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Desenvolvimento de VacinasEtapas e Considerações
Prof. Ricardo Portela
Desenvolvimento de VacinasDesenvolvimento de Vacinas
Processo complexo- várias etapas
O objetivo final é o licenciamento de um produto seguro, imunogênico e efetivo
Um produto produzido de forma consistente, o mais rápida possível e barata.
Pesquisa e Desenvolvimento de Vacinas
• Se a infecção natural resulta em proteção…– Mimetizar a resposta natural ao máximo
possível!
• Se a infecção natural não é resolvida pelo sistema imune do hospedeiro…– Se prepare para um longo e difícil programa…
Se você vai começar hoje…• Definir o seu antígeno alvo! Antigen discovery
• Método de delivery do antígeno:– Vírus vivo atenuado– Vacina de DNA– Proteína recombinante– Vetor viral
• Forma de fabricação de antígeno definida:– Células mamíferas, ovos embrionados, fungos, bactérias, células de
inseto…
Se vamos começar a produzir o antígeno…
• Análise correta de seus parâmetros• Consistência da produção de antígeno:
– Estabilidade– Pureza– O quanto de variabilidade é aceitável?
Como analisar o que está sendo feito?
• Validação dos ensaios de análise– Sensibilidade, limites de detecção,
quantificação– Reprodutibilidade, repetitividade– Reagentes, operadores, tempo…
• Equipamento associado deve ser todo validado– Software, hardware, equipamentos físicos…
De 1775 a 1925 3 vacinas em 150 anos 1 vacina / 50 anos
De 1925 a 1990 16 vacinas em 165 anos 1 vacina / 4 anos
De 1990 a 2000 10 vacinas em 10 anos 1 vacina / 1 ano
P&D em Vacinas!Desenvolvimento em ascensão!
P&D em Vacinas!Desenvolvimento em ascensão!
Já provados:• Glicoconjugados
• Proteínas Recombinantes(Moraxella, HSV, HPV)
• Virus atenuados empiricamente(RSV, Rotavirus)
• Virus como vetores(Influenza)
• Adjuvantes(AlPO4)
Novos:• Engenharia genética para atenuação
de MO
• Adjuvantes e Imunopotenciadores (Citocinas, Saponinas, Lipossomas,
produtos bacterianos)
• Peptídeos sintéticos• (HIV, TB, Malaria, Alzheimer’s)
• Vacinas de DNA (HIV, Cancer)
• Sistemas de delivery / carreadores (Minireplicons, eletroporação…)
Desenvolvimento de Vacinas – Approach tradicional
R&D Pre- Clinical Fase 1 Fase 2 Fase 3 Aprovação Para o
Mercado
Estudos Clínicos
6.5Anos 7
TOTAL: 15 anos
1.5
Estratégia de Desenvolvimento – Approach Animal
P&D Pre- Clinica
Fase 1 Fase 2 Fase 3 Aprovação
Para o Mercado
TOTAL: Descohecido
Estudos de Eficáia animal
Pesquisa e DesenvolvimentoIdentificar Antígeno
Produzir
Antígeno
Testes em
animais
Proof of Concept
Fase I III Aprov
x
Registro/
Mercado
x10-20M$ 50-100M$ 500-1B$
x x 1-10 anos 2-3anos 2-4 yrs 1 yr
x
Linha de Produção
Facilities
II
Pesquisa per se
Desenvolvimento Pré-Clínico
Desenvolvimento Clínico
Desenvolvimento de Vacina
Fase 0a Discovery per se
Fase 0bPesquisa transicional
Fase 0cPesquisa não-clínica
Estágio de Desenvolvimento:A. Discovery e estágios Pré-Clínicos
B. Fases Clínicas / Estágiosi. Fase Iii. Fase IIiii. Fase IIiv. Fase IV
Fase 0a: Discovery per se
• Pesquisador identifica um possível candidato a nova vacina • Identificação de sinais que podem indicar um potencial
imunogênico• Ideia pode vir de:
– Observação direta e pessoal– Literatura científica– Conhecimento de práticas tradicionais– Screening sistemático
• O processo de pesquisa pode progredir lentamente; o pesquisador pode encontrar obstáculos e resultados inconclusivos
Fase 0b: Pesquisa Transicional
• Pesquisador tenta caracterizar o princípio ativo principal de um extrato, p. ex.
• Investigações em como produzir e analizar finamente o princípio ativo
• Experimentação biológica com relação às suas ações em células e tecidos
Fase 0c: Pesquisa não-clínica
• Testes biológicos em sistemas celulares, tecidos para obter evidências de eficácia – princípio de prova – proof of principle
• Estudos rigorosos e controlados com modelos biológicos– Indica se ou não o princípio é biologicamente ativo– Indica se é passível para utilização na espécie alvo
• Há de se ter um fornecimento suficiente e bem caracterizado de provas
Justificar a aplicabilidade do uso de modelos animaos
Imunidade protetora correlata?
Ponte para a resposta em humanos! Suporte para a seleção da dose efetiva em
humanos
Demonstrar consistência de fabricação – controle de mudanças
Considerações para o uso e seleção de modelos animais
• Espécie– Susceptibilidade ao patógeno pela via de exposição indicada para a vacinação
• Similaridade de resposta imune– Similaridade de doença e patogênese– Similaridade de Ativação da Resposta Imune
• Objetivos do estudo• Manipulações requeridas• Custo• Facilidade de espaço e nível de biossegurança• Disponibilidade de animais
Estudos Não-Clínicos Vacinais
Caracterização do produto
Atenuação (organismos vivos)
Inativação / Reversão
Ausência de contaminantes
Pirogenicidade
Potência, imunogenicidade
Desafio / Estudos de Proteção (modelo animal)
Estudos de toxicidade
Exemplo
Fase 0a Discovery per se
Fase 0b Pesquisa Transicional
Fase 0c Pesquisa não-clínica
Um pesquisador sabe que uma população
determinada usa uma erva local como forma
de prevenção de determinada doença,
Mas a erva contém vários compostos de interesse, dos quais muitos podem ser o
princípio ativo
Isolamento do princípio ativo, e
explorações quanto as suas possíveis
açóes biológicoas em células e tecidos.
Métodos de produção e análise
dos compostos.
Estudos de ligação a receptores e ativação
da resposta em modelo animal
Exemplo: O caso da Malária
Modelos animaisSegurança, imunogenicidade, tolerância, eficácia
Segurança , tolerância, imunogenicidiade
Humanos voluntários não imunes em áreas não
endêmicas.
Voluntários humanos e desafio não patogênico experimental
Fase IIa: voluntários não imunesPhase IIb: Voluntários imunesEficiência vacinal, eficácia, segurança, tolerância, aceitação
Residentes em áreas endêmicas. Grupos especiais pequenos.
Residentes em áreas endêmicas. Grupos grandes, grandes comunidadesDesafio natural
Eficiência vacinal, eficácia, segurança, tolerância, aceitação
Eficiência vacinal, eficácia, segurança, tolerância, aceitaçãoEstratégia vacinal
FASE 0Pre-clinica
FASE 1Clinica
FASEIIClinica
FASE III
FASE IV
DESENVOLVER QQUER VACINA É DIFÍCIL
Pode levar de 10 a 20 anos para se desenvolver uma vacina, com custo de milhares de milhões
de dólares.
Fase 4 Fase 3
Fase 1Pré-clinicaLaboratório
Fase 2
Como definir a eficácia de uma vacina?
• 3 abordagens principais:– Resultados de ensaios clínicos (vacinação/desafio)
– Parâmetros de resposta imune (se aceitável para determinada doença)
– Modelos animais de teste, se aceitável (Animal Rule)
Como definir a eficácia de uma vacina?
• Dois trials vacinais com resultados coerentes são suficientes para determinar a eficácia de uma vacina – standard
• Um trial pode ser suficiente, se os resultados são claramente negativos
• Dados robustos – multicentro!
Primeira FaseÊnfase em segurança– Caracterização da fonte– Matérias primas
caracterizadas– Teste e limpeza de
impurezas– Descrição do processo
de produção– Desenvolvimento de
ensaios– Formulação– Qualidade
Segunda FaseAvaliação científica– Desenvolvimento de
ensaios– Aumento de
Estabilidade– Formulação
continuamente desenvolvida
– Caracterização do produto final
– Controle de pontos críticos
– Padrões de referência– Qualidade
Terceira FaseControle e Validação– Otimização do processo– Validação do processo e
do ensaio– Especificações– Consistência da
produção de cada lote– Qualidade
Desenvolvimento do Processo de Produção
Pontos Críticos a Serem Considerados
•Como a doença no modelo animal e compara com a doença em humanos? Todos os processos patogênicos mais importantes são considerados?
•Demonstrar a correlação da proteção em humanos com a proteção em animais.
•O mecanismo de proteção está claramente definido?
Pontos Críticos a serem considerados
•Existem ensaios de validação disponíveis?
•O material a ser usado em desafio foi bem caracterizado e tem via de administração e dosagem determinados?
•Como a proteção é definida?
•Existem subtipos a serem considerados?
•Considerações estatísticas corretas?
27
1967 1985 1989 19951976
Johnson1963 - 69
Nixon1969 - 74
Ford1974 - 77
Carter1977 - 81
Reagan1981 - 89
Bush1989 - 93
Clinton1993 - 01
John Massab descreve virusInfluenza atenuado Primeoros estudos
Humanos 6:2 CAIV
Estudos de eficáciaCAIV/TIV
Primeiro trial com FluMisttm
2003
Bush, “W” 2001-
Exemplo:Vacina viva para Influenza
FDA VRBPAC Review - #1
FDA VRBPAC Review - #2
Licença
6/17/03
Formação da
Empresa
Vacinas Virais
Vacinas Bacterianas
Vacinas para Fungos (possíveis alvos)
E como chegar lá…
Stage 4 Review
Proof of ConceptStage 0
Product & Process Definition
Stage 1A
Dose &Scale Definition
Stage 1B
Proof of Efficacy &Manufacturability
Stage 2
WMAPreparation
Stage 3
License &LaunchStage 4
Marketing
Clinical/Regulatory
Process
Analytical Assays
Serology Assays
Product Definition,Packaging & Stability
Supply / Production
Marketing Needs Report
Pre-Launch StrategyWorldwideMarketing
Plan
Proof of Concept-Clinicals
Product, Process and Formulation DevelopmentProcess Support
and Optimization
Validate Potency,Safety &
Ster. Assay
Validate Raw Material, Stability and Release Assay
Evaluate AssayPerformance
Develop & Evaluate HighThroughput Serology Assay
ManufacturingFeasibility
Studies
EconomicFeasibilityAssessment
Mfg.. Strategy
Prepare Prelim.Eng.. & Basis of
Design
InspectionPreparation
Prepare LabLots for POC
Clinicals
Prepare Pilot Lots for Dose
Ranging
PreparePhase 3
Quality Lots
PrepareConsistency
LotsPrepare Launch Quantities of Vaccine
Start Stage 0 Stage 0 Review Stage 1A Review Stage 1B Review Stage 2 Review Stage 3 Review
Dose Defined
Regulatory Assessment
Proof of ConceptBridging Studies
Dose RangingStudies
Process Assessment-Clinicals Efficacy Studies
Consistency Studies
Scale Defined
LPO
Submit IND
Prepare WMASupport WMA &
Extend Expiry
First Sale
Release WMA Approval
Product, Process & Formulation Finalized
Kit Vendor Development of Serology Assays Capable of Evaluation Post-Vaccination and Post-Disease Seroconversion
ID Parameterfor POCClinicals
Stage 1Anal.& Process
Plan
Spec.. Strategy & Rationale
Validate In-Process and Product Characterization
AssaysUpdate Spec. Strategy
& Rationale
Transfer Assays
Update Spec. Strategy & Rationale
Update Spec. Strategy & Rationale
Detail Design
OrderEquipment
Build and ValidateFacility
Statement of Interest (SOI)
RMCApproval
Facilities
Early ResearchStability
Experiments Preliminary Product & Packaging Definition
Probe & Clinical Lot Stability StudiesPilot Lot
Stability Studies
Final Product & Primary
Package DefinitionPost-Launch Product and
Packaging SupportFilling and Packaging Development
Launch and AnnualStability Studies
Full Scale Lot Stability Studies
Market Container Stability Studies
Final SecondaryPackage Definition
The eight Millennium Development Goals By WHO
•MDG 1: To eradicate extreme poverty and hunger
•MDG 2: To achieve universal primary education
•MDG 3: To promote gender equality
•MDG 4: To reduce child mortality
•MDG 5: To improve maternal health
•MDG 6: To combat HIV/AIDS, malaria, and other diseases
•MDG 7: To ensure environmental sustainability
•MDG 8: To develop a global partnership for development