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CONTROL DE MEDICAMENTOS
TERCER TRIMESTRE
TEORÍA
DOCENTE:
BQF. CARLOS GARCÍA
ESTUDIANTE:
STEFANNY OCHOA
CURSO:
QUINTO “A”
UNIDAD 5:
EVALUACIÓN DE LA EFICACIA COMO REQUISITO DE CALIDAD
TEMA 1:
EVALUACIÓN DE LA EFICACIA COMO REQUISITO DE CALIDAD
SEMANA DE ESTUDIO:
06-nov-15
DESARROLLO:
Definición:
La evaluación del nuevo medicamento se hace siempre de manera comparada con respecto a las alternativas terapéuticas disponibles para cada una de las indicaciones clínicas. Los criterios a tener en cuenta son:
Eficacia: Se analiza la eficacia del medicamento en cada una de las indicaciones aprobadas o en las que el nuevo fármaco se haya mostrado eficaz.
Para que un nuevo medicamento suponga una aportación terapéutica importante, los que avalan su eficacia deben demostrar mejoras significativas en las siguientes variables de valoración:
Resolución del problema de salud en el caso de procesos agudos.
Reducción de la morbimortalidad o aumento de la calidad de vida en el caso de procesos crónicos.
Seguridad: Los ensayos clínicos evaluados en el momento de la autorización de la comercialización de un nuevo medicamento suelen centrarse en determinar la eficacia del fármaco, mientras que el conocimiento de los datos de seguridad se considera un objetivo secundario.
Para que un nuevo medicamento suponga una aportación terapéutica importante en cuanto a criterios de seguridad, debe demostrar mejoras significativas relacionadas con los efectos adversos considerados como limitantes para las alternativas terapéuticas ya existentes
Los estudios preclínicos sobre toxicidad raramente se publican o bien son de difícil accesibilidad y por tanto se desconocen potenciales efectos adversos que pueden no ser detectados hasta que el fármaco haya sido comercializado.
Se realizan sobre poblaciones de pequeño tamaño, circunstancia que hace prácticamente imposible detectar efectos adversos que ocurren con una frecuencia
muy baja y que en ocasiones pueden ser tan graves que hagan que el balance beneficio/riesgo del fármaco no sea favorable. También suelen ser de corta duración, impidiendo conocer los efectos adversos que pueden aparecer a largo plazo o durante el tratamiento continuado con el fármaco. Además, en general, excluyen grupos poblacionales (niños, embarazadas, ancianos, pacientes con insuficiencia renal o hepática…) impidiendo que se conozca el perfil de seguridad del fármaco en estos pacientes.
Conveniencia: Se analiza la conveniencia en cuanto a aspectos susceptibles de favorecer el cumplimiento del tratamiento: facilidad de uso del fármaco (vía de administración, características organolépticas si son determinantes, posología, forma farmacéutica,…), adecuación del tamaño del envase a las características del proceso patológico, condiciones de conservación del medicamento.
Las mejoras en la conveniencia que conduzcan a una mayor adherencia al régimen de tratamiento pueden ser consideradas como un avance, siempre que existan datos objetivos y de relevancia clínica que lo confirmen. Sin embargo, la facilidad de uso resulta contraproducente si favorece la posibilidad de que se produzcan daños.
Coste: En un contexto de uso racional del medicamento también se deben tener presentes criterios de eficiencia: la evaluación de fármacos debe estar orientada a seleccionar aquellas alternativas terapéuticas que, con similares características de eficacia, seguridad y conveniencia, supongan un menor coste económico para el paciente y para el sistema sanitario.
Un nuevo medicamento supone una aportación terapéutica importante en cuanto a criterios económicos si, en similares condiciones de eficacia, seguridad y conveniencia, resulta más económico que las alternativas terapéuticas disponibles. Sin embargo resulta inadmisible un nuevo medicamento de mayor coste sin haber conseguido demostrar superioridad en eficacia y seguridad.
Fundamentos:
Kaoru Ishikawa.- Experto y pionero en el control de calidad en Japón, es conocido por el desarrollo de los círculos de la calidad en el año 1960. Considera la calidad como principal característica para obtener el éxito a largo plazo. Fue profesor en la universidad de Tokío y miembro de la Unión de Científicos e Ingenieros Japoneses. Creador del diagrama que lleva su nombre “Diagrama de Ischikawa” también llamado “de espina de pez” considerado como una de las siete herramientas básicas de la calidad. Obtuvo el Deming prize por las teorías sobre control de la calidad.
Philip B. Crosby.- En los años sesenta lanza el concepto de cero defectos, aplicándolo en la ITT, donde estuvo como director de calidad, logrando reducir gran cantidad de inspecciones. Propone un programa de 14 puntos para la mejora de la calidad. Preocupado por la prevención de la calidad, la mejora continua, y por los costos de la ausencia de calidad
en 1962, cuando era director de producción de la empresa Martín Company, que fabricaba los misiles Pershing proponiendo ofrecer incentivos a los trabajadores si se reducían los defectos. En 1980 introduce el programa de mejora de la calidad.
En 1986 la ISO a través de su TC 176 realiza la edición de la primera versión de las normas de la familia ISO 9000, las cuales fueron aprobadas en Cuba en 1991. A partir del 1993 ocurre un rápido incremento de la implantación de las normas de las familias ISO 9000, principalmente de los modelos para la certificación de las organizaciones; en la figura 1.1 se muestra como fue la progresión de organizaciones certificadas en el mundo a partir de la nueva edición de las normas ISO 9000: 1994.
MORINGA – METFORMINA EFECTO HIPOGLUCEMIANTE:
METFORMINA EFECTO HIPOGLUCEMIANTE:
Los investigadores explican que en la actualidad hay 11 clases de medicamentos reductores de la glucosa aprobados. La metformina tiene una base de pruebas de larga data para la eficacia y la seguridad, es de bajo costo y es considerada por la mayoría como el tratamiento de primera línea para la diabetes tipo 2.
En la última década, la mezcla de agentes secundarios utilizados en el tratamiento de la diabetes ha cambiado significativamente, con el aumento de uso de agentes reductores de la glucosa más recientes, como los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) y los agonistas del receptor de GLP-1 (glucagonlike peptide-1) en lugar de los medicamentos más antiguos y menos costosos, como las sulfonilureas, que resultan en un aumento dramático en el costo de los medicamentos y el manejo de la diabetes. Sin embargo, el beneficio clínico a largo plazo de este cambio es incierto.
Los investigadores emplearon un modelo estadístico derivado de una base de datos de reclamaciones administrativas de 37.501 pacientes con seguro privado con edad mínima de 40 años con diabetes tipo 2, diagnosticados entre 1995 y 2010. Los resultados fueron comparados para aquellos prescritos con sulfonilureas, inhibidor DPP-4, agonista GLP-1 o insulina como medicamentos de segunda línea además de la monoterapia con metformina.
La metformina es subutilizada en pacientes con prediabetes.- La metformina fue prescrita sólo en el 3,7% de los pacientes con prediabetes, a pesar de que puede ayudar a prevenir la aparición de diabetes tipo 2, según un nuevo análisis de cohorte retrospectivo.
Según la autora principal de la investigación, Dra. Tannaz Moin, de la Escuela David Geffen de Medicina en la Universidad de California, Los Ángeles, ellos se sorprendieron al comprobar cuán bajas eran las tasas de prescripción del fármaco, particularmente entre las personas de más alto riesgo, donde la evidencia para el uso de metformina es más fuerte.
Según ellos, a pesar de su inclusión en las directrices nacionales durante más de 6 años y estar demostrada la tolerabilidad a largo plazo, la seguridad y la relación costo-beneficio, la prescripción de metformina en la aproximación clínica “estadounidense” para la prevención
de la diabetes sigue siendo poco clara. Ellos reportaron sus hallazgos en la edición del 21 de abril de la revista Annals of Internal Medicine.
Aproximadamente uno de cada tres estadounidenses tiene prediabetes, que se produce cuando la glucosa en la sangre es más alto de lo normal (100-125mg/dl) pero no lo suficientemente alto como para ser considerado diabetes tipo 2.
Tanto la metformina como los cambios del estilo de vida se han demostrado reducen el riesgo de progresión a la diabetes. Los últimos datos del Programa de Prevención de la Diabetes de Estados Unidos (DPP) actualmente en curso, reportados el verano pasado, mostraron que la aleatorización de las personas con sobrepeso u obesos en alto riesgo de diabetes tipo 2, a un cambio intensivo del estilo de vida o a recibir metformina podría reducir o retrasar el desarrollo de la enfermedad, hasta 15 años en algunos casos.
MORINGA EFECTO HIPOGLUCEMIANTE:
Actividad hipoglucemiante y antihipertensiva
En la medicina tradicional india, M. oleifera es usada para el tratamiento de la diabetes y la hipertensión arterial. El anecdotario popular en naciones africanas también reporta varios casos de cura milagrosa de diabetes e hipertensión usando remedios preparados a partir de esta planta. La incipiente investigación científica al respecto ya ha obtenido evidencias convincentes de muchos de esos casos, aunque la confirmación de otros requiere mayores pesquisajes. En años recientes, en diferentes países se han realizado investigaciones encaminadas a evaluar el potencial hipoglucemiante, antidiabético e hipotensivo de la moringa usando ensayos bioclínicos, farmacológicos y bioquímicos. En la India se investigaron 30 plantas medicinales, a las que los sistemas de medicina Ayurveda, Unani y Siddha les atribuían actividad hipoglucemiante (Kar, Choudhary y Bandyopadhyay, 2003); el estudio confirmó que 24 de ellas provocaban una disminución en la concentración de glucosa en la sangre de ratas albinas, y una de las especies con mayor efecto hipoglucemiante resultó ser M. oleifera.
Las hojas de moringa presentan actividad hipoglucemiante e hipotensiva, entre otras varias actividades biológicas (Murakami et al., 1998; Iqbal y Bhanger, 2006). Se han obtenido evidencias sobre su potencial para aliviar disfunciones del sistema endocrino, como trastornos de la tiroides (Tahiliani y Kar, 2000) y de la secreción de insulina (Jaiswal et al., 2009).
Varios fitoquímicos contenidos en las hojas y los frutos de M. oleifera han revelado su potencial para el control de la diabetes y de la hipertensión arterial. Francis, Jayaprakasam, Olson, y Nair (2004) lograron aislar y purificar a partir de frutos de esta planta ocho compuestos biológicamente activos, de los cuales un tiocarbamato, dos carbamatos y un fenilglucósido estimularon la secreción de insulina en células pancreáticas β de ratas (Francis et al., 2004). Por otra parte, en un estudio realizado por científicos pakistaníes se demostró que la responsabilidad por la actividad antihipertensiva de la moringa recae en glucósidos de tiocarbamato y de isotiocianato, así como en el β-sitosterol y el p-hidroxibenzoato de metilo (Faizi et al., 1998). Ese resultado coincide con un reporte previo que reveló la actividad antihipertensiva de los glucósidos de tiocarbamato aislados de M. oleifera (Jansakul, Wun-Noi, Croft y Byrne, 1997).
El alto contenido de vitaminas en la moringa es esencial en su uso para la terapia de la diabetes. La vitamina D es fundamental para el funcionamiento correcto del páncreas y la secreción de insulina. La presencia de β-caroteno reduce el riesgo de ceguera en diabéticos.
TEMA 2:
EVALUACIÓN DE LA EFICACIA COMO REQUISITO DE CALIDAD
SEMANA DE ESTUDIO:
13-nov-15
DESARROLLO:
Definición:
Tras haber analizado toda la información disponible del nuevo medicamento en cuanto a eficacia, seguridad, conveniencia y coste, se procede a asignarle una calificación referente al grado de aportación terapéutica que supone su incorporación al arsenal farmacoterapeútico disponible en el momento de la evaluación. Las calificaciones en cuanto al grado de aportación terapéutica, evaluada en el contexto de las alternativas terapéuticas ya conocidas, son:
Aportación terapéutica IMPORTANTE.- El nuevo medicamento supone una mejora considerable en cuanto a eficacia y/o seguridad en el tratamiento de una situación clínica que no podía ser controlada adecuadamente con las estrategias terapéuticas disponibles hasta el momento.
Aportación terapéutica MODESTA.- El nuevo medicamento aporta alguna mejora en eficacia y/o seguridad con respecto a la mejor alternativa terapéutica disponible, en el tratamiento de una situación clínica que ya disponía de un abordaje terapéutico eficaz.
Aportación terapéutica ESCASA.- El nuevo medicamento presenta un valor adicional mínimo respecto a las alternativas terapéuticas previas y su comercialización no justifica cambios en los hábitos de prescripción, salvo en circunstancias concretas.
Aportación terapéutica NULA.- El nuevo medicamento no demuestra poseer mejores resultados en cuanto a eficacia y/o seguridad respecto a la mejor alternativa terapéutica disponible, y no presenta ninguna ventaja en cuanto a aspectos de conveniencia o coste.
DATOS INSUFICIENTES.- para establecer el grado de aportación terapéutica La evidencia científica y la experiencia clínica disponibles sobre el nuevo medicamento son insuficientes o poco concluyentes, por lo que el medicamento no se puede evaluar adecuadamente.
Fundamentos:
“Una de las funciones del Área de Evaluación de Medicamentos de la Consejería de Salud y Servicios Sanitarios es la evaluación crítica de la evidencia científica existente sobre los nuevos medicamentos comercializados, con la finalidad de conocer en qué medida el nuevo medicamento mejora las opciones de tratamiento, farmacológicas o no, disponibles con anterioridad”
Los criterios que siguen para la autorización de los medicamentos son calidad, seguridad y eficacia. Sin embargo estos criterios no son considerados en comparación con los fármacos ya disponibles para la indicación en la que se solicita la autorización, sino que se valoran como si existiese un vacío terapéutico absoluto. En muchas ocasiones la documentación científica se basa en ensayos clínicos en los que el nuevo fármaco se compara con placebo o con otro que no constituye el gold standard de tratamiento.
Por este motivo se hace necesaria la evaluación objetiva e independiente de los nuevos medicamentos, de manera que se determine el grado de aportación terapéutica mediante el análisis comparado de la eficacia y seguridad del nuevo fármaco en relación con las alternativas existentes, teniendo también presentes criterios de eficiencia. La identificación de los fármacos que suponen un avance en la terapéutica y de los que no, permitirá un uso más racional de los recursos farmacoterapéuticos en nuestro entorno sanitario.
METIONINA - N ACETILCISTEINA EFECTO QUELANTE:
Se realizó un ensayo terapéutico para determinar los efectos de la N-Acetilcisteína (NAC), Metionina (MET) y la combinación NAC + MET sobre los niveles sanguíneos de Plomo (Pb), los niveles de malondialdehido(MDA) y actividad de catalasas (CAT) en el cerebelo de ratas intoxicadas con 0,5 y 2 µg/g de acetato de Pb. Se sometieron a prueba 198 ratas Wistar macho con peso promedio de 240 g divididas en cinco grupos. En el Grupo 1 Control, se determinaron niveles basales, el Grupo 2 corresponde a las ratas intoxicadas, los grupos restantes una vez intoxicados recibieron tratamiento de la forma siguiente Grupo 3 NAC, Grupo 4 MET, Grupo 5 NAC + MET. Los resultados mostraron que la NAC disminuye los niveles de plomo en sangre en un 35% y 38% con dosis de intoxicación de 0,5 µg/g y 2 µg/g de acetato de Pb respectivamente. Esta disminución no fue estadísticamente significativa; sin embargo, hubo una disminución del MDA en cerebelo en 56% con la dosis de 0, 5µg/g de Pb y de 75% con la dosis de 2µg/g. La CAT en cerebelo aumentó su actividad en 62% y 71% con las dosis de Pb estudiadas, siendo esta diferencia estadísticamente significativa (p < 0,0001) en relación al grupo intoxicado. La MET tuvo un efecto similar a la NAC aunque fue menor, no obstante cuando se combinan la NAC + MET mostraron un efecto quelante significativo observándose 45% y 51% de disminución de los niveles de Pb con las dosis de intoxicación administradas (p < 0,001) así como disminución del MDA y aumento de la actividad de CAT en el cerebelo de ratas expuestas al Pb.
La NAC redujo en un 35% los niveles sanguíneos de este metal en el grupo de ratas que recibió la dosis de 0,5 µg/g de acetato de Pb y en un 38% en las que recibieron la dosis de 2 µg/g. Mientras que la MET redujo los niveles de Pb en sangre en 13% y 19% en los grupos de animales intoxicados con 0,5 µg/g y 2 µg/g de acetato de Pb respectivamente, esta reducción no fue significativa estadísticamente, por lo que sugiere un efecto quelante débil. Con la combinación de NAC + MET los niveles de Pb en sangre se redujeron en 45% y 51% con las dosis de Pb administradas (con 0,5 µg/g y 2 µg/g).
La NAC y la MET tienen grupos thioles (-SH) en su estructura química, lo que le permite interactuar en forma directa con el Pb para formar quelatos y ser eliminados, y en consecuencia disminuyen los niveles de Pb en sangre. Estudios previos han reportado este mecanismo para la NAC en la intoxicación por metales pesados (15, 19, 31), y aunque no existen trabajos publicados sobre el efecto quelante de la MET, es probable que el mecanismo sea el mismo que para la NAC ya que en su estructura química también está presente un grupo azufrado, sin embargo, se debe tomar en cuenta la diferencia en la posición de estos grupos (32, 33). En la NAC el grupo -SH se encuentra en la parte libre de la cadena, que le permite actuar rápidamente, mientras que en la MET el grupo thiol está dentro de la estructura y necesita ser biotransformado para dejarlo libre. Cuando se administra la combinación de fármacos NAC+MET los niveles sanguíneos de Pb disminuyen en forma significativa estadísticamente (p < 0,001). Esta disminución obedece a un efecto aditivo probablemente, sin embargo la administración de los dos fármacos no supera a la utilización de los quelantes, de forma tal que su administración sería suplemento de la quelación.
Figura. 1. A. Niveles de CAT en cerebelo de ratas intoxicadas con diferentes dosis de acetato de plomo. B. Niveles de CAT en ratas intoxicadas con 0,5 μg /g de plomo y tratadas con los fármacos en estudio (NAC, MET y NAC+MET). C. Niveles de CAT en ratas intoxicadas con 2 μg /g de plomo y tratadas con los fármacos en estudio (NAC, MET y NAC+MET). Los resultados se presentan como media ± DE de μM/mg de proteínas. (*p < 0,001) entre grupo de intoxicación y grupo de tratamiento (**p < 0,0001) entre el grupo control y el intoxicado.
En relación al efecto de los fármacos en las variables estudiadas, se observa en la Tabla I que la NAC redujo en un 35% los niveles del Pb en sangre en el grupo de animales que recibió 0,5 µg/g de acetato de plomo y 38% en las que recibieron 2 µg/g, esta diferencia no resultó significativa estadísticamente. Cuando se administró la MET los niveles de Pb en sangre disminuyeron en un 13% y en un 19% con dosis de intoxicación de 0,5 µ/g y 2 µ/g respectivamente, ésta disminución no es significativa estadísticamente. Con la combinación de los fármacos (NAC + MET), se observó una disminución de los niveles de Pb en sangre de un 45% y 51% cuando se intoxicaron los animales con una dosis de 0,5 µg/g-2 µ/g de acetato de Pb (p < 0,001).
Con los niveles de MDA en cerebelo, se observa que con la administración NAC disminuyó en 56% con la dosis de 0,5 µg/g de acetato de Pb, y con la dosis de 2 µg/g de acetato de Pb disminuyó los niveles de MDA en cerebelo 3 veces y medio (75%), con respecto al grupo de intoxicación (p < 0,001) (Figs. 1a). Con la administración de la MET la reducción de los niveles de MDA fue del 63% en el grupo intoxicado con 0,5 µg/g de acetato de Pb, y cuando se incrementó la dosis del tóxico a 2 µg/g, la MET redujo los niveles de MDA en cerebelo en un 68% (p < 0,001). La combinación de los fármacos (NAC+MET) redujo los niveles de MDA en un 87% en los intoxicados con 0,5 µg/g de Pb, y en un 86% en los intoxicados con 2 µg/g de Pb (p < 0,001).
TEMA 3:
EVALUACIÓN DE LA EFICACIA COMO REQUISITO DE CALIDAD
SEMANA DE ESTUDIO:
20-nov-15
DESARROLLO:
Definición:
Probablemente el medicamento antidiarreico más conocido y usado en todo el mundo. Relacionado estructuralmente con los opiáceos, carece de propiedades analgésicas, pero mantiene la potencia antidiarreica de éstos.
Antecedentes históricos.- La manipulación estructural de la petidina (denominada también dolantina en Europa; y demerol en Estados Unidos) condujo a dos fármacos antidiarreicos: difenoxilato y loperamida. La estructura “3,3-difenilpropil” de ambas moléculas recuerda la existente en la metadona y algunos medicamentos con propiedades anticolinérgicas.
Difenoxilato fue patentado por Janssen Pharmaceutica en 1959 como analgésico. El hallazgo de sus propiedades antidiarreicas fue fortuito: Poco tiempo después se sintetizó loperamida, el cual apenas se absorbe desde el tracto digestivo (una dosis de 2mg solo da lugar a concentraciones en plasma de 2ng/ml); y, en consecuencia, ha llegado a ser el antidiarreico preferido en la mayoría de las situaciones.
La loperamida es un fármaco activo por vía oral indicado para el tratamiento de la diarrea aguda y crónica asociada a la enfermedad inflamatoria del intestino. También es utilizado para reducir el volumen de las descargas de las ileostomías. La eficacia de la loperamida es similar a la del difenoxilato, con el que está químicamente emparentado, pero parece menos potente como inductora de abuso.
Fundamentos:
Mecanismo de acción: la loperamida interfiere con la peristalsis mediante la una acción directa sobre los músculos circulares e intestinales reduciendo su motilidad, y también actúa reduciendo la secreción de fluidos y de electrolitos y aumentando la absorción de agua. Al aumentar el tiempo de tránsito y reducir la pérdida de líquidos, la loperamida aumenta la consistencia de las heces y reduce el volumen fecal. Aunque en la loperamida está químicamente emparentada con los opoides, no tiene efectos analgésicos ni siquiera a dosis elevadas. No se observado tolerancia a los efectos anti diarreicos de la loperamida.
Fármacocinética: después de una dosis oral la loperamida se absorbe en un 40% por el tracto digestivo. Las concentraciones máximas se alcanzan a las 2 horas de la administración de una solución oral y a las 4.5 horas de la administración de una cápsula.
LOPERAMIDA EFECTO ANTIDIARREICO:
Animales: Se obtuvieron ratones albinos suizos de ambos sexos (20-25 g) de Animal House, Pharmacy Discipline, Khulna University, Khulna. Diarrea inducida con aceite de ricino: Se siguió el método descrito por Shoba y Thomas.13 Todos los animales se analizaron inicialmente proporcionándoles 0,5 ml de aceite de ricino. Sólo aquéllos que sufrieron diarrea se seleccionaron para el experimento final. Los animales se dividieron en grupos de control, de control positivo y de prueba, y se incluyeron cinco ratones en cada grupo.
Se demostró que los extractos de MeOH de corteza y de semillas de D. peregrina retrasan la aparición de la diarrea (primera deposición diarreica) en los animales del grupo de prueba en comparación con los del grupo de control a niveles de dosis de 250 y 500 mg/kg de peso corporal. Los extractos retrasaron moderadamente la aparición de la diarrea en ratones en comparación con el grupo de control positivo (loperamida). Por ejemplo, se cree que el efecto terapéutico de la loperamida se debe a sus propiedades antisecretoras y antimotílicas.
Se probó la actividad antidiarreica en un modelo de diarrea inducida con aceite de ricino en ratas y se utilizó loperamida (3 mg/kg) como estándar de referencia. Los extractos acuoso y acetónico mostraron una marcada actividad antidiarreica dependiente de la dosis comparable a la del fármaco estándar loperamida.
UNIDAD 6:
EVALUACIÓN DE LA DURACIÓN COMO REQU ISITO DE CALIDAD.
TEMA 1:
EVALUACIÓN DE LA DURACIÓN COMO REQUISITO DE CALIDAD.
SEMANA DE ESTUDIO:
27-nov-15
DESARROLLO:
Estabilidad:
La estabilidad es establecida en la etapa de investigación, antes de la comercialización y durante la producción se mantiene el programa de control de la estabilidad. El estudio de estabilidad es un paso indispensable en el proceso del diseño de formulaciones farmacéuticas, porque permite definir el período de validez, como requisito esencial para la comercialización de estos productos, incluido un margen de seguridad adecuado.
Estabilidad: A lo largo del desarrollo del medicamento se deberá averiguar la estabilidad del principio activo en diferentes condiciones estándar de temperatura y humedad. Con ello se podrá, no solo conocer la vida útil de la sustancia, sino estudiar los productos de degradación y la evolución de éstos, así como programar las necesidades de nuevas síntesis y su periodicidad.
Envase: Se debe definir el envase en el que se dispensará el medicamento tan pronto como sea posible, ya que se debe estudiar la compatibilidad del medicamento con los materiales con los que va a estar en contacto. Estos materiales pueden adsorber el principio activo o determinado excipiente, o pueden liberar extractos o dar lugar a interacciones químicas en el sistema cerrado. La estabilidad del producto acabado se debe de realizar dentro del envase final, ya que en numerosas ocasiones las impurezas y productos de degradación dependen de los materiales en contacto con el medicamento.
Estabilidad: Al igual que con el principio activo, se debe establecer la estabilidad del producto acabado en diferentes condiciones de temperatura y humedad, para poder establecer la vida útil del producto y la fecha de caducidad.
Como en todo proceso técnico de fabricación, delimitar las etapas dentro de la misma ejecución del desarrollo farmacéutico; forma parte de especificaciones armonizadas en la industria farmacéutica. El fabricante asegura entonces que los estudios de estabilidad se van evaluando de manera prospectiva y concomitante en sus diferentes etapas:
Se inician en la fase pre-clínica y se extienden durante todas las fases de los estudios clínicos (fases 1 a 3).
Abarcan todas las fases de la investigación y desarrollo hasta su registro y aprobación.
También se deben continuar durante el período de comercialización.
Cabe resaltar que las condiciones medias climáticas desde donde el producto está disponible para los pacientes, se establecen en conformidad a la clasificación de la OMS para las zonas climatológicas donde se comercializará el producto.
Evaluación de los Estudios de Estabilidad
La evaluación de un estudio de estabilidad se centra en especificar las variables ambientales críticas de control; capaces de generar un impacto en la calidad del desarrollo de un medicamento estable y en consecuencia biodisponible (eficacia terapéutica). Estas variables se ven traducidas a las condiciones y requisitos preestablecidos que sustentan el como un producto farmacéutico terminado supera el desafío de preservarse en el tiempo.
Como la estabilidad real de la forma farmacéutica dependerá en gran medida de la formulación y del sistema de cierre del envase seleccionado por el fabricante, en la etapa de desarrollo tecnológico del producto se debe conceder alta prioridad a los aspectos de la estabilidad, por ejemplo, la selección de los excipientes, la determinación de su nivel y el desarrollo del proceso.
Recordemos además que el propósito del estudio de estabilidad del IFA es establecer, con base en los ensayos de un mínimo número de lotes especificado para una IFA (a menos que haya otra cosa que se justifique y se conceda por parte de la autoridad sanitaria competente) y la evaluación de la información de estabilidad (incluyendo, como sea apropiado, resultados de los ensayos físicos, químicos, biológicos y microbiológicos), un periodo de reanálisis aplicable a todos los lotes futuros del IFA, fabricados bajo circunstancias similares. El grado de variabilidad de los lotes individuales, afecta la confiabilidad de que la producción futura de lotes permanecerá dentro de las especificaciones a lo largo del periodo de reanálisis asignado.
Los datos pueden presentar tan poca degradación y tan poca variabilidad, lo que es aparente con solo observarlos, que se podrá garantizar el periodo de reanálisis solicitado. Bajo esta circunstancia, por lo general es innecesario someter la información a un análisis estadístico; sería suficiente para omitir este tratamiento, el suministrar una información apropiada.
Cualquier evaluación deberá cubrir no solamente el ensayo, sino también los niveles de los productos de descomposición (por ej para el captopril, determinar el disulfuro de captopril) y otros atributos apropiados.
Donde sea conveniente, se debe poner atención a la revisión de la adecuación de la evaluación que une la estabilidad del producto farmacéutico terminado PFT y el comportamiento de degradación durante el estudio. Cuando existan restricciones sobre el contenido de un producto de descomposición, se debe tener en cuenta este criterio en conjunto con el límite de descomposición del IFA y la vida útil o periodo de reanálisis estará determinado por el criterio que se cumpla primero.
También deberá investigarse la posible interacción del producto medicamentoso con el material del envase con el que será distribuido, transportado y almacenado a lo largo del tiempo de conservación.
El tiempo de conservación se establecerá prestando la debida atención a la zona o zonas climáticas (véase la sección 2) en que habrá de comercializarse el producto.
El tiempo de conservación de ciertas preparaciones sólo puede garantizarse si se observan instrucciones de almacenamiento específicas.
Las condiciones de almacenamiento recomendadas por los fabricantes sobre la base de los estudios de estabilidad deben garantizar el mantenimiento de la calidad, la inocuidad y la eficacia a lo largo del tiempo de conservación del producto. Es preciso tener muy en cuenta el efecto que pueden ejercer en los productos las condiciones climáticas sumamente adversa que existen en ciertos países a los que, pueden ser exportados.
Ante este enfoque podemos precisar que la estabilidad de un producto farmacéutico es la resultante de las siguientes situaciones:
Condiciones de desarrollo farmacéutico.
Proceso de fabricación empaque y almacenamiento del mismo.
Conservación de Propiedades Físicas:
La evaluación de los EE desde el punto de vista operativo; consiste en la verificación del cumplimiento de los requisitos programados para la muestra estudiada en tiempos determinados (frecuencias de muestreos) y las condiciones ambientales preestablecidas.
Al inicio de la evaluación el cumplimiento se extiende en verificar lo siguiente:
Que las condiciones de almacenamiento que requiere el medicamento que solicitan registrar coincida con la literatura internacional e imparcial, por ejemplo que en zona IV necesiten congelarse o en refrigeración. Posteriormente se debe corroborar que el estudio que aportan cumple con la temperatura y humedad que realmente necesita para mantenerse estable en zona IV por el período de vigencia que solicitan.
Que el fabricante de las muestras usadas en el estudio coincida con el solicitado en el formulario y la documentación de solicitud de registro.
Que la persona que firma como responsable sea la misma que indica al inicio del estudio.
Que el estudio de estabilidad corresponde al medicamento que solicitan registrar.
Si en un primer trámite de registro ya habían presentado un estudio acelerado, debe verificarse que en trámites posteriores de renovación o reinscripción, el estudio que aporten corresponda a uno realizado en condiciones naturales.
Si el estudio que aportan es hecho en condiciones aceleradas, se debe verificar que es hecho por 6 meses y que el máximo de vigencia que solicitan es de 2 años.
Degradación por temperatura T° de varias formas farmacéuticas:
No todos los ingredientes activos tienen un índice de entropía estructural similar, existen ciertos grupos terapéuticos que por su naturaleza físico-química presentan un bajo umbral de estabilidad farmacéutica dentro de su matriz farmacéutica. Las autoridades científicas y regulatorias han realizado experimentos al respecto para identificar y clasificar este tipo de IFAs. Las condiciones experimentales utilizadas para preparar esta lista de sustancias farmacéuticas menos estables han sido las siguientes: exposición inicial durante 30 días al aire a 50 ºC y 100% de humedad; si después de este tiempo no se observaba ninguna degradación, la temperatura se elevaba a 70 ºC durante un nuevo periodo de 3-7 días. A igualdad de todos los factores, los productos acabados que contengan las sustancias que a continuación se mencionan exigen especial atención desde el punto de vista de su estabilidad.
En las siguientes tablas se muestran las drogas que la OMS reporta como aquellas que están relacionadas con alteraciones frecuentes en su estabilidad.
TEMA 2:
EVALUACIÓN DE LA DURACIÓN COMO REQUISITO DE CALIDAD.
SEMANA DE ESTUDIO:
04-dic-15
DESARROLLO:
Estabilidad:
La estabilidad de los productos farmacéuticos se debe considerar desde 2 puntos de vista; primero el establecimiento del período de tiempo en el cual cada componente cumplirá con las especificaciones químicas, físicas y biológicas dentro del envase en el cual se comercializa, y segundo, el programa permanente a través del cual el fabricante monitorea o controla la estabilidad del producto en la etapa post-comercialización.
Conservación de Propiedades Físicas:
La caducidad de los medicamentos, se discuten los principales conceptos con respecto a esta temática y se hace un análisis relacionado con los factores que de una forma u otra pueden influir en el vencimiento de los medicamentos. Se retoman dudas que han existido sobre este tema y se plantea la vinculación entre vencimiento y seguridad de los medicamentos, se discute qué impacto podría tener un período de vencimiento demasiado breve sobre los pacientes y sobre el sistema de distribución y comercialización de medicamentos. Se brindan algunas reflexiones finales al respecto, tratando de orientar que hacer con los medicamentos y su vencimiento.
Degradación por temperatura T° de varias formas farmacéuticas:
El envejecimiento acelerado para productos terminados y principios activos involucró tradicionalmente el uso de temperaturas altas para acelerar las reacciones de degradación del IFA en la matriz farmacéutica. El proceso de estimar estabilidad en condiciones ambientales involucra estimar la velocidad de reacción a diferentes temperaturas, y extrapolar luego a la temperatura deseada.
En los programas de evaluación farmacéutica actuales, la velocidad de formación de los productos individuales, independiente de si ellos son productos de descomposición primarios o secundarios de la droga, es el factor determinante para establecer la fecha de caducidad. La dependencia del tiempo de la degradación de la droga variará, dependiendo de si la droga misma está involucrada o no en el paso determinante de velocidad de su degradación (orden cero si no, primer orden para la mayoría de las reacciones que si dependen de la concentración de la droga).
La dirección que toma la transición de un IFA durante su degradación es un paso preliminar indispensable para estimar la velocidad de la reacción, luego de identificar los productos de la degradación; como segunda etapa se requiere cuantificar las velocidades de desaparición de reactivos y aparición del producto y la vida útil es comúnmente determinada por la velocidad de formación de estos productos individuales (según lo determinado por sus límites de toxicidad).
TEMA 3:
EVALUACIÓN DE LA DURACIÓN COMO REQUISITO DE CALIDAD.
SEMANA DE ESTUDIO:
11-dic-15
DESARROLLO:
Estabilidad:
La evaluación y programación de un estudio de estabilidad debe considerar no sólo el título sino también los productos de degradación y otros atributos apropiados. El diseño de los estudios formales de estabilidad para una IFA debe estar basado en:
Evaluación de aquellos tributos del producto farmacéutico que son susceptibles de sufrir cambios durante el almacenamiento y pueden influenciar sobre la calidad, seguridad y/o eficacia.
Atributos físicos, químicos, biológicos y microbiológicos.
Contenido de conservante (ejemplo antioxidante, conservante antimicrobiano).
Ensayo de funcionalidad (ejemplo para un sistema de liberación de dosis, para la efectividad del conservador antimicrobiano; además del contenido del conservador).
Las propiedades del principio activo.
Los estudios de estabilidad del mismo
Un lote de estabilidad primaria único debe ser testeado, al final de la vida útil propuesta para propósitos de verificación.
Los procedimientos analíticos deben estar completamente validados y deben ser indicadores de la estabilidad.
Conservación de Propiedades Físicas:
Para evitar que los medicamentos se deterioren y pierdan su actividad farmacológica es importante protegerlos de la humedad, del sol, de la luz artificial y el calor. En la Norma Oficial Mexicana NOM‐073‐SSA1‐2005, Estabilidad de fármacos y medicamentos,se definen las condiciones normales de almacenamiento: la conservación de los medicamentos en locales secos (no más de 65% de humedad relativa), bien ventilados a temperatura ambiente (entre 15°C y 30°C), al resguardo de la luz. Para comprobar las condiciones de almacenamiento indicadas por el fabricante, se debe contar con un sistema de registro (manual o automatizado) de las condiciones de temperatu ra y humedad, que utilice instrumentos de medición (termohigrómetro), así como con sistemas de control de temperatura que proporcionen dichas condiciones, como puede ser un sistema de ventilación adecuado de aire acondicionado.
Degradación por temperatura T° de varias formas farmacéuticas:
Cuanto más calor hay en la farmacia y/o almacén, más húmedo es el aire. Se debe considerar las acciones a tomar cuando las condiciones de almacenamiento no cumplen con las especificaciones del marbete. Para tener las condiciones adecuadas de temperatura y humedad, se deberá llevar a cabo lo siguiente:
La farmacia debe mantenerse ventilada. Los envases de los medicamentos no se deben abrir. Evitar la exposición al calor o
que incida de manera directa sobre los insumos. Registrar diariamente las condiciones ambientales con un termohigrómetro (De ac
uerdo al formato oficial). Auxiliarse de ventiladores y/o hielo seco cuando los medicamentos se encuentren fuera de especificaciones de temperatura.
Factores que permiten modificar la rapidez con la que ocurren las reacciones de degradación de la IFA:
Temperatura.- Por norma general, la rapidez de reacción aumenta con la temperatura porque al aumentarla incrementa la energía cinética de las moléculas. Con mayor energía cinética, las moléculas se mueven más rápido y chocan con más frecuencia y con más energía. Esta ecuación al ser no-linealizada puede ser descrito a través de la Ecuación de Arrhenius:
Donde K es la constante de la rapidez, A es el factor de frecuencia, EA es la energía de activación necesaria y T es la temperatura.
El comportamiento de la constante de rapidez o coeficiente cinético frente a la una temperatura inicial T1 y otra final de exposición T2; que all linealizarla se tiene que el logaritmo neperiano de la constante de rapidez es inversamente proporcional a la
temperatura. Para un buen número de reacciones químicas la rapidez se duplica aproximadamente cada diez grados centígrados.
LnK = lnA − (Ea / R)(1 / T2 − 1 / T1)
TEMA 4:
EVALUACIÓN DE LA DURACIÓN COMO REQUISITO DE CALIDAD.
SEMANA DE ESTUDIO:
18-dic-15
DESARROLLO:
Estabilidad:
Estabilidad: Habilidad de un producto farmacéutico para retener sus propiedades físicas, químicas, microbiológicas y biofarmacéuticas dentro de los límites especificados durante todo el período de vida útil.
Producto Farmacéutico: Es un medicamento en sus diferentes formas farmacéuticas que ejerce una acción terapéutica en el ser humano.
Estudios de Estabilidad: Son una serie de ensayos diseñados para obtener información en la estabilidad de un producto farmacéutico para definir su vida útil y el período de utilización en las condiciones de empaque y almacenamiento especificadas.
Evaluación de estabilidad acelerada: Estudios diseñados para aumentar la velocidad de degradación química y de cambios físicos de una droga usando condiciones de almacenamiento exageradas como parte de un programa de evaluación de estabilidad formal. Los resultados no siempre son predictivos de cambios físicos.
Estudios de estabilidad de largo plazo o de tiempo real: Experiencias llevadas a cabo sobre las características físicas, químicas, biológicas, biofarmacéuticas y microbiológicas de una droga, durante y más allá del tiempo de almacenamiento y de los períodos de almacenamiento de muestras bajo las condiciones de almacenamiento aconsejadas para el período de comercialización.
Conservación de Propiedades Físicas:
Se ha establecido en los módulos precedentes que la estabilidad en un medicamento significa que el/los principios activos se mantengan inalterados en la matriz de su forma farmacéutica y que no presenten cambios físicos, químicos o microbiológicos capaces de modificar su integridad dentro de la matriz formulada, calidad biofarmacéuticas y/o eficacia terapéutica. Cabe agregar ahora que, los estudios de estabilidad son
los que garantizan la calidad de un medicamento durante su período de vida útil y es a partir de ellos que se obtiene una estimación de la fecha de caducidad. La garantía de “desencadenar” la acción terapéutica solo sería posible si se desarrollan métodos técnicamente válidos y capaces de suministrar “estabilidad”; esta variable sería entonces la resultante de las condiciones de desarrollo farmacéutico y del proceso de fabricación del mismo.
Degradación por temperatura T° de varias formas farmacéuticas:
Los estudios de estrés preliminares ayudan a identificar los productos más probables de la degradación, los que pueden servir a su vez para:
Establecer las vías de degradación.
Conocer la estabilidad intrínseca de la molécula.
Validar los procedimientos analíticos usados.
La naturaleza de esta evaluación dependerá del principio activo en particular y el tipo de producto farmacéutico involucrado en su forma farmacéutica. Para este tipo de estudios, puede realizarse sobre un solo lote de principio activo, debiendo incluir estudios de:
Efecto de las temperaturas (en incrementos de 10°C por encima del Test de envejecimiento acelerado, 50° C, 60°C etc.).
Pérdida de más de 5% de concentración de principio activo. Otros valores pueden aplicarse a ciertos productos si se justifica por la naturaleza de los principios activos tales como multivitaminicos o algún otro producto sensible a un envejecimiento acelerado.
Alteraciones del pH fuera del rango especificado.
Disminución de la velocidad de disolución fuera de límites especificados en la farmacopea que se acoja o en la técnica propia.
Aumento de concentración de los productos de degradación o sustancias relacionadas más allá de los límites establecidos.
Alteraciones importantes de la apariencia del producto (Ej.: cambio de color, dureza, precipitaciones, separación de fases, pérdida de la capacidad de redispersión dosis).
TEMA 6:
EL BIOTERIO
SEMANA DE ESTUDIO:
08-ener0o-16
DESARROLLO:
TEORÍA:
Bioterio. Es el lugar físico donde se crían, mantienen y utilizan animales de laboratorio. Este lugar debe brindar un adecuado macroambiente y microambiente, acorde a la especie animal que se esté alojando. Un perro no tendrá las mismas necesidades que un ratón, ni que un loro, por lo tanto los bioterios deberán adaptarse a los requerimientos y necesidades de la especie alojada.
Definición:
Es un lugar compuesto generalmente de múltiples jaulas, donde se ingresa a un animal para ser estudiado, previo etiquetado y fichado. Suelen existir en las facultades de ciencias.
El bioterio es el lugar donde se alojan animales que cuentan con una calidad genética y microbiológica definida. Dichos animales son reactivos biológicos generalmente utilizados en investigación o para producción. El bioterio debe contar con un ambiente estandarizado, lo que significa que se controla la calidad y cantidad de luz, las renovaciones de aire por hora, la temperatura y la humedad entre otros factores, y estos serán acordes a las necesidades de la especie a alojar.
El personal involucrado en el mantenimiento y manejo de los animales deberá ser personal entrenado y calificado, para poder conocer las necesidades específicas de la especie con la que se va a trabajar. El agua, el alimento, el lecho, las jaulas y todo el material que entre en contacto con los animales reciben un tratamiento especial, sobre todo si se trata de animales inmunodeficientes.
Generalmente el personal que trabaja con animales se ducha con agua o con aire estéril antes de ingresar al área donde estos se encuentran colocándose vestimenta estéril, también deben protegerse las manos (guantes), el pelo (gorro), la nariz y la boca (mascarilla).
Clasificación:
Existen diferentes clases de bioterios que se pueden clasificar de la siguiente manera:
De acuerdo a su Uso: bioterios de producción y Bioterios de experimentación. De acuerdo a su construcción: horizontal y vertical. De acuerdo a sus requerimientos específicos: Convencional y S.P.F. De acuerdo a nivel de bioseguridad: Nivel de bioseguridad 1, 2, 3, 4.
Ventajas:
Ratones: Fácil manejo:
Pelo corto y Orejas pequeñas 250 – 300 g Olfato y oído desarrollado
Desventajas:
El acceso a los bioterios debe ser limitado a fin de asegurar un control constante del ambiente y para minimizar las interferencias que pueden modificar los resultados experimentales.
Del buen cumplimiento de las normas de bioseguridad depende la calidad de los animales y de los experimentos realizados.
DEL COSTO DE LOS ANIMALES.- Al momento de solicitar animales, los investigadores usuarios permanentes y ocasionales del Bioterio se comprometerán a abonar los gastos generados por la cría y mantenimiento de los animales
Fundamentos:
El Bioterio de roedores es una facilidad central destinada a la crianza, mantenimiento y control sanitario de roedores de laboratorio (actualmente, ratas y ratones) para ser utilizados en investigación científica y docencia.
Los investigadores usuarios del Bioterio se comprometerán a cumplir con los lineamientos establecidos en el presente reglamento. Los jefes deberán controlar que el personal realice un manejo ético y humanitariamente adecuado de los animales de experimentación en el marco de los parámetros establecidos.
TEMA 7:
EVALUACIÓN DE LA CALIDAD DE UN MEDICAMENTO EXPERIMENTADA EN EL BIOTERIO
SEMANA DE ESTUDIO:
15-ene-16
DESARROLLO:
Métodos analíticos empleados en el control de calidad y tecnica aplicada de la efectividad de un medicamento en una rata
Animales.- Se utilizaron ratas Sprague-Dawley adultas, machos, de 150 - 230 gramos de peso corporal. Los animales fueron aclimatados, con acceso libre a comida y agua, según los criterios establecidos en la Guía para el cuidado y uso de animales de laboratorio publicado por el Nacional Health Institute15.
Reactivos.- Estreptozotocina (Calbiochem®, número Cas 18883- 66-4 EMD Chemicals), diluida en buffer citrato fresco al 0.1 mol/L a pH 4.5. Sevoflurano al 100 % (Sevorane®, de laboratorios Abbott), para anestesia.
Diseño experimental.- Previo a la administración de la STZ, fármaco empleado como agente inductor de la DM, los animales fueron individualizados en cajas metabólicas. El día del ensayo los animales fueron marcados, pesados y aleatorizados en 4 grupos, manteniendo una n=6. Para la inducción de la Diabetes, tres grupos recibieron STZ por vía intraperitoneal una dosis única de 40, 50 y 65 mg/Kg. El cuarto grupo, que representa a los animales controles, recibió buffer citrato (0.1 mL/10g) por la misma vía. Después de la administración de los tratamientos, los animales se mantuvieron hidratados con glucosa al 5% durante 24 horas, para prevenir la hipoglicemia desencadenada por liberación excesiva de insulina debido a la destrucción de las células β esperada con la administración de STZ. Posterior a este periodo, los animales se mantuvieron con agua y alimento ad libitum.
Para la determinación de la glicemia se emplearon glucómetro (SD Check); en tanto que las valoraciones del nivel de colesterol y triglicéridos.
Análisis estadístico.- Los datos fueron expresados en Promedio ± SEM. El análisis estadístico entre los valores del grupo control y los que recibieron STZ fueron interpretados mediante la prueba t de Student, con un nivel de significancia de p<0.05. El análisis estadístico fuerealizado empleando el programa GraphPad Prism 5.
TEMA 8:
EVALUACIÓN DE LA CALIDAD DE UN MEDICAMENTO EXPERIMENTADA EN EL BIOTERIO
SEMANA DE ESTUDIO:
22-ene-16
DESARROLLO:
Métodos analíticos empleados en el control de calidad y técnica aplicada de la efectividad de un medicamento en una rata.
METIONINA - N ACETILCISTEINA EFECTO QUELANTE:
Se realizó un ensayo terapéutico para determinar los efectos de la N-Acetilcisteína (NAC), Metionina (MET) y la combinación NAC + MET sobre los niveles sanguíneos de Plomo (Pb), los niveles de malondialdehido(MDA) y actividad de catalasas (CAT) en el cerebelo de ratas intoxicadas con 0,5 y 2 µg/g de acetato de Pb. Se sometieron a prueba 198 ratas Wistar macho con peso promedio de 240 g divididas en cinco grupos. En el Grupo 1 Control, se determinaron niveles basales, el Grupo 2 corresponde a las ratas intoxicadas, los grupos restantes una vez intoxicados recibieron tratamiento de la forma siguiente Grupo 3 NAC, Grupo 4 MET, Grupo 5 NAC + MET. Los resultados mostraron que la NAC disminuye los niveles de plomo en sangre en un 35% y 38% con dosis de intoxicación de 0,5 µg/g y 2 µg/g de acetato de Pb respectivamente. Esta disminución no fue estadísticamente significativa; sin embargo, hubo una disminución del MDA en cerebelo en 56% con la dosis de 0, 5µg/g de Pb y de 75% con la dosis de 2µg/g. La CAT en cerebelo aumentó su actividad en 62% y 71% con las dosis de Pb estudiadas, siendo esta diferencia estadísticamente significativa (p < 0,0001) en relación al grupo intoxicado. La MET tuvo un efecto similar a la NAC aunque fue menor, no obstante cuando se combinan la NAC + MET mostraron un efecto quelante significativo observándose 45% y 51% de disminución de los niveles de Pb con las dosis de intoxicación administradas (p < 0,001) así como disminución del MDA y aumento de la actividad de CAT en el cerebelo de ratas expuestas al Pb.
La NAC redujo en un 35% los niveles sanguíneos de este metal en el grupo de ratas que recibió la dosis de 0,5 µg/g de acetato de Pb y en un 38% en las que recibieron la dosis de 2 µg/g. Mientras que la MET redujo los niveles de Pb en sangre en 13% y 19% en los grupos de animales intoxicados con 0,5 µg/g y 2 µg/g de acetato de Pb respectivamente, esta reducción no fue significativa estadísticamente, por lo que sugiere un efecto quelante débil. Con la combinación de NAC + MET los niveles de Pb en sangre se redujeron en 45% y 51% con las dosis de Pb administradas (con 0,5 µg/g y 2 µg/g).
La NAC y la MET tienen grupos thioles (-SH) en su estructura química, lo que le permite interactuar en forma directa con el Pb para formar quelatos y ser eliminados, y en consecuencia disminuyen los niveles de Pb en sangre. Estudios previos han reportado este mecanismo para la NAC en la intoxicación por metales pesados (15, 19, 31), y aunque no existen trabajos publicados sobre el efecto quelante de la MET, es probable que el
mecanismo sea el mismo que para la NAC ya que en su estructura química también está presente un grupo azufrado, sin embargo, se debe tomar en cuenta la diferencia en la posición de estos grupos (32, 33). En la NAC el grupo -SH se encuentra en la parte libre de la cadena, que le permite actuar rápidamente, mientras que en la MET el grupo thiol está dentro de la estructura y necesita ser biotransformado para dejarlo libre. Cuando se administra la combinación de fármacos NAC+MET los niveles sanguíneos de Pb disminuyen en forma significativa estadísticamente (p < 0,001). Esta disminución obedece a un efecto aditivo probablemente, sin embargo la administración de los dos fármacos no supera a la utilización de los quelantes, de forma tal que su administración sería suplemento de la quelación.
Figura. 1. A. Niveles de CAT en cerebelo de ratas intoxicadas con diferentes dosis de acetato de plomo. B. Niveles de CAT en ratas intoxicadas con 0,5 μg /g de plomo y tratadas con los fármacos en estudio (NAC, MET y NAC+MET). C. Niveles de CAT en ratas intoxicadas con 2 μg /g de plomo y tratadas con los fármacos en estudio (NAC, MET y NAC+MET). Los resultados se presentan como media ± DE de μM/mg de proteínas. (*p < 0,001) entre grupo de intoxicación y grupo de tratamiento (**p < 0,0001) entre el grupo control y el intoxicado.
En relación al efecto de los fármacos en las variables estudiadas, se observa en la Tabla I que la NAC redujo en un 35% los niveles del Pb en sangre en el grupo de animales que recibió 0,5 µg/g de acetato de plomo y 38% en las que recibieron 2 µg/g, esta diferencia no resultó significativa estadísticamente. Cuando se administró la MET los niveles de Pb en sangre disminuyeron en un 13% y en un 19% con dosis de intoxicación de 0,5 µ/g y 2 µ/g respectivamente, ésta disminución no es significativa estadísticamente. Con la combinación de los fármacos (NAC + MET), se observó una disminución de los niveles de Pb en sangre de un 45% y 51% cuando se intoxicaron los animales con una dosis de 0,5 µg/g-2 µ/g de acetato de Pb (p < 0,001).
Con los niveles de MDA en cerebelo, se observa que con la administración NAC disminuyó en 56% con la dosis de 0,5 µg/g de acetato de Pb, y con la dosis de 2 µg/g de acetato de Pb disminuyó los niveles de MDA en cerebelo 3 veces y medio (75%), con respecto al grupo de intoxicación (p < 0,001) (Figs. 1a). Con la administración de la MET la reducción de los niveles de MDA fue del 63% en el grupo intoxicado con 0,5 µg/g de acetato de Pb, y cuando se incrementó la dosis del tóxico a 2 µg/g, la MET redujo los niveles de MDA en cerebelo en un 68% (p < 0,001). La combinación de los fármacos (NAC+MET) redujo los niveles de MDA en un 87% en los intoxicados con 0,5 µg/g de Pb, y en un 86% en los intoxicados con 2 µg/g de Pb (p < 0,001). GRACIAS.
