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FARMACOLOGÍA II

2004

Farmacología de la sangre

Hipolipemiantes

Trabajo práctico Nº 4

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INDICE

OBJETIVOS GENERALES 3 OBJETIVOS ESPECIFICOS 3 TEMARIO DE ESTUDIO 4 ESQUEMAS 5 PROBLEMAS A RESOLVER 25

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FARMACOLOGIA HEMATOLOGICA HIPOLIPEMIANTES

TRABAJO PRACTICO N° 4 OBJETIVOS GENERALES

Luego de estudiar y de asistir al trabajo práctico el alumno deberá estar capacitado para aplicar en la práctica asistencial la farmacología de: • Las drogas que afectan la hemostasia • El hierro • Las citoquinas hematopoyéticas • Las drogas hipolipemiantes OBJETIVOS ESPECIFICOS El alumno deberá estar en condiciones de: 1) Comparar la farmacodinamia de la heparina y los anticoagulantes orales. 2) Farmacocinética de la heparina de bajo peso molecular. 3) Comparar las reacciones adversas de la heparina y los anticoagulantes orales. 4) Describir las interacciones medicamentosas de la heparina. 5) Describir las interacciones medicamentosas de los anticoagulantes orales. 6) Señalar la prueba de hemostasia más adecuada para controlar el tratamiento con

heparina. 7) Señalar la prueba de hemostasia más adecuada para controlar el tratamiento con

anticoagulantes orales. 8) Describir la interacción protamina-heparina. 9) Deducir como se pueden antagonizar los efectos de los anticoagulantes orales. 10) Describir los efectos del ácido acetilsalicílico sobre los mecanismos de la

hemostasia. 11) Dar un ejemplo de otro antiagregante plaquetario. 12) Reconocer cuáles son los factores de la coagulación disponibles para uso

terapéutico. 13) Analizar las diferencias de riesgos entre los preparados extractivos y los

recombinantes. 14) Comparar el mecanismo de acción de: estreptoquinasa, uroquinasa y del activador

del plasminógeno de tipo tisular (recombinante). 15) Reconocer cuál es el momento oportuno para su administración. 16) Indicar las reacciones adversas más comunes con los tres fibrinolíticos señalados. 17) Describir la farmacocinética del hierro. 18) Describir la farmacodinamia del hierro. 19) Describir las reacciones adversas del hierro. 20) Señalar las interacciones del hierro. 21) Describir la farmacodinamia de la eritropoyetina humana recombinante (epoetina). 22) Describir la farmacocinética de la epoetina. 23) Señalar las reacciones adversas de la epoetina. 24) Comparar la farmacodinamia del ácido nicotínico, de los fibratos, de un inhibidor de

la hidroxi-metil-glutaril-CoA reductasa (estatinas) y una resina fijadora de ácidos biliares.

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25) Describir las reacciones adversas de las estatinas.

TEMARIO DE ESTUDIO

HEPARINA DE BAJO PESO: Mecanismo de acción. Acciones farmacológicas. Control de su efecto. Farmacocinética. Reacciones adversas. Interacciones. PROTAMINA: Interacción con heparina. VITAMINA K: Mecanismo de acción. Farmacocinética. Diferencias entre fitonadiona (vitamina K1) y menadiona. ANTICOAGULANTES ORALES: Acenocumarol. Warfarina. Mecanismo de acción. Acciones farmacológicas. Control de sus efectos. Farmacocinética. Reacciones adversas. Interacciones. ACIDO ACETIL SALICILICO Y OTRO ANTIAGREGANTE PLAQUETARIO: Mecanismos de acción antiagregante plaquetaria. Dosificación. FACTORES DE LA COAGULACION: Factor VIII. Diferencias de riesgo entre el preparado extractivo y el recombinante. Fibrinógeno. Plasma fresco ANTIFIBRINOLITICOS: Un ejemplo. Mecanismo de acción. Reacciones adversas. FIBRINOLITICOS (sin.: trombolíticos): Estreptoquinasa. Uroquinasa. Activador del plasminógeno de tipo tisular (recombinante). Mecanismos de acción. Acciones farmacológicas. Reacciones adversas. Momento oportuno para su administración. HIERRO, (ADMINISTRADO COMO FARMACO): Mecanismo de acción. Acciones farmacológicas. Farmacocinética. Reacciones adversas. Interacciones. EPOETINA: Mecanismos de acción. Acciones farmacológicas. Reacciones adversas. DROGAS HIPOLIPEMIANTES: ácido nicotínico. Clofibrato. Genfibrozil o bezafibrato. Probucol. Un inhibidor de la hidroxi-metil-glutaril-CoA reductasa. Colestiramina o colestipol. Mecanismos de acción. Acciones farmacológicas. Farmacocinética. Reacciones adversas. Interacciones.

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ESQUEMA Nº 1 DROGAS ANTICOAGULANTES Y ANTIAGREGANTES

Heparina standard de bajo peso molecular

Orales Dicumarínicos Warfarina

ANTIAGREGANTES Ácido Acetilsalicílico Dipiridamol Ticlopidina Clopidogrel Bloqueantes IIb IIIa Cilostazol

FIBRINOLÍTICOS

Estreptoquinasa Uroquinasa Activador Tisular del Plasminógeno

ANTICOAGULANTES

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ESQUEMA Nº 2 FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA DE LA HEPARINA

HEPARINA

⊕

ATIII Trombina COMPLEJO INACTIVO

Unión irreversible con factores IXa, Xa, XIa,

XIIa y calicreína

EFECTO ANTICOAGULANTE

OTROS EFECTOS: • Inhibición de la hiperplasia del músculo liso vascular. • Aclaramiento del plasma dislipémico. • Supresión de la secreción de aldosterona. • Antiagregante plaquetario.

FARMACOCINÉTICA:

• Administración: intravenosa o subcutánea. • Metabolismo: dosis dependiente por el sistema retículoendotelial. • Excreción renal. • Vida media: 2 - 5 hs. (disminuye en tromboembolismo pulmonar y

aumenta en insuficiencia renal y cirrosis). • No atraviesa placenta.

ATIII: Antitrombina III

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ESQUEMA Nº 3 HEPARINA – EFECTOS ADVERSOS

TOXICIDAD

HEMORRAGIA

ANTÍDOTO: SULFATO DE PROTAMINA # vía i.v. lenta. # 1 mg por cada 100 UI de heparina. # Evaluación con KPTT.

OSTEOPOROSIS

TROMBOCITOPENIA (por mecanismo inmunológico)

LEVE plaquetas> 100.000

SEVERA plaquetas<100.000

INDICACIONES: • Infarto agudo de miocardio. • Trombosis venosa profunda. • Tromboembolismo pulmonar. • Angor inestable. • Post angioplastía. • Embolia cerebral.

PROFILAXIS:

• Post operatorios. • Insuficiencia cardíaca severa. • Reposo absoluto prolongado.

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ESQUEMA Nº 4 HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR

HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR

inhibe sólo el factor Xa

menor riesgo de

hemorragias

no inhibe la trombina

no prolonga el KPTT

menor necesidad de monitoreo

baja interacción con plaquetas

menos sangrado

Administración subcutánea

exclusivamente

Vida media más prolongada

que heparina standard

una dosis diaria

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ESQUEMA N° 5

+ +

Factores II, VII, IX, X Proteina C y S INACTIVOS

Gamma Carboxiglutamil II, VII, IX, X, Proteina C y S

ACTIVOS

Carboxilasa

Vitamina K reducida

ACO (Warfarina, Acenocumarol)

Vitamina K oxidada

Epoxidasa

FARMACOCINETICA A : Oral. D : Unión 99% a la albúmina. M: Hepático y renal E : Fecal y orina.

TOXICIDAD ♦ Hemorragias: Antídoto 1) Plasma fresco congelado. 2) Vitamina K 1 (Tarda 24 horas.) ♦ Necrosis Cutánea. ♦ Teratogénesis. ♦ Síndrome del dedo púrpura. Evaluación: Tiempo de Protrombina y R.I.N.

R.I.N: T.P paciente V.N= 2-3 T.P standard (O.M.S.)

INDICACIONES ♦ Profilaxis en válvulas protésicas. ♦ Enfermedad valvular. ♦ Fibrilación auricular. ♦ Diámetro de la aurícula izquierda mayor a 55 milímetros. ♦ Insuficiencia cardíaca dilatada. ♦ Trombo intracavitario.

Trombo intracavitario.

ANTICOAGULANTES ORALES

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ESQUEMA Nº 6 ANTICOAGULANTES ORALES-INTERACCIONES

DISMINUYEN EL EFECTO ANTICOAGULANTE

absorción reducida por

unión a colestiramina

AUMENTO DEL METABOLISMO: - barbitúricos - rifampicina - fenilhidantoína - alcoholismo crónico

hipoproteinemia (SME NEFROTICO)

AUMENTAN EL EFECTO ANTICOAGULANTE

DESPLAZAMIENTO DE UNIÓN A PROTEÍNAS:

- amiodarona - AINES

- allopurinol - cimetidina

- sulfonilureas - alcoholismo agudo

INHIBICIÓN DE ENZIMA VITAMINA K

EPOXIDASA

cefalosporinas

INHIBICIÓN DE LA

SÍNTESIS DE VITAMINA K

neomicina

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RIESGO FETAL DE LOS ANTICOAGULANTES

A N T I C O A G U L A N T E S

O R A L E S

HE P AR I NA

Inhibición síntesis de osteocalcina Condrodisplasia

punctata

Malformaciones nasales

Efecto anticoagulante

Hemorragias en el feto

Alteraciones neurológicas y sensoriales

Efectos en la madre

Alta frecuencia aborto y mortalidad

Nacen niños con alteraciones permanentes

Los niños que nacen vivos no presentan alteraciones

permanentes

Luego de Semana 9

Período

teratogénico

No atraviesa placenta

ESQUEMA N° 7

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ESQUEMA Nº 8 ERITROPOYETINA

↓ PO2 en sangre

Células peritubulares de corteza renal ⊕

ERITROPOYETINA

↑ Nº de BFU-E y CFU-E en médula ósea

AUMENTO DE NÚMERO DE

GLÓBULOS ROJOS

↑ PO2 en sangre

• INDICACIONES:

a) tratamiento de anemias (especialmente las de respuesta eritropoyética inadecuada), anemias por nefropatía crónica, anemias por quimioterapia. b) tratamiento de SIDA con zidovudina (AZT). c) disminución de cantidad de transfusiones en preoperatorio.

• EFECTOS ADVERSOS: a) aumento de viscosidad y volumen sanguíneo. b) aumento de la presión arterial, por rápido aumento del hematocrito en

hemodiálisis.

citoquinas inflamatorias

−

ERITROPOYETINA RECOMBINANTE

HUMANA

VIDA MEDIA: 10 HS.I.V. O SUBCUTÁNEA

BFU-E: Unidad Formadora de Burst Eritroides. CFU-E: Unidad Formadora de Colonias Eritroides.

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FUNCION PLAQUETARIA. Adhesión y agregación plaquetaria.

Liberación endotelial de Factor de Von Willebrand

Exposición de microfibrillas de

colágeno

Injuria endotelial

Adhesión plaquetaria

Receptores plaquetarios

Unión de FVW y colágeno a las plaquetas

( FVW )

Liberación de Ca++ del retículo endoplasmatico

I P3 •Colágeno •Trombina •ADP •Serotonina {

Fosfolipasa A2

Ciclooxigenasa1

Tromboxano A2

Ca++ intra plaquetario

Agregación plaquetaria

Tromboxano sintetasa

+

+

+ +

+

+

+

A C T I V A C I Ó N

ESQUEMA N° 9

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+

ASPIRINA. MECANISMO ANTIAGREGANTE

INJURIA ENDOTEDIAL

FOSFOLIPASA A2

ASPIRINA Prostaciclinas

Vasodilatación

CICLOOXIGENASA

Ácido Araquidónico

TROMBOXANO A2

Tromboxano sintetasa

dosis

+

+-

-

Dosis : 60- 325 mg / d

Indicaciones : • Angina estable e inestable • Infarto agudo de miocardio ( IAM ) • Seguimiento post IAM •Seguimiento post trombosis • Post by pass coronario • Angioplastía coronaria • Accidentes isquémicos transitorios •Prevención de accidente cerebro vascular en fibrilación auricular •Válvulas protésicas

ESQUEMA N°10

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ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS

DIPIRIDAMOL

# Inhibe la adhesión plaquetaria # Potencia el efecto antiagregante de las

prostaciclinas # Inhibe el transporte de adenosina

(vasodilatador) # Inhibe la agregación plaquetaria a altas

INDICACIONES

-Válvulas protésicas

-Intolerancia a la aspirina

TICLOPIDINA

# Inhibe la activación del receptor plaquetario

Por su alto riesgo de

neutropenia y agranulocitosis,

se indica sólo en

CLOPIDOGREL

INDICACIONES

# Inhibe la activación del receptor plaquetario

Ateroesclerosis documentada

por ACV reciente, IAM ó arteriopatía periférica

establecida.

INDICACIONES

ABCIXIMAB

# Se une al receptor IIb IIIa ( glucoproteína IIb IIIa)de las plaquetas Adyuvante de heparina y

aspirina en pacientes sometidos a

angioplastía ó ateroctomía coronaria transluminal

percutánea (PTCA), para evitar el riesgo de

trombosis coronaria aguda.

INDICACIONES

ESQUEMA N° 11

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TROMBOLITICOS

ESTREPTOKINASA UROKINASA APTr

PLASMINOGENO PLASMINA

ACIDO AMINOCAPROICO

+ + +

FIBRINOGENO

FIBRINA

PRODUCTOS DE DEGRADACION

-

En alta concentración

POLIMERIZACION DE FIBRINA

Esquema N°12

ESTREPTOKINASA UROKINASA APTr

-HIPOTENSION –BRADICARDIA

–FIEBRE -REACCION ALERGICA

-HEMORRAGIA -SINDROME LITICO SISTEMICO

-HIPERPLASMINEMIA

-HEMORRAGIA -HEMORRAGI

A

-EMBOLIA DE PULMON -INFARTO AGUDO DE

MIOCARDIO (antes de 6 Hs) -OCLUSION DE ARTERIA

PERIFERICA

-EMB0LIA DE PULMON

-INFARTO AGUDO DE

MIOCARDIO -OCLUSION DE

-INFARTO AGUDO

DE MIOCARDIO

V1/2= 16 a 25 min. V1/2= 16 a 25 min. V ½= 36 min.

Vía endovenosa

A D V E R S O S

E F E C T O S

-Cirugía dentro de los 10 días –Hemorragia digestiva activa –Hipertensión diastólica mayor a 110 mmHg –Accidente cerebro vascular en curso –Trastornos Hemorragíparos

IN DI CA CIO NES

CI NE TICA

CONTRAINDICA CIONES

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HIERRO

D U O D E N O Transportador

de hierro

Fe+

Célula epitelial

C I R C U L A C I O N

Fe+ Transferrina

Receptor para transferrina

Endocitosis mediada por receptor

Receptor- transferrin

F+

endosoma

Médula ósea

Eritrocitos circulantes Sistema

Retículoendotelial

Hígado

Fe+- ferritina

Reserva

Vía oral Sulfato ferroso Fumarato ferroso Gluconato ferroso

Tóxico por administración contínua y prolongada

sobrecarga hemocromatosis

Administración Droga Efectos adversos

Vía parenteral Hierro dextrán inyectable Reacción anafiláctica

ESQUEMA Nº 13

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VITAMINA B12

HIGADO

DEPOSITO

C I R C U L A C I O N

TEJIDOS

TRANSCOBALAMINA II- B12

TRANSCOBALAMINA II

B12 DESOXIADENOSILCOBALAMINA (COENZIMA)

METILCOBALAMINA (COENZIMA)

CICLO DE KREBS

SINTESIS DE ADN

DROGA

B12

ADMINISTRACION

-ORAL -PARENTERAL

# enfermedad ileal # deficiencia de factor

Intrínseco

INDICACIONES

-ANEMIA MEGALOBLASTICA -LESIONES NEUROLOGICAS

POR DEFICIT CRONICO DE B12

COMPLEJO FACTOR

INTRINSECO-B12

ESTOMAGO

ILEON RECEPTOR PARA B12

EXCRECION

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ACIDO FOLICO

DIETA

DUODENO

YEYU

HIGADO

METILTETRAHIDROFOLATO CICLO ENTEROHEPATICO

-ALCOHOL

PROTEINA DE UNION EN PLASMA -

METILTETRAHIDROFOLATO

TETRAHIDROFOLATO

B12

METILCOBALAMINA

5,10 METILENTETRAHIDROFOLATO

DIHIDROFOLATO

dUMP dTMP

ORAL INYECTABLE INTRAMUSCULAR

LEUCOVORINA

ORAL INYECTABLE INTRAMUSCULAR

ACIDO FOLICO

ANEMIA MEGALOBLASTICA

EMBARAZO (estimula el cierre

del tubo neural)

DROGA ADMINISTRACION INDICACIONES

EVITA LA INHIBICION DE LA DIHIDROFOLATO REDUCTASA POR METOTREXATO

DIHIDROFOLATO REDUCTASA

-

METOTREXATO TIMETOPRIMA

ESQUEMA N°15

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CLASIFICACION DE LAS HIPERLIPOPROTEINEMIAS

Clasificación Fenotípica:

Alteraciones en Sangre Fenotipo

LIPOPROTEINA ACUMULADA

Colesterol TG

Tipo I

Quilomicrón

− ↑↑↑ Tipo II A

LDL

↑↑↑ −

Tipo II B

LDL y VLDL

↑↑↑ ↑↑

Tipo III

Quilomicrón remanente e IDL

↑↑ ↑↑↑

Tipo IV

VLDL

− ↑↑↑

Tipo V

Quilomicrón y VLDL

↑↑ ↑↑↑

ESQUEMA N º 16

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DROGAS HIPOLIPEMIANTES

CLASE NOMBRE EFECTO PREDOMINANTE

Estatinas

SIMVASTATINA PRAVASTATINA FLUVASTATINA

ATORVASTATINA

LDL

Resinas Fijadoras De

Ácidos Biliares

COLESTIRAMINA COLESTIPOL

LDL

Antioxidante Lipofílico

PROBUCOL

HDL

LDL

Ácidos Fíbricos

CLOFIBRATO GEMFIBROZIL FENOFIBRATO CIPROFIBRATO BEZAFIBRATO

TG

Vitaminas

ACIDO NICOTINICO

TG

ESQUEMA N º 17

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ACETIL CoA MAVELONATO

COLESTEROL

UP

REGULATION

RECEPTORES

LDL

HIPOCOLESTEROLEMIANTES-ESTATINAS

SIMVASTATINA PRAVASTATINA FLUVASTATINA

ATORVASTATINA

HMG CoA REDUCTASA

MECANISMO INDIRECTO

DISMINUCION DEL COLESTEROL

Efectos Adversos: AUMENTO DE TGO, TGP, CPK;

RABDOMIOLISIS; MICROALBUMINURIA; INSUFICIENCIA RENAL.

ESQUEMA N º 18

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DROGAS QUE DISMINUYEN TRIGLICERIDOS EN SANGRE

AGENTE HIPOLIPEMIANTE

FIBRATOS (gemfibrozil) (clofibrato)

(fenofibrato)

ACIDO NICOTINICO

(niacina)

EFECTO INMEDIATO

TG (40 a 50%)

HDL (10 a 15%)

TG (20 a 80%

según valores iniciales) LDL (10 a 15%)

EFECTO MEDIATO

MORBIMORTALIDAD POR ENFERMEDAD CORONARIA

MECANISMO DE

ACCION

Actividad de LPL

Síntesis de APO A-1 (principal apoproteína de HDL)

Desconocido ¿Inhibición de lipólisis en tejidos

periféricos? ¿Reducción de la esterificación de

TG en hígado? ¿Aumento de la actividad de LPL?

EFECTOS ADVERSOS

CUTANEAS Erupciones Eritema y prurito en esclavina

DIGESTIVOS Malestar, Dispepsias Diarreas, Vómitos, Ulcera Péptica

HEPATICOS Ictericia, Aumento de

transaminasas( TGO;TGP)

MUSCULARES Miositis (aumento de enzimas CPK, TGO)

OTROS

Arritmias, anemias, leucopenia.

Hiperglucemias, Hiperuricemias.

ESQUEMA N º 19

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FIJAN ACIDOS BILIARES

EN LA LUZ INTESTINAL

ê ACIDOS BILIARES EN

CIRCUITO ENTERO-

é EXCRECIÓN FECAL DE

ACIDOS BILIARES

é SÍNTESIS DE ACIDOS

BILIARES A PARTIR DE

COLESTEROL HEPÁTICO

é ACTIVIDAD HMG COA-REDUCTASA

(LIMITA LA SÍNTESIS DE

COLESTEROL)

é EXCRECIÓN DE COLESTEROL

é RECEPTORES Y CAPTACIÓN DE LDL EN HEPATOCITO

(APO B100)

ê LDL SANGUINEA(HASTA UN 20% DE SU

CONCENTRACIÓN INICIAL)

COLESTIRAMINA Y

COLESTIPOL

ESQUEMA N º 20

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PROBLEMAS A RESOLVER DROGAS HIPOLIPEMIANTES Y HEMATOLOGICAS

1. Paciente con antecedentes de úlcera gastroduodenal e indicación de

antiagregación plaquetaria recibe 300 mg/día de ácido acetilsalicílico. En los últimos días consulta por síndrome ácido sensitivo.

A) Describa la relación entre la ingesta del AAS y los síntomas del paciente. B) ¿Que antiagregantes alternativos podrían utilizarse? C) Indique tres patologías que tengan indicación de antiagregación plaquetaria. 2. Paciente con diagnóstico de tromboembolismo pulmonar y antecedentes de insuficiencia hepática se le indica heparina a dosis terapéuticas. A los tres días presenta petequias en miembros inferiores. Un estudio de laboratorio muestra KPTT 3 veces el valor normal. A) ¿Que es el KPTT y cual es el valor ideal de anticoagulación? B) ¿'Que droga antagonista de la heparina puede utilizarse? 3.Un paciente tratado con ACO por una trombosis venosa profunda, adquiere una infección por lo cual se le indica amoxicilina. Al cabo de un tiempo presentó hematomas y hematuria. El estudio de laboratorio mostró un RIN de 5,5. A)¿Pudo la amoxicilina generar este cuadro? B)¿Que es el RIN, y cual su valor optimo de anticoagulación? 4.Un paciente tratado con ACO llega al consultorio por una dislipidemia, por lo cual el médico decide darle colestiramina. A)¿Cuál es el mecanismo de acción de la colestiramina? B)¿Existe alguna interacción entre ésta droga y los ACO? C)¿Cómo controlaría a éste paciente?

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5.Una mujer embarazada fue tratada con ACO. Al momento del parto el niño nació con una malformación nasal. A)¿En qué período del embarazo comenzó a tratarse con ACO?¿Por qué? B)El embarazo es una contraindicación de los ACO? C)¿Qué droga hubiera utilizado en esta paciente? 6.Un paciente llega a la guardia con diagnóstico de IAM de cuatro horas de evolución, por lo cual se indica estreptokinasa. A)¿Qué es la estreptokinasa y cómo actúa? Ante la falta de la droga en este lugar, otro medico indica un fibrinolitico que se une a la fibrina activando al plasminógeno. B) Identifique la droga. C) Describa las diferencias con la droga anterior. D) ¿Que efectos adversos en común tienen? 7.Un paciente llega al consultorio con una hipertriglicemia, por lo cual el médico le indica un fibrato. A)¿Que drogas pertenecen a este grupo? B)¿Por que mecanismo reducen los triglicéridos? C)¿Si el paciente hubiera tenido una hipercolesterolemia con triglicéridos normales, hubiera utilizado la misma droga?¿Por qué? 8.Un paciente con triglicéridos de 1200 mg% y colesterol total de 250 mg% es tratado con gemfibrozil y un HMG-Coa reductasa. A los pocos días llega a la consulta con impotencia funcional y creatin fosofoquinasa elevada. A) Pudo esta asociación generar este cuadro. ¿Por que? B)¿Que conducta terapéutica sugiere? 9. Un paciente hipotiroideo tratado con levotiroxina e hipercolesterolemia refractario el tratamiento con simvastatina, se le indica una segunda droga que aumenta la conversión de colesterol a ácidos biliares. A) Identifique la droga. B) ¿Es beneficiosa esta asociación?¿Por que? C) ¿Existe alguna interacción entre esta droga y la levotiroxina?

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10. Paciente de 50 años en tratamiento crónico con simvastatina 10 mg/día inicia terapéutica por una onicomicosis con itraconazol. A las tres semanas refiere dolor en miembros inferiores y aumento de la urea realizándose el diagnóstico de rabdomiolisis. A) ¿Que relación tiene el cuadro clínico con la asociación de estas drogas? B) ¿ Que alternativa terapéutica propone?