Nuovi ruoli per l'acido solfidrico

ISPIDO CAFE’ www.unispidocafe.blogspot.comISPIDO CAFE’ www.unispidocafe.blogspot.com

Terapie a base di H2S

L’acido solfidrico svolge funzioni essenziali nell’organismo e in futuro potrebbe essere usato per curare l’infarto e alcune malattie

Considerazioni da “Il gas tossico salvavita” di Rui Wang, in Sc.Am. nr. 501, Maggio 2010

ISPIDO CAFE’ www.unispidocafe.blogspot.com

In sintesi• Il nostro organismo produce piccole quantità

di acido solfidrico H2S, un gas velenoso• Prove sempre più numerose indicano che

questo gas svolge un ruolo utile, contribuendo alla salute del sistema cardiovascolare e di altri organi

• Sulla base di queste scoperte si cerca di sviluppare terapie a base di H2S


Scoperte interessanti• L’H2S è fondamentale per un gran numero di

processi dell’organismo– Controllo della pressione sanguigna– Regolazione del metabolismo

• Prospettive nuove: questo gas potrebbe essere impiegato nella cura di pazienti infartuati ed in altre applicazioni cliniche


H2S: un veleno• E’ in cima alla lista delle sostanze pericolose

per la salute dei lavoratori degli impianti petroliferi e del gas

0,0047 ppm Concentrazione alla quale il nostro sistema olfattivo percepisce il gas

500 ppm Concentrazione alla quale il gas pregiudica la respirazione

800 ppm L’esposizione per cinque minuti al gas a risulta mortale


Eventi lontani 250 milioni di anni fa• Il Permiano stava per concludersi e presto si

sarebbe verificata l’estinzione più devastante di tutti i tempi

• In Siberia immani esplosioni vulcaniche avevano determinato emissioni di anidride carbonica che innescarono radicali mutamenti ambientali

• La concentrazione di ossigeno negli oceani divenne pericolosamente bassa: in pericolo le specie marine aerobie


Mors tua vita mea• Le condizioni descritte avvantaggiarono alcuni

organismi anaerobi: solfobatteri verdi. Questi microrganismi, producendo grandi quantità di H2S resero l’oceano un ambiente sempre meno vivibile per gli organismi aerobi.

• Diffusione di H2S nell’atmosfera: estinzione di piante ed animali.


Un triste bilancio

• Scomparve il 95% delle specie marine e il 70% di quelle terrestri

• Le forme di vita sopravvissute erano però in grado di tollerare e utilizzare l’H2S


Una gamma di gas velenosi…ma amichevoli

• L’acido solfidrico non è il solo gas tossico di cui è nota l’attività nell’organismo umano– NO, acido nitrico o monossido di azoto• Dilata i vasi sanguigni• Regola il sistema immunitario• …

– CO, monossido di carbonio. Produce effetti analoghi.


H2s nel sistema cardiovascolare• Test sui ratti individuarono piccole quantità di

gas nella parete dei vasi sanguigni• Nei batteri un enzima (CSE: cistationina

gamma-liasi) contribuisce alla produzione di H2S.

• In maniera analoga questo enzima agisce nella parete dei vasi sanguigni, dove si combina con l’amminoacido L-cisteina per produrre H2S e altri due composti (ammonio e piruvato)


Le funzioni di H2S• H2S e NO sono implicati nella regolazione della

pressione sanguigna• NO: rilassa le pareti dei vasi attivando l’enzima

guanilil-ciclasi, che si trova nella muscolatura liscia

• H2S: svolge la stessa funzione ma con un meccanismo molecolare diverso.


Meccanismo molecolare di H2S

• H2S agisce attivando proteine chiamate canali del potassio ATP-sensibili, che controllano il flusso di ioni potassio in uscita dalla muscolatura liscia.


Come agisce l’H2S


1• L’acido solfidrico viene prodotto dalle cellule

della muscolatura liscia e da quelle endoteliali che formano i vasi sanguigni


2• L’acido solfidrico attiva le proteine dei canali

del potassio ATP-sensibili sulla membrana delle cellule della muscolatura liscia, favorendo l’uscita di ioni potassio dalla cellula


3• La corrente elettrica generata dal flusso di ioni

potassio che escono dalla cellula limita il flusso di ioni calcio all’interno della cellula. Questo cambiamento rilassa la cellula e dilata il vaso sanguigno


4• La dilatazione del vaso sanguigno abbassa la

pressione e aumenta il flusso del sangue


I topi knockout• Al fine di verificare in vivo le

ipotesi circa i ruoli biologici dell’H2S furono sviluppati topi geneticamente modificati (mancanti di CSE e quindi incapaci di produrre H2S endogeno nei vasi sanguigni)

• Invecchiando i topi sono andati incontro a marcata ipertensione: iniettando loro H2S la pressione diminuiva


Un ruolo condiviso• In definitiva ossido di azoto (NO) e acido

solfidrico (H2S)si ripartiscono il compito di dilatare i vasi.

• Alcuni dati suggeriscono che:– NO svolge la maggior parte del lavoro nei vasi più

grandi– H2S svolge il suo compito sui vasi più piccoli


Anossia e H2S

• Anossia: mancanza di ossigeno che si verifica quando un coagulo impedisce al sangue di portare ossigeno al cuore, provocando la morte del tessuto cardiaco (infarto del miocardio)

• Una scoperta interessante: iniettando H2S in cuori di ratto isolati prima di simulare un infarto, risultava poi ridotto il danno al muscolo cardiaco.

• Topi resistenti: topi modificati in modo da produrre maggiori quantità di acido solfidrico tolleravano meglio i danni da infarto e i danni da riperfusione


H2S come terapia?• I dati esposti

precedentemente farebbero pensare per l’H2S un utilizzo terapico– Ipertensione– Infarto– Ictus– Disfunzioni erettili


H2S e metabolismo ibernato• Somministrando basse concentrazioni di H2S

in cavie si è ottenuto di ritardare la progressione di alcune malattie. In particolare:– Il battito cardiaco dimezza la frequenza, portando

le cavie in uno stato di animazione sospesa (metabolismo rallentato)

– I topi tornano al tasso metabolico abituale dopo 30 minuti dall’interruzione del flusso di H2S


Applicazioni dell’ibernazione con H2S

• Se alla fine risultasse efficace e sicura per gli esseri umani si potrebbe applicare per– Guadagnare tempo durante le emergenze e in

attesa di terapia salvavita– Conservazione migliore per gli organi destinati al

trapianto e mantenimento del paziente in attesa di trapianto

– Ridotta richiesta trasfusionale in situazioni di guerra e calamità naturali


Aspetti dubbi circa l’impiego di H2S• Non si sa nulla della sua azione sui processi

infiammatori• Risulta essere un elemento chiave nel diabete

di tipo 1, essendo l’H2S prodotto anche dalle cellule beta del pancreas– In cavie affette da diabete di tipo 1 si riscontra una

produzione eccessiva di acido solfidrico nelle cellule beta del pancreas determinando effetti negativi


Effetti negativi dell’H2S e aspetti controversi

• Uccide numerose cellule beta rendendo insufficiente la produzione di insulina per metabolizzare il glucosio

• Alcuni effetti positivi riscontrati in cavie non hanno trovato riscontro in altri organismi– Pecore refrattarie all’induzione dello stato di semi-ibernazione– Nei porcellini si riscontra un incremento del tasso metabolico

invece che una sua diminuzione• Non si del tutto certi del fatto che lo stato di stand-by

indotto con H2S preservi le funzioni cerebrali più nobili


Interesse delle aziende farmaceutiche

Education

Nuovi ruoli per l'acido solfidrico