşları tarafından az ikna edici veriler paylaşılmış; mesna faydasız

• Diğer yazarların genel görüşü; mesna tamamen mesane hasarını engellemez, ayrıca mesane mukozasına toksik


• Diğer tedavilere refrakter HC de alternatif

– Kondroitin sülfat– Sodyum hyalüronat– Prostaglandinler(E1, E2, F2 alfa)

İntravezikal Tedavi


• Kondroitin Sülfat; – İnterstisyel sistit/Ağrılı mesane sendromunda en fazla yayın– Hazewinkel ve arkadaşlarının; hayvan çalışmalarında

hipotezi; RT ye profilaktik hastalarda HC yi sınırlayabilir– 20 hasta üzerinde yapılan çalışmada ise, tedavi iyi tolere

edildi ve semptomlar daha az görüldü– Bu bulgular daha önce yapılmış uluslararası, çok merkezli,

klinik çalışmalar ile uyumlu



• Sodyum Hyalüronat– Hyalüronik asit türevi– Mukozal GAG defekti için geliştirildi– Redfrakter intehrstisel sistit tedavisinde başarılı– Son zamanlarda HC de kullanılmakta– Sampers ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmaya

göre; jinekolojik tümörlerde brakiterapi öncesinde kullanan hastalarda önemli miktarda HC azalmış (%11 X %32 p<0.005)



– Sommariva ve arkadaşlarının yaptığı çalışmaya göre kimyasal nedenli HC de RT nedenli HC den hafif daha etkili bulunmuş

– Shao ve arkadaşları ise RT nedenli HC de hiperbarik oksijen(HBO) kadar etkii olduğunu göstermiş• Semptomlar üzerine etkisi 6 ay sonra aynı; ancak 12.ayda

Hyalüronik asit önemli derecede daha etkili



• Prostaglandin – Yayınlanmış birçok vaka serileri, vaka raporlarında RT

nedenli ve siklofosfamid nedenli HC de faydalı– Etki mekanizması bilinmiyor– İppoliti ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada G3-4 HC si

olan BMT hastalarında %63 tedaviye yanıt alınmış– Esas yan etki; mesane spazmı



• Formalin– RT nedenli HC de ve Siklofosfamide bağlı HC de – RT ye bağlı ağır mesane hemorajisinde efektif

olduğu gösterilmiş– Retrospektik değerlendirilen 35 hastada % 89

başarı sağlanmış (komplet yanıt)– Major komplikasyonları; anüri, vezikal fistül– Minör komplikasyonlar; ateş, taşikardi– Tedavi sonrasında fetal toksisite olası



• Alum İrrigasyon

– İlk 1982 de kullanımı rapor edilmiş; 6 hastada RT nedenli masif hemorajide başarılı

– Toksik etkilerinden dolayı çocuklarda kullanımından kaçınılmalı



• HBO • Östrojen • Sodyum Pentozan Polisülfat • Rec. F7 ya da F8• Aminokaproik asit

Sistematik Tedavi


• HBO– Kapiller anjiojenez artışı– Son zamanlarda yapılan çalışmalarda olumlu

sonuçlar alınmış olmasına rağmen bazı çalışmalarda belirgin fayda izlenmemiş

– Refrakter HC, SLE ve Wegener’s granülomatozis te başarılı olduğunu söyleyen vaka raporları var

Sistematik Tedavi


• Östrojen– Küçük seri ve vaka raporlarında başarılı olduğu bildirilmiş– Tüm vaka raporlarında iyi tolere edilmiş– Uzun kullanımında yan etki; kanser riskinde artış,

• Aminokaproik asit– 37 kişilik bir çalışmada inatçı HC de başarı sağlamış– Bilinen yan etkisi yok

Sistematik Tedavi


• Sodyum Pentozanpolisülfat– Semisentetik GAG– Heparin gibi antikoagülan ve fibrinolitik özellikleri var– Vaka serilerinde hasta sayısı az– Sandhu ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada; 60 hasta, 53 ü RT, 7 si

siklofosfamid tedavisi alan. Sonuçta başarı sağlanmış.– Ancak çocuklarda kullanımı güvenli değil– Son zamanlarda yapılan retrospektif bir vaka raporunda HSCT yapılan

çocukta erken tanı, üretral kateterizasyondan kaçınma ile uygulandığında başarı sağlanmış

Sistematik Tedavi


• R. F7a/8– Ashrani ve arkadaşlarının yaptığı 7 hastalık çalışma;

siklofosfamid nedeniyle refrakter HC tanısı olan hastanın 6 sında başarı

– Ciddi yan etki yok– Yanıt geçici– Pihusch ve arkadaşlarının yaptığı çok merkezli, randomize

çalışmada kalıcı etki etmediği gösterilmiş

Sistematik Tedavi


• Bazı merkezlerde kızılcık suyu önerilmekte, hatta altın standart

• Son zamanlarda yapılan metaanaliz ve sistematik çalışmada ÜSE den koruyucu etki olduğu gösterilmiş

• Antioksidan• Diğer faydalı yaklaşımlar; botulinum toksin A (RT, BCG),

intravezikal HGMCSF, neodimiyum lazer, WF10 solüsyon tedavisi

Diğer Tedaviler


• HC yüksek doz RT sonrasında önemli bir komplikasyon; özellikle HSCT de

• Bir çok varyasyon mevcut, nedenleri – Etken ajan– Kanamanın derecesi– Tanımlama kriterlerindeki farklılıklar

Tartışma


• Yayınlanmış uluslararası optimal strateji yok

• İki yaklaşım profilaksi ve tedavide en iyi gibi görünüyor– HBO– Sodyum Hyalüronat

• Tsuboi ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada beklenmedik biçimde mesna ve mesane irrigasyonu aynı anda uygulandığında HSCT nedeniyle gelişen HC de artış saptanmış (özellikle busulfan kullanımında)

Tartışma


• Son yıllarda GAG tabakasına yönelik sodyum hyalüronat tedavisi HC de yaygın kullanılakta, çünkü kanama, ağrı ve dizüride oldukça etkili

Tartışma

Teşekkürler

Education

Chemical- and Radiation induced haemorrhagic cystitits : current treatments and challenges. Evidence based journal club by Abdülkadir Özmez