Universidad Nacional Experimental “Francisco de Miranda” Área Ciencias De la Salud

Medicina – A.D.I – CarirubanaMorfofisiopatología III

COAGULOPATIAS Y TRASTORNOS PLAQUETARIOS

Estudiantes: Anarbelis DoderoMarianny Vargas

Yoanny HoyerTyany Urbina

Héctor RodríguezFranyeli CataríAndrei Molina

Vimairis ValeraMarlyn Goitia

Eryanny SuarezLisbeth Blanchard

Prof.: Dra. Betty CabañaSección: 04

Punto Fijo; Marzo de 2016.Hemostasia:

La hemostasia es un proceso dinámico en el cual intervienen de manera importante las plaquetas y la pared de los vasos sanguíneos. Las plaquetas se

activan al adherirse al factor de von Willebrand y el colágeno en el subendotelio expuesto después de una lesión. La activación de las plaquetas también es mediada por las fuerzas de corte que conlleva el flujo sanguíneo en sí, sobre todo en zonas donde está lesionada la pared vascular y también es afectada por el estado inflamatorio del endotelio. La superficie de la plaqueta activada constituye el principal sitio fisiológico para la activación de factores de la coagulación, lo cual origina la activación adicional de plaquetas y la formación de fibrina. Factores genéticos y adquiridos influyen en la plaqueta y la pared vascular, así como en los sistemas de la coagulación y fibrinolítico y determinan si ocurrirá una hemostasia normal o hemorragia o síntomas de coagulación.

Plaquetas:Las plaquetas son liberadas a partir de los megacariocitos, posiblemente

bajo la influencia del flujo en los senos capilares. Su cantidad normal en la sangre es de 150 000 a 450 000/μl. El principal factor que regula su producción es la trombopoyetina (TPO) hormonal, la cual es sintetizada en el hígado. La síntesis aumenta con la inflamación y específicamente por la acción de la interleucina 6. La hormona trombopoyetina se une a su receptor en las plaquetas y los megacariocitos, mediante lo cual es retirada de la circulación. Por consiguiente, una disminución en la masa plaquetaria y megacariocítica incrementa las concentraciones de trombopoyetina, la cual estimula la producción de plaquetas. Éstas circulan durante un promedio de 7 a 10 días. Alrededor de un tercio de las plaquetas reside en el bazo y este número se incrementa en proporción al tamaño de este órgano, si bien el recuento de plaquetas raras veces disminuye a <40.000/μl, a medida que aumenta de tamaño el bazo.

La adhesión de plaquetas origina la generación de señales intracelulares que llevan a la activación del receptor a la glucoproteína plaquetaria (Gp) IIb/IIIa (αIIbβ3) y a la agregación consecutiva de plaquetas. Las plaquetas activadas experimentan liberación de su contenido de gránulos, que incluyen nucleótidos, proteínas adhesivas, factores de crecimiento y procoagulantes que favorecen la agregación plaquetaria y la formación de coágulo sanguíneo y también influyen en el medio del coágulo en formación. Durante la agregación plaquetaria, plaquetas

adicionales son reclutadas al sitio de la lesión, lo cual lleva a la formación de un trombo plaquetario obstructivo. El tapón plaquetario es estabilizado por la malla de fibrina que se forma simultáneamente como producto de la cascada de la coagulación.

Trastornos Plaquetarios:Los trastornos plaquetarios son defectos en la función plaqueta, es decir las

plaquetas no funcionan en el modo en el que debieran, lo que provoca una tendencia a las hemorragias o a los moretones. Debido a que el tapón plaquetario no se forma correctamente.

1.- TROMBOCITOPENIA:La trombocitopenia es resultado de uno o más de tres procesos; a saber:

1) disminución de la producción por la médula ósea; 2) secuestro, por lo general en un bazo agrandado, y3) destrucción plaquetaria incrementada.

Los trastornos de la producción pueden ser elevados o adquiridos. Al valorar a un paciente trombocitopénico, un paso fundamental radica en analizar el frotis sanguíneo periférico y descartar primero la “seudotrombocitopenia”, sobre todo en un paciente sin una causa manifiesta de la trombocitopenia. La seudotrombocitopenia es un artefacto in vitro causado por la aglutinación de las

plaquetas mediada por los anticuerpos (en general IgG, pero también IgM e IgA) cuando disminuye el contenido de calcio por la recolección de sangre en un medio con etilendiaminotetraacético (EDTA), el anticoagulante que se encuentra en los tubos (de tapón púrpura) que se utilizan para recolectar la sangre con objeto de realizar biometrías hemáticas. Si se obtiene un recuento plaquetario bajo en una sangre anticoagulada con EDTA, se puede valorar un frotis hemático y determinar un recuento plaquetario en sangre recolectada en un tubo con citrato de sodio (tubo de tapón azul) o heparina (tubo de tapón verde) o, en condiciones ideales, un frotis de sangre no anticoagulada obtenida en fresco, por ejemplo, mediante una punción del dedo.DEL

Los antecedentes y la exploración física, resultados de la biometría hemática y el análisis del frotis de sangre periférica son todos componentes decisivos en la valoración inicial de los pacientes trombocitopénicos. El estado de salud general del individuo y si está recibiendo farmacoterapia influirán en el diagnóstico diferencial.

Un adulto joven y sano con trombocitopenia tendrá un diagnóstico diferencial mucho más limitado que un enfermo hospitalizado que está recibiendo múltiples medicamentos. Excepto en los trastornos hereditarios raros, la disminución en la producción de plaquetas por lo general se debe a trastornos de la médula ósea que también afectan la producción de eritrocitos o de leucocitos o de ambos elementos sanguíneos a la vez. Dado que la mielodisplasia puede presentarse con trombocitopenia aislada se analizará la médula ósea en los pacientes que presentan trombocitopenia aislada y que tienen más de 60 años de edad. Si bien la trombocitopenia hereditaria es rara, se investigarán los valores de los recuentos plaquetarios previos y también un antecedente familiar relacionado con trombocitopenia.

Así mismo, se investigará con cuidado la ingestión de algún medicamento, incluidos aquellos de venta libre y remedios herbolarios, ya que los fármacos son la principal causa de trombocitopenia.

Mediante la exploración física se puede documentar esplenomegalia, datos de hepatopatía crónica y otros trastornos subyacentes. La esplenomegalia leve a moderada es difícil de evaluar en muchos individuos debido al hábito corporal o a la obesidad o a ambos factores a la vez, pero se puede valorar fácilmente mediante ecografía abdominal. Se requiere un recuento plaquetario de cerca de 5000 a 10.000 para mantener la integridad vascular en la microcirculación. Cuando está muy reducido el recuento plaquetario, aparecen inicialmente petequias en zonas de aumento en la presión venosa, los tobillos y los pies en un paciente ambulatorio. Las petequias son hemorragias puntiformes, que no palidecen con la presión y por lo general representan un signo de plaquetopenia y no de disfunción plaquetaria. Se considera que las vesículas de sangre de la púrpura húmeda, que se forman en la mucosa oral, denotan un mayor riesgo de hemorragia potencialmente letal en el paciente trombocitopénico. Las equimosis

excesivas se observan en trastornos tanto en el número como en la función de las plaquetas.

Trombocitopenia provocada por infecciones:Muchas infecciones virales y bacterianas ocasionan trombocitopenia y

constituyen la causa no yatrógena más común de este trastorno. Esto no siempre se acompaña de datos de laboratorio de coagulación intravascular diseminada (DIC), que se presenta con más frecuencia en pacientes con infecciones multiorgánicas con bacterias gramnegativas. Las infecciones pueden afectar tanto la producción como la supervivencia de la plaqueta. Además, pueden operar mecanismos inmunitarios, como en el caso de la mononucleosis infecciosa y primeras etapas de la infección por VIH. En las fases más avanzadas de la infección por VIH es más común la pancitopenia y la disminución y displasia en la producción de plaquetas. La trombocitopenia mediada por factores inmunitarios en los niños por lo general es consecutiva a una infección viral y casi siempre se resuelve de manera espontánea. Esta relación de la infección con la trombocitopenia inmunitaria resulta menos evidente en los adultos. A menudo se solicita un examen de la médula ósea para valorar infecciones ocultas. Un estudio en el que se evaluó la importancia del examen de la médula ósea en la fiebre de origen desconocido en pacientes infectados con VIH demostró que en 86% de los casos se documentaba el mismo diagnóstico mediante técnicas menos cruentas, en especial el hemocultivo. Sin embargo, en algunos casos el diagnóstico puede establecerse antes; por tanto, se recomienda un examen y cultivo de la médula ósea cuando se requiere urgentemente el diagnóstico o cuando otros métodos menos cruentos no han dado resultado.

Trombocitopenia provocada por fármacos:Muchos fármacos se acompañan de trombocitopenia. Ocurre una

disminución previsible en el recuento plaquetario tras el tratamiento con múltiples quimioterapéuticos y esto se debe a supresión de la médula ósea. Se sospechará de todos los fármacos en un paciente con trombocitopenia sin una causa ostensible y habrán de suspenderse o reemplazarse, en la medida de lo posible. Aunque no están tan bien estudiados, los preparados herbolarios y los de venta libre también ocasionan trombocitopenia y habrán de suspenderse en trombocitopénicos. Los anticuerpos típicos dependientes de fármacos son anticuerpos que reaccionan con antígenos específicos de la superficie plaquetaria y producen trombocitopenia únicamente cuando se encuentra el medicamento.

Muchos fármacos pueden desencadenar estos anticuerpos, pero por alguna razón son más comunes con la quinina y las sulfonamidas. Se puede demostrar mediante análisis de laboratorio la unión de anticuerpo dependiente de medicamento que muestra la fijación de anticuerpo cuando el fármaco se encuentra en el análisis. La trombocitopenia típicamente se presenta tras un periodo de exposición inicial (una mediana de duración de 21 días) o con la exposición repetida y por lo general se resuelve en un lapso de 7 a 10 días después de retirar el medicamento. La trombocitopenia causada por sustancias inhibidoras de plaquetas GpIIbIIIa, como el abciximab, difiere por cuanto ocurre en

las primeras 24 h después de la exposición inicial. Al parecer esto se debe a la presencia de anticuerpos naturales que experimentan reacción cruzada con el medicamento unido a la plaqueta.

Púrpura trombocitopénica inmunitaria:La púrpura trombocitopénica inmunitaria, también llamada púrpura

trombocitopénica idiopática, es un trastorno en el que hay destrucción de las plaquetas mediada por mecanismos inmunitarios y tal vez inhibición de la liberación de plaquetas a partir de los megacariocitos. En los niños casi siempre es una enfermedad aguda, muy a menudo después de una infección, y se limita por sí sola. En los adultos por lo general tiene una evolución más crónica. La ITP se llama secundaria si se relaciona con algún trastorno subyacente; las causas frecuentes son trastornos autoinmunitarios, sobre todo lupus eritematoso sistémico, e infecciones,como VIH y hepatitis C. No está clara la relación de ITP con la infección por Helicobacter pylori. La ITP se caracteriza por hemorragia mucocutánea y recuento plaquetario bajo, a menudo muy bajo, y por lo demás, el resto de las células y el frotis de sangre periférica son normales. Por lo general, los pacientes se presentan con equimosis y petequias, o con trombocitopenia identificada de manera incidental en una CBC de rutina. Puede haber hemorragia mucocutánea, como la que se observa en la mucosa bucal, tubo digestivo o por hemorragia menstrual intensa. En casos raros hay hemorragia que pone en peligro la vida, incluso en el sistema nervioso central. La púrpura húmeda (vesículas hemorrágicas en la boca) y las hemorragias retinianas pueden anunciar una hemorragia que amenaza la vida.

Pruebas de laboratorio en la ITP:Las pruebas de laboratorio para anticuerpos (pruebas serológicas) casi

nunca son útiles por la baja sensibilidad y especificidad de las pruebas actuales. El examen de la médula ósea puede reservarse para adultos mayores (por lo general >60 años de edad); sujetos con otros signos o resultados anómalos de laboratorio no explicados por la ITP; y pacientes que no responden al tratamiento inicial. El frotis de sangre periférica puede mostrar plaquetas grandes con morfología normal. Según los antecedentes hemorrágicos, puede haber anemia por deficiencia de hierro. El estudio de laboratorio se enfoca en buscar causas de ITP secundaria y deben incluir pruebas para infección por VIH y hepatitis C (otras infecciones, si está indicado); pruebas serológicas para SLE; electroforesis de proteínas séricas y concentración de inmunoglobulina para detectar la posible hipogammaglobulinemia; pruebas selectivas para deficiencia de IgA o gammapatías, y en caso de anemia, prueba de antiglobulina directa (prueba de Coombs) a fin de descartar anemia hemolítica autoinmunitaria combinada con ITP (síndrome de Evans).

Tratamiento: El tratamiento de la ITP emplea fármacos que reducen la captación

reticuloendotelial de las plaquetas unidas con anticuerpos. El diagnóstico de ITP no siempre obliga al tratamiento. Las personas con cifras de plaquetas mayores

de 30.000/μl no parecen tener mayor mortalidad relacionada con la trombocitopenia.

La terapéutica inicial en pacientes sin síntomas hemorrágicos significativos, trombocitopenia grave (<5.000/μl) o signos de hemorragia inminente (como hemorragia retiniana o hemorragias grandes en la mucosa bucal) puede instituirse como régimen ambulatorio con un solo fármaco. Por lo general, con prednisona en dosis de 1 mg/kg, aunque en estas situaciones también se usa la inmunoglobulina Rh0(D) en dosis de 50 a 75 μg/kg. La inmunoglobulina Rh0(D) debe usarse sólo en pacientes Rh-positivos, dado que el mecanismo de acción es la producción de hemólisis limitada con células cubiertas con anticuerpos que “saturan” los receptores Fc, lo que inhibe la función de este receptor. Ahora, la FDA recomienda la vigilancia de los pacientes durante 8 h después de la infusión por la rara complicación de hemólisis intravascular grave. La gammaglobulina intravenosa, constituida por anticuerpos acumulados, sobre todo de tipo IgG, también bloquea el sistema del receptor Fc, pero parece actuar por mecanismos distintos. La IVIgG es más eficaz que el anti-Rh0(D) en pacientes sometidos a esplenectomía. La dosis de IVIgG es 2 g/kg en total, dividida en dosis durante dos a cinco días.

Los efectos colaterales casi siempre se relacionan con el volumen de infusión y a menudo incluyen meningitis aséptica e insuficiencia renal. Todas las preparaciones de inmunoglobulina provienen de plasma humano y se tratan para desactivar cualquier virus. Los pacientes con ITP grave o síntomas de hemorragia se hospitalizan y reciben tratamiento combinado con dosis altas de glucocorticoides e IVIgG o anti-Rh0(D); cuando es necesario, se utilizan fármacos inmunosupresores. El rituximab, un anticuerpo contra CD20 (células B) ha resultado eficaz en el tratamiento de la ITP resistente.

La esplenectomía se ha usado en el tratamiento de pacientes que recaen después de la reducción gradual de glucocorticoides; esta operación se conserva como una opción terapéutica importante. Sin embargo, más pacientes entran en remisión que antes, después de cierto tiempo. Si el recuento de plaquetas es lo bastante alto, la observación o el tratamiento intermitente con anti-Rh0(D) o IVIgG pueden ser estrategias razonables en espera de ver si la ITP se resuelve. Se recomienda la vacunación contra bacterias encapsuladas (sobre todo neumococos, aunque también meningococo y Haemophilus influenzae, según la edad del paciente y exposición potencial) antes de la esplenectomía.

La presencia de bazos accesorios es una causa muy rara de recidiva. Ahora se cuenta con agonistas del receptor para trombopoyetina para el tratamiento de ITP. Esta estrategia deriva del hallazgo de que muchos pacientes con esta enfermedad no tienen concentraciones altas de TPO, como se suponía antes. La concentración de TPO refleja la masa de megacariocitos, que casi siempre es normal en la ITP. La TPO no aumenta en presencia de destrucción plaquetaria.

Trombocitopenia hereditaria:

La trombocitopenia raras veces es hereditaria, ya sea como dato aislado o como parte de un síndrome y puede heredarse en una forma dominante autosómica, recesiva autosómica o ligada a X. En la actualidad se sabe que muchas formas de trombocitopenia autosómica dominante están relacionadas con mutaciones en el gen de la cadena pesada de miosina no muscular MYH9. Resulta interesante que éstas incluyen la anomalía de May-Hegglin y los síndromes de Sebastian, Epstein y Fechtner, todos los cuales tienen características distintivas. Una característica común de estos trastornos son las plaquetas de gran tamaño. Los trastornos autosómicos recesivos incluyen trombocitopenia megacariocítica congénita, trombocitopenia con agenesia de radios y síndrome de Bernard Soulier. Este último es más que nada un trastorno funcional de las plaquetas a consecuencia de la falta de GPIb-IX-V. Entre los trastornos ligados a X están el síndrome de Wiskott-Aldrich y un síndrome dishematopoyético que se debe a una mutación en el gen GATA-1, un regulador importante de la transcripción para la hematopoyesis.

2.- PÚRPURA TROMBOCITOPÉNICA TROMBÓTICA Y SÍNDROME URÉMICO HEMOLÍTICO:

Las microangiopatías trombocitopénicas trombóticas representan un grupo de trastornos que se caracterizan por trombocitopenia, una anemia hemolítica microangiopática que se pone de manifiesto por la fragmentación de los eritrocitos y datos de hemólisis en los estudios de laboratorio, al igual que trombosis microvasculares. Esto incluye púrpura trombocitopénica trombótica y síndrome urémico hemolítico, lo mismo que síndromes que complican al trasplante de la médula ósea, determinados medicamentos e infecciones, embarazo y vasculitis. En la coagulación intravascular diseminada, si bien se observa trombocitopenia y microangiopatía, predomina una coagulopatía con consumo de los factores de la coagulación y del fibrinógeno, lo cual da por resultado una elevación en el tiempo de protrombina y a menudo activación del tiempo de tromboplastina parcial activado. El PT y el aPTT son normales en la púrpura trombocitopénica trombótica y en el síndrome urémico hemolítico.

La púrpura trombocitopénica trombótica y el síndrome urémico hemolítico anteriormente se consideraban como entidades superpuestas. Sin embargo, en los últimos años se ha llegado a comprender mejor la fisiopatología de la púrpura trombocitopénica trombótica hereditaria y la idiopática y claramente son diferentes al síndrome urémico hemolítico. La púrpura trombocitopénica trombótica se

caracteriza por una péntada de datos que incluyen anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia, insuficiencia renal, datos neurológicos y fiebre.

El síndrome completamente declarado es menos frecuente en la actualidad, tal vez a causa de un diagnóstico más oportuno. El advenimiento del tratamiento con plasmaféresis notablemente mejoró el pronóstico en los pacientes y disminuyó la mortalidad desde 85 a 100% hasta 10 a 30%. La patogenia de la púrpura trombocitopénica trombótica hereditaria (síndrome de Upshaw-Schulman) e idiopática tiene relación con la deficiencia de la metaloproteasa ADAMTS13. El vWF casi siempre es secretado mediante multímeros ultragrandes, los cuales luego son desdoblados por ADAMTS13. Se considera que la persistencia de las moléculas ultragrandes del vWF contribuye a la adhesión y agregación anormales de las plaquetas. Sin embargo, este defecto por sí mismo no basta para producir púrpura trombocitopénica trombótica ya que los individuos con falta de ADAMTS13 presentan púrpura trombocitopénica trombótica sólo en forma episódica. No se han definido otros factores desencadenantes. En la actualidad el grado de actividad de ADAMTS13 se puede detectar mediante análisis de laboratorio, lo mismo que de anticuerpos. Sin embargo, todavía no se han definido análisis con suficiente sensibilidad y especificidad que sirvan de guía para el tratamiento clínico. Parece que la TTP es más frecuente en mujeres. No se ha definido una distribución geográfica o racial. La TTP es más frecuente en personas infectadas con VIH y en embarazadas. La TTP en el embarazo no tiene una relación clara con ADAMTS13. La anemia hemolítica microangiopática causada por fármacos podría ser secundaria a la formación de anticuerpos (ticlopidina y tal vez clopidogrel) o a la toxicidad endotelial directa (ciclosporina, mitomicina C, tacrolimús, quinina), aunque esto no siempre queda claro y el temor a la suspensión del tratamiento, así como la falta de otra alternativa terapéutica conduce al uso difundido del intercambio plasmático. No obstante, la suspensión o reducción de la dosis de fármacos tóxicos endoteliales casi siempre disminuye la microangiopatía.

Tratamiento: La púrpura trombocitopénica trombótica es una enfermedad devastadora si

no se diagnostica y trata con rapidez. En los pacientes que presentan una trombocitopenia nueva, con o sin datos de insuficiencia renal y otros elementos de púrpura trombocitopénica trombótica típica, deben obtenerse los datos de laboratorio para descartar coagulación intravascular diseminada y evaluar datos de anemia hemolítica microangiopática. Los datos que apoyan el diagnóstico de púrpura trombocitopénica trombótica incluyen aumento en la deshidrogenasa láctica y en la bilirrubina indirecta, disminución de la haptoglobina y aumento en el recuento de reticulocitos, con una prueba de antiglobulina directa negativa. Se analizará el frotis de sangre periférica para buscar datos de esquistocitos. La policromasia también suele presentarse debido a un mayor número de eritrocitos jóvenes y a menudo se observan eritrocitos nucleados, los cuales se consideran originados por la infección en el sistema microcirculatorio de la médula ósea. La plasmaféresis sigue siendo la parte fundamental del tratamiento de la púrpura trombocitopénica trombótica. La púrpura trombocitopénica trombótica mediada por

anticuerpo a ADAMTS13 (TTP idiopática) al parecer responde mejor a la plasmaféresis, la cual se continúa hasta que el recuento plaquetario sea normal y se resuelvan los signos de hemólisis durante por lo menos dos días.

Se ha comunicado que otros tratamientos inmunomoduladores son eficaces en la púrpura trombocitopénica trombótica resistente o recidivante, entre los cuales se incluyen rituximab, vincristina, ciclofosfamida y esplenectomía. Aún no se ha definido la utilidad del rituximab en el tratamiento de este trastorno. Se observa una tasa de recidiva importante: 25 a 45% en los primeros 30 días de la “remisión” inicial y 12 a 40% en las recaídas tardías. Las recaídas son más frecuentes en pacientes con deficiencia grave de ADAMTS13 al inicio del cuadro clínico.

Síndrome urémico hemolítico:Es un síndrome que se caracteriza por insuficiencia renal aguda, anemia

hemolítica microangiopática y trombocitopenia. Se observa sobre todo en niños y en la mayor parte de los casos va precedido de un episodio de diarrea, a menudo de carácter hemorrágico. Escherichia coli es el serotipo etiológico más frecuente, aunque no es el único. El síndrome urémico hemolítico que no se acompaña de diarrea tiene una presentación y una evolución más heterogéneas. Algunos niños que presentan este último han resultado con mutaciones en los genes que codifican la síntesis de factor H, un regulador soluble del complemento y una proteína que es cofactor de membrana y que se expresa principalmente en el riñón.

Tratamiento:El tratamiento del síndrome urémico hemolítico es principalmente de apoyo.

En el D+HUS muchos niños (aproximadamente 40%) requieren por lo menos un periodo de apoyo con diálisis. La infusión de plasma o la plasmaféresis no han alterado la evolución global. En general se ha comunicado que las concentraciones de ADAMTS13 son normales en el síndrome urémico hemolítico, aunque en ocasiones se ha informado que están reducidas. A medida que mejoren los análisis de ADAMTS13 serán de utilidad para definir un subgrupo que mejor encaje en un diagnóstico de púrpura trombocitopénica trombótica y que responda a la plasmaféresis.

3.- TROMBOCITOSIS: La trombocitosis casi siempre es debido a:

1) deficiencia de hierro;2) inflamación, cáncer o infección (trombosis reactiva), o 3) un proceso mieloproliferativo subyacente

A los pacientes que presentan una elevación del número de plaquetas se les evaluará por inflamación o cáncer subyacente y se les descartará deficiencia de hierro. La trombocitosis en respuesta a la inflamación aguda o crónica no se ha relacionado con un aumento en el riesgo de trombosis. De hecho, los enfermos con elevación notable de la cuenta de plaquetas (>1.5 millones), que por lo general se les atiende a causa de un trastorno mieloproliferativo, tienen un mayor

riesgo de hemorragia. Esto al parecer se debe, al menos en parte, a enfermedad de von Willebrand adquirida por adhesión y eliminación de vWF plaquetario.

4.- TRASTORNOS CUALITATIVOS EN LA FUNCIÓN PLAQUETARIA:

Trastornos hereditarios de la función plaquetaria:Se considera que los trastornos hereditarios de la función plaquetaria son

relativamente raros, si bien no se ha esclarecido la prevalencia de los trastornos leves en la función de las plaquetas, lo cual en parte se debe a que no son óptimos los análisis de estos trastornos. Los trastornos cualitativos raros incluyen trombastenia de Glanzmann (falta de receptor de plaquetas GpIIbIIIa) y el síndrome de Bernard Soulier (falta de receptor plaquetario GpIb-IX-V). Ambos se heredan de una manera recesiva autosómica y se manifiestan por síntomas de hemorragia en la infancia. El trastorno por defecto del almacenamiento plaquetario es el típico trastorno dominante autosómico cualitativo de las plaquetas. Se debe a anormalidades en la formación de gránulos plaquetarios. También se observa como parte de trastornos hereditarios en la formación de gránulos, tales como el síndrome de Hermansky-Pudlak. Los síntomas hemorrágicos en el SPD son variables pero a menudo leves. Los trastornos hereditarios más comunes de la función plaquetaria son trastornos que impiden la secreción normal del contenido de gránulos. Algunas de las anormalidades se han analizado a nivel molecular, pero probablemente se deben a múltiples alteraciones. Por lo general se describen como defectos en la secreción. Los síntomas hemorrágicos suelen ser de carácter leve.

Tratamiento: Los síntomas hemorrágicos o la prevención de la hemorragia en pacientes

con disfunción grave a menudo requieren transfusiones de plaquetas. Se tiene cuidado en limitar el riesgo de la aloinmunización limitando la exposición y utilizando plaquetas desprovistas de leucocitos antes del almacenamiento para la transfusión. Los trastornos plaquetarios que se acompañan de síntomas hemorrágicos más leves a menudo responden a la desmopresina. La DDAVP aumenta las concentraciones plasmáticas de vWF y FVIII; también puede tener un efecto directo sobre la función plaquetaria. En particular para los síntomas de hemorragia de las mucosas, se utiliza el tratamiento antifibrinolítico (ácido

aminocaproico épsilon o ácido tranexámico) solo o combinado con DDAVP o tratamiento con plaquetas.

Trastornos adquiridos en la función plaquetaria:La disfunción plaquetaria adquirida en común, por lo general se debe a

medicamentos, administrados en forma intencional, como en el caso del tratamiento antiplaquetario o en forma no intencional, como ante dosis elevadas de penicilinas. La disfunción plaquetaria adquirida se presenta en la uremia. Es probablemente multifactorial, pero el efecto resultante es la adhesión y activación defectuosas. El defecto en las plaquetas mejora en su mayor parte con la diálisis, pero también incrementando el hematócrito a 27 a 32%, con la administración de DDAVP (0.3 μg/kg) o utilizando estrógenos conjugados. La disfunción plaquetaria también ocurre posterior a la derivación cardiopulmonar debido al efecto del circuito artificial sobre las plaquetas y los síntomas hemorrágicos responden a la transfusión de plaquetas. La disfunción plaquetaria que se observa con los trastornos hematológicos subyacentes puede deberse a la interferencia no específica por las paraproteínas de la circulación o defectos intrínsecos de las plaquetas en los síndromes mieloproliferativos o mielodisplásicos.

5.- ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND: La enfermedad de von Willebrand es el trastorno hemorrágico hereditario

más frecuente. El factor de von Willebrand desempeña dos funciones:1) como la principal molécula de adhesión que fija la plaqueta al subendotelio expuesto, y 2) como la proteína fijadora para el factor VIII, lo cual trae consigo una prolongación importante de la semivida del factor VIII en la circulación sanguínea.

La función de adhesividad de la plaqueta del factor de von Willebrand depende en grado crítico de la presencia de grandes multímeros de este factor, no así la fijación del factor VIII. La mayor parte de los síntomas de la enfermedad de von Willebrand son “plaquetoides” excepto en los casos más graves en los que el factor VIII está tan bajo que ocasiona síntomas similares a los que se encuentran en la deficiencia del factor VIII (hemofilia A). La enfermedad de von Willebrand se ha clasificado en tres tipos principales y cuatro subtipos del tipo. Con mucho el tipo más frecuente de enfermedad de von Willebrand es el tipo 1, con una disminución paralela en la proteína de este factor, en la función de este factor y en las concentraciones del factor VIII, lo que contribuye por lo menos a 80% de los casos.

Los pacientes tienen sobre todo síntomas de hemorragias de las mucosas, aunque también se observa hemorragia posoperatoria. Los síntomas hemorrágicos son muy raros en la lactancia y por lo general se manifiestan en etapas más avanzadas de la infancia y consisten en equimosis excesiva y epistaxis. Puesto que estos síntomas ocurren comúnmente en la infancia, se pondrá especial atención a las equimosis en sitios poco probables de ser traumatizados o en casos de epistaxis prolongada que requiere atención médica o en ambas situaciones a la vez. La menorragia es una manifestación común de la

enfermedad de von Willebrand. La hemorragia menstrual que produce anemia requiere una valoración para determinar si existe enfermedad de von Willebrand y, si es negativa, trastornos funcionales de las plaquetas.

A menudo, la enfermedad de von Wille-brand leve tipo 1 se manifiesta inicialmente durante las extracciones dentales, sobre todo de la muela del juicio o con la amigdalectomía. No todos los pacientes con bajas concentraciones del factor de von Willebrand tienen síntomas de hemorragia. El que sangren o no dependerá del equilibrio hemostático global que hayan heredado, aunado a las influencias ambientales y el tipo de problemas hemostáticos que experimentan. Si bien la herencia en la enfermedad de von Willebrand es autosómica, muchos factores influyen tanto en las concentraciones de vWF, como en los síntomas de hemorragia. No se han definido todos, pero incluyen tipo sanguíneo, estado hormonal tiroideo, raza, estrés, ejercicio e influencias hormonales (endógenas y exógenas). Los pacientes con sangre tipo O tienen concentraciones de proteína del factor de von Willebrand de alrededor de la mitad que los pacientes con tipo sanguíneo AB. De hecho, el intervalo normal para los pacientes con sangre tipo O se superpone al que suele considerarse diagnóstico para la enfermedad de von Willebrand. Una concentración levemente reducida del factor de von Willebrand tal vez se considere más como un factor de riesgo de hemorragia que como una enfermedad efectiva. Los pacientes con enfermedad de von Willebrand tipo 2 tienen defectos funcionales; por consiguiente, la determinación del antígeno del vWF es significativamente más alta que el análisis de la función. En los tipos 2A, 2B y 2M, está reducida la actividad del factor de von Willebrand, según se determina por la actividad del cofactor de ristocetina o la unión a colágeno.

En la enfermedad de von Willebrand tipo 2A, la alteración en la función se debe a un aumento en la susceptibilidad al desdoblamiento por ADAMTS13, lo cual origina una pérdida de multímeros de peso molecular intermedio o elevado, o una menor secreción de estos multímeros por la célula. La enfermedad de von Willebrand tipo 2B se debe a mutaciones con ganancia de función que originan una mayor fijación espontánea del factor a las plaquetas en la circulación sanguínea, con la depuración subsiguiente de este complejo por el sistema reticuloendotelial. El factor de von Willebrand resultante en el plasma de los pacientes carece de los multímeros de peso molecular más alto y la cuenta plaquetaria suele reducirse en grado leve. La enfermedad tipo 2M se debe a un grupo de mutaciones que ocasionan disfunción de la molécula, pero que no afectan la estructura del multímero. La vWD tipo 2N se debe a mutaciones en el vWF que impiden la unión con FVIII. Como el FVIII se estabiliza mediante la unión con el vWF, el FVIII de los pacientes con este tipo de enfermedad tiene una semivida muy corta y su concentración es muy baja. En ocasiones a este trastorno se le llama hemofilia autosómica. La vWD tipo 3, o vWD grave, describe a los pacientes sin proteína vWF y concentraciones de FVIII <10%.

Los enfermos presentan síntomas posoperatorios mucosos y articulares, así como otros síntomas hemorrágicos. Algunas personas con vWD tipo 3, sobre todo las que tienen deleciones en el gen de vWF, tienen riesgo de desarrollar

anticuerpos contra el vWF administrado. La vWD es un trastorno raro, casi siempre se ve en pacientes con trastornos linfoproliferativos subyacentes, como gammapatías monoclonales de significado indeterminado, mieloma múltiple y macroglobulinemia de Waldenström. Se presenta más a menudo en la MGUS y debe sospecharse en enfermos, sobre todo ancianos, con síntomas nuevos de hemorragia mucosa.

Existe evidencia de laboratorio de la vWD en algunos pacientes con valvulopatía aórtica. El síndrome de Heyde (estenosis aórtica con hemorragia gastrointestinal) se atribuye a la presencia de angiodisplasia del tubo digestivo en personas con estenosis aórtica. Sin embargo, las fuerzas en cizalla de la sangre que pasa por la válvula aórtica estrecha parecen producir un cambio en el vWF que lo vuelve susceptible a las proteasas séricas. Por consiguiente, se pierden las grandes formas multiméricas, lo que genera la vWD tipo 2, pero se recupera cuando se reemplaza la válvula estrecha.

Tratamiento: La parte fundamental del tratamiento de la enfermedad de von Willebrand

tipo 1 es la administración de 1-desamino-8-d-arginina vasopresina (DDAVP o desmopresina), que produce liberación de los factores de von Willebrand y VIII desde las reservas endoteliales. Se puede administrar DDAVP por vía intravenosa o mediante una atomización intranasal (1.5 mg/ml). La actividad máxima cuando se administra por vía intravenosa es de aproximadamente 30 min, en tanto que es de 2 h cuando se administra por vía intranasal. La dosis habitual es de 0.3 μg/kg por vía intravenosa o dos atomizaciones (una en cada fosa nasal) en pacientes >50 kg (una atomización para los que tienen <50 kg de peso). Es recomendable que los individuos con enfermedad de von Willebrand sean sometidos a prueba terapéutica con DDAVP para valorar la respuesta antes de utilizarla. En el caso de una respuesta adecuada (incremento en los valores de dos a cuatro tantos) se puede utilizar en procedimientos con riesgo de hemorragia leve a moderada.

Dependiendo del procedimiento pueden requerirse dosis adicionales; por lo general se administran cada 12 a 24 h. Las dosificaciones menos frecuentes pueden causar menos taquifilaxia, la cual ocurre cuando la síntesis no puede compensar las reservas liberadas. El principal efecto secundario de la DDAVP es la hipopotasemia debida a una disminución en la depuración de agua libre. Esto ocurre con más frecuencia en el paciente muy joven y en el muy anciano, pero se recomendará la restricción de líquidos a todos los enfermos durante las 24 h subsiguientes a cada dosis. Algunos pacientes con enfermedad de von Willebrand tipos 2A y 2M responden a la DDAVP, de manera que puede utilizarse para procedimientos cruentos menores.

En los otros subtipos, para la enfermedad tipo 3 y para procedimientos cruentos mayores que requieren periodos más prolongados de hemostasia normal, se puede restituir el factor de von Willebrand. El tratamiento antifibrinolítico, a base de ácido aminocaproico épsilon o ácido tranexámico es un tratamiento importante, aunque sea solo o como complemento, para la prevención

o el tratamiento de la hemorragia de las mucosas. Estos fármacos son de gran utilidad en la profilaxis de procedimientos dentales y se utiliza DDAVP en las extracciones dentales y en amigdalectomía, menorragia y procedimientos prostáticos.

Está contraindicado en caso de hemorragia urinaria alta debido al riesgo de obstrucción ureteral. La inflamación circunscrita a la pared vascular, como la vasculitis o los trastornos hereditarios del tejido conjuntivo son anormalidades inherentes a la pared vascular.

Coagulopatias:Durante siglos se han reconocido las deficiencias en los factores de la

coagulación. Los pacientes con deficiencias genéticas de los factores de la coagulación del plasma presentan episodios de hemorragia recidivantes de por vida en articulaciones, músculos y espacios cerrados, ya sea en forma espontánea o después de algún traumatismo. Las deficiencias de factores hereditarios más comunes son las hemofilias y las enfermedades ligadas a X causadas por deficiencia de factor VIII (hemofilia A) o factor IX (hemofilia B). Estos trastornos pueden deberse a: Aumento de la fragilidad de los vasos, Trastornos plaquetarios, Defectos de la coagulación o combinación de los mismos.

1.- HEMOFILIA:La hemofilia es una enfermedad hemorrágica recesiva ligada a X producida

por mutaciones en el gen F8 (hemofilia A o hemofilia clásica afecta funamentalmente a varones) o el gen F9 (hemofilia B o enfermedad de Chrismas). La enfermedad afecta a uno de cada 10 000 varones en todo el mundo, en todos los grupos étnicos; la hemofilia A representa 80% de todos los casos. Los varones son los afectados clínicamente porque las mujeres, que son portadoras de un solo gen mutado, por lo general son asintomáticas. En cerca de 30% de los casos no existen antecedentes familiares de la enfermedad. En ellos, 80% de las madres son portadoras del alelo mutado de novo. Se han identificado más de 500 mutaciones diferentes en los genes F8 o F9 de pacientes con hemofilia A o B, respectivamente. El fenotipo de una enfermedad se correlaciona con la actividad residual del FVIII o el FIX y se clasifica como grave (<1%), moderada (1 a 5%) o leve (6 a 30%). En las formas grave y moderada, la enfermedad se caracteriza por episodios hemorrágicos en las articulaciones (hemartrosis), las partes blandas y los músculos después de un traumatismo menor o incluso en forma espontánea. Los pacientes con enfermedad leve experimentan hemorragias poco frecuentes que por lo general son consecutivas a traumatismos. Entre aquellos con actividad residual de FVIII o FIX de más de 25% de lo normal, la enfermedad se descubre únicamente por la hemorragia que se presenta tras un traumatismo importante o durante las pruebas de laboratorio sistemáticas que por lo general se realizan antes de una intervención quirúrgica. Los pacientes con hemofilia tienen tiempos de sangrado y recuentos plaquetarios normales. El diagnóstico se establece después de la determinación específica de la actividad coagulante de FVIII o FIX. A temprana edad, la hemorragia se presenta después de la circuncisión o raras veces como hemorragia intracraneal. Es más evidente cuando los niños comienzan a caminar o a gatear. En la forma grave, las manifestaciones hemorrágicas más comunes son las hemartrosis recidivantes, que pueden afectar a toda la articulación pero que afectan principalmente a rodillas, codos, tobillos, hombros y caderas. Las hemartrosis agudas son dolorosas, los signos clínicos consisten en edema local y eritema. Para evitar el dolor, el paciente adopta una posición fija, lo que tarde o temprano desencadena contracturas musculares. Los niños muy pequeños que no pueden comunicarse verbalmente muestran irritabilidad e inmovilidad de la articulación afectada. Las hemartrosis crónicas son debilitantes y se presenta sinovitis en respuesta a la sangre intraarticular. Después de que se ha lesionado una articulación, los episodios de hemorragia recidivante originan la “articulación diana” clínicamente reconocida, que luego establece un ciclo vicioso de hemorragia, la cual produce una deformidad articular progresiva que en los casos críticos requiere tratamiento quirúrgico como única opción terapéutica. Los hematomas que se producen en los músculos de las partes distales de las extremidades originan compresión externa de arterias, venas o nervios. La hemorragia en el espacio orofaríngeo, sistema nervioso central o retroperitoneo es potencialmente letal y requiere tratamiento inmediato. Las hemorragias retroperitoneales pueden acumular grandes cantidades de sangre junto con la formación de tumoraciones con calcificación y reacción de tejido inflamatorio (síndrome de seudotumor); también pueden lesionar el nervio femoral. Asimismo se pueden formar seudotumores en los huesos, sobre todo en los

huesos largos de las extremidades inferiores. La hematuria es frecuente en pacientes con hemofilia, aun cuando no haya trastornos genitourinarios. A menudo cede espontáneamente y no requiere un tratamiento específico.

Tratamiento:La profilaxis primaria se define como un método para mantener el factor de

la coagulación faltante en concentraciones de aproximadamente 1% o más con regularidad a fin de evitar hemorragias, sobre todo el inicio de hemartrosis. Los niños hemofílicos que reciben infusiones periódicas de FVIII (tres días/semana) o FIX (dos días/semana) pueden llegar a la pubertad sin presentar anomalías articulares detectables.

Aunque es muy recomendable, hay factores limitantes considerables en muchos pacientes, como el costo elevado y las dificultades para establecer el acceso en las venas periféricas de pacientes jóvenes, además de los riesgos de infecciones y trombosis que conllevan los catéteres venosos centrales permanentes. Las consideraciones generales en relación al tratamiento de las hemorragias en la hemofilia incluyen:1) la necesidad de iniciar el tratamiento lo más pronto posible debido a que los síntomas suelen preceder a datos objetivos de hemorragia; debido a la eficacia superior de la intervención terapéutica precoz, síntomas típicos de hemorragia articular en un paciente fiable, cefalea o accidentes automovilísticos o de otro tipo, requieren la restitución rápida y más estudios de laboratorio.

2) la necesidad de evitar fármacos que dificulten la función plaquetaria como ácido acetilsalicílico o medicamentos que lo contienen; para controlar el dolor, son preferibles el ibuprofeno o naproxeno. Los factores VIII y IX se dosifican en unidades. Se define una unidad (U) como la cantidad de factor VIII (100 ng/ml) o FIX (5 μg/ ml) en 1 ml de plasma normal. Una unidad de FVIII por kilogramo de peso corporal aumenta la concentración plasmática de FVIII en 2%. Se puede calcular la dosis necesaria para aumentar las presentaciones de FVIII al 100% en un paciente con hemofilia grave de 70 kg (<1%) utilizando la fórmula sencilla que se presenta adelante. Por consiguiente, 3 500 U de FVIII aumentarán la concentración en la circulación a 100%.Dosis de FVIII (UI) = concentraciones de FVIII diana – concentraciones iniciales de FVIII. peso corporal (kg) . 0.5 U/kg Las dosis para el reemplazo de FIX son diferentes a las de FVIII, en virtud de que la recuperación de FIX respecto a la infusión suele ser de solamente 50% el valor previsto. Por tanto, la fórmula para el reemplazo de FIX es:

Dosis de FIX (UI) = concentraciones de FIX diana – concentraciones iniciales de FIX. peso corporal (kg). 1.0 U/kg Debido a la semivida de 8 a 12 h del FVIII se requieren inyecciones dos veces por día para mantener las concentraciones terapéuticas, en tanto que la semivida del FIX es más prolongada, aproximadamente 24 h, de manera que basta con una inyección una vez al día. En situaciones específicas, como después de intervenciones

quirúrgicas, es conveniente la infusión continua de factor en virtud de su seguridad para lograr concentraciones persistentes de factor a un costo total más bajo.

Las hemorragias leves como las hemartrosis no complicadas o los hematomas superficiales requieren tratamiento inicial con concentraciones de factor de 30 a 50%. Las dosis adicionales para mantener concentraciones de 15 a 25% durante dos o tres días están indicadas en las hemartrosis graves, sobre todo cuando estos episodios afectan a la “articulación diana”. Los hematomas de gran tamaño o las hemorragias hacia los músculos profundos requieren concentraciones de factor de 50% o incluso más altas cuando no mejoran los síntomas clínicos y puede requerirse la restitución del factor durante una semana o más.

Para controlar hemorragias importantes, incluidas las que afectan los espacios orofaríngeos, el sistema nervioso central y el retroperitoneo, se requieren concentraciones de proteína persistentes de 50 a 100% durante 7 a 10 días. Los procedimientos de cirugía bucal conllevan lesión considerable de tejidos, que por lo general requieren reemplazo de factor durante uno a tres días junto con la administración de antifibrinolíticos orales.

2.- DEFICIENCIA DE FACTOR XI: El factor XI es un cimógeno de una proteasa de serina activa (FXIa) en la

vía intrínseca de la coagulación sanguínea que activa al FIX. Hay dos vías para la formación de FXIa. La trombina al parecer es el activador funcional del FXI. La generación de trombina por la vía del factor hístico/factor VIIa activa al FXI en la superficie de la plaqueta, lo cual contribuye a la generación adicional de trombina después de formado el coágulo y por tanto aumenta la resistencia a la fibrinólisis a través de un inhibidor fibrinolítico activado por trombina.

La deficiencia de factor XI es un trastorno hemorrágico raro que se presenta en la población general con una frecuencia de uno en un millón. Las concentraciones normales de actividad coagulante del FXI fluctúan entre 70 y 150 U/100 ml. En pacientes heterocigotos con deficiencia moderada, el FXI fluctúa entre 20 y 70 U/100 ml, en tanto que en pacientes homocigotos o heterocigotos dobles, las concentraciones de FXI son <1 a 20 U/100 ml. Los pacientes con

concentraciones de FXI <10% de lo normal tienen un riesgo elevado de hemorragia, pero el fenotipo de la enfermedad no siempre se correlaciona con la actividad coagulante residual del FXI.

Clínicamente, es común la presencia de hemorragias mucocutáneas como equimosis, hemorragia gingival, epistaxis, hematuria y menorragia, sobre todo después de traumatismos. Este fenotipo hemorrágico sugiere que los tejidos ricos en actividad fibrinolítica son más susceptibles a la deficiencia de FXI. La hemorragia posoperatoria es común pero no siempre se presenta, incluso en pacientes con concentraciones muy bajas de factor XI. El reemplazo de FXI está indicado en pacientes con enfermedad grave que deben someterse a un procedimiento quirúrgico. El antecedente negativo de complicaciones hemorrágicas después de procedimientos penetrantes no descarta la posibilidad de un riesgo hemorrágico alto.

Tratamiento:El tratamiento de la deficiencia del factor XI se basa en la infusión de FFP

en dosis de 15 a 20 ml/kg para mantener concentraciones mínimas entre 10 y 20%. Como la semivida del FXI es de 40 a 70 h, el tratamiento de restitución puede administrarse en días alternos. El uso de antifibrinolíticos es provechoso para controlar las hemorragias, salvo la hematuria o hemorragia vesical. Sin embargo, la hemorragia después de un procedimiento quirúrgico o traumatismo puede ser intensa. En estos enfermos deben evitarse el FFP y los concentrados de FXI. El uso de PCC/aPCC o FVII activado recombinante ha sido efectivo.TRASTORNOS HEMORRÁGICOS POCO COMUNES3.- DEFICIENCIAS MÚLTIPLES DE LA COAGULACIÓN DE ORIGEN FAMILIAR:

Existen diversos trastornos hemorrágicos que se caracterizan por la deficiencia hereditaria de más de un factor de la coagulación plasmática. Hasta el momento se han caracterizado los defectos genéticos en dos de estas enfermedades y aclaran nuevos aspectos de la regulación de la hemostasia por genes que codifican proteínas que no participan en la coagulación sanguínea.

Deficiencia combinada de FV y FVIII:Los pacientes con deficiencia combinada de FV y FVIII muestran una

actividad de coagulación residual de aproximadamente 5% de cada factor. Es interesante que el fenotipo de la enfermedad sea una tendencia hemorrágica leve, a menudo después de un traumatismo. Se ha identificado una mutación fundamental en el gen del compartimiento intermedio de retículo endoplásmico/Golgi, una proteína fijadora de manosa situada en el aparato de Golgi que funciona como acompañante tanto para FV como para FVIII. En otras familias se han definido mutaciones en el gen para la deficiencia de factor de la coagulación múltiple 2; este gen codifica una proteína que forma un complejo dependiente de Ca2 y proporciona actividad de cofactor en la movilización intracelular tanto de FV como de FVIII.

Deficiencias múltiples de factores de la coagulación dependiente de la vitamina K:

Dos enzimas que intervienen en el metabolismo de la vitamina K se han relacionado con las deficiencias combinadas de todas las proteínas dependientes de vitamina K, incluidas las procoagulantes protrombina, VII, IX y X, y los anticoagulantes proteína C y proteína S. La vitamina K es una vitamina liposoluble que es cofactor para la carboxilación del carbono gamma de los residuos de ácido glutámico en los factores dependientes de vitamina K, un paso decisivo para la fijación de calcio y fosfolípido de estas proteínas. Las enzimas glutamilcarboxilasa gamma y reductasa de epóxido son decisivas para el metabolismo y la regeneración de la vitamina K. Las mutaciones en los genes que codifican la síntesis de carboxilasa gamma o complejo 1 de reductasa de epóxido y vitamina K producen enzimas defectuosas y por tanto factores dependientes de vitamina K con una actividad reducida, que varía desde 1 hasta 30% de lo normal. El fenotipo de la enfermedad se caracteriza por episodios hemorrágicos leves a graves que se presentan desde el nacimiento. Algunos pacientes responden a dosis elevadas de vitamina K. En la hemorragia grave es necesario el tratamiento restitutivo con FFP o PCC para lograr el control completo de la hemostasia.

4.- COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA: La coagulación intravascular diseminada (DIC) es un síndrome

clinicopatológico caracterizado por la formación generalizada de fibrina intravascular en respuesta a una actividad excesiva de la proteasa sanguínea que supera los mecanismos anticoagulantes naturales. La DIC se presenta en diversos trastornos.

Las causas más comunes son septicemia bacteriana, trastornos malignos como tumores sólidos o leucemia promielocítica aguda y causas obstétricas. La DIC se diagnostica en casi la mitad de las mujeres embarazadas con desprendimiento prematuro de la placenta o con embolia de líquido amniótico. El traumatismo, sobre todo cerebral, también causa DIC. La exposición de la sangre a fosfolípidos derivados de tejido lesionado, hemólisis y daño endotelial son factores que contribuyen al desarrollo de este trastorno en esas circunstancias. La púrpura fulminante es una forma grave de DIC debida a trombosis de zonas extensas de la piel; afecta predominantemente a niños pequeños después de infecciones virales o bacterianas, en particular aquellos con una hipercoagulabilidad hereditaria o adquirida a consecuencia de deficiencias de los componentes de la vía de la proteína C. Los neonatos homocigotos para deficiencia de vitamina C también presentan un alto riesgo de púrpura fulminante, con o sin trombosis de grandes vasos. En conjunto, estas anormalidades contribuyen al depósito general de fibrina en vasos de pequeño y mediano calibres. La duración y la intensidad del depósito de fibrina alteran el riego sanguíneo de muchos órganos, sobre todo pulmón, riñones, hígado y cerebro, con el fallo orgánico consecutivo.

Las manifestaciones clínicas de la coagulación intravascular diseminada están relacionadas con la magnitud del desequilibrio en la hemostasia, con las

enfermedades subyacentes o con ambos problemas a la vez. Los datos más comunes son hemorragia que fluctúa desde la exudación en sitios de venopunción, petequias y equimosis hasta la hemorragia grave del aparato digestivo o del pulmón o hacia el sistema nervioso central. En la DIC crónica, los síntomas de hemorragia son definidos y restringidos a la piel o a las mucosas. La hipercoagulabilidad de la DIC se manifiesta como la oclusión de los vasos en la microcirculación y el fallo orgánico resultante. También puede presentarse trombosis de grandes vasos y embolia cerebral.

Son comunes las complicaciones hemodinámicas y el choque en los pacientes con DIC. La mortalidad fluctúa entre 30 y más de 80%, lo que depende de la causa fundamental, la gravedad de la DIC y la edad del paciente. El diagnóstico de la DIC clínicamente importante se basa en la presencia de trombocitopenia o de anomalías clínicas analíticas de la coagulación. Los análisis de laboratorio deben incluir pruebas de coagulación aPTT, PT, tiempo de trombina y marcadores de productos de la degradación de la fibrina, además de los recuentos plaquetarios y eritrocíticos y del análisis del frotis sanguíneo. Estos análisis deben repetirse en un periodo de 6 a 8 h en virtud de que una anormalidad al principio leve puede modificarse considerablemente en pacientes con DIC. Los datos comunes incluyen la prolongación del PT o del aPTT o de ambos a la vez; recuentos plaquetarios ≤100 000/μl o una disminución rápida del número de plaquetas; la presentación de esquistocitos (eritrocitos fragmentados) en el frotis sanguíneo y la elevación en las concentraciones de FDP. La prueba más sensible para la DIC es la concentración de FDP. La DIC es un diagnóstico improbable cuando son normales los valores de FDP. La prueba del dímero d es más específica para detectar productos de degradación de la fibrina (pero no fibrinógeno) e indica que la plasmina ha digerido la fibrina de enlace cruzado. Dado que el fibrinógeno tiene una semivida prolongada, las concentraciones plasmáticas disminuyen en la etapa aguda, únicamente en casos graves de DIC. La DIC avanzada también se acompaña de concentraciones de actividad de antitrombina III o de plasminógeno <60% de lo normal.

Tratamiento:Los pacientes con DIC grave requieren control de las variables

hemodinámicas, apoyo respiratorio y en ocasiones procedimientos quirúrgicos cruentos. Los intentos por tratar la DIC sin un tratamiento concomitante de la enfermedad causal probablemente fracasarán.

5.- DEFICIENCIA DE VITAMINA K: Las proteínas dependientes de la vitamina K son un grupo heterogéneo que

incluye proteínas del factor de la coagulación y también proteínas que se hallan en hueso, pulmón, riñón y placenta. La vitamina K media la modificación postraduccional de residuos de glutamato a carboxilglutamato gamma, un paso decisivo para la actividad de las proteínas dependientes de vitamina K en la fijación del calcio y el ensamble apropiado a las membranas de fosfolípido. La deficiencia hereditaria de la actividad funcional de la enzima que interviene en el metabolismo de la vitamina K, origina trastornos hemorrágicos. La cantidad de vitamina K en la dieta a menudo limita la reacción de carboxilación y por tanto es indispensable el reciclamiento de la vitamina K para mantener las concentraciones normales de proteínas dependientes de vitamina K. En los adultos, la ingestión alimentaria escasa, por sí sola raras veces causa una deficiencia grave de la vitamina K pero puede volverse común con el empleo de antibióticos de amplio espectro. Las enfermedades o las intervenciones quirúrgicas que afectan la capacidad del aparato digestivo para absorber vitamina K, ya sea a través de alteraciones anatómicas o modificando el contenido de grasa de las sales biliares y los conductos pancreáticos en la parte proximal del intestino delgado, pueden ocasionar una reducción importante en las concentraciones de vitamina K. Las hepatopatías crónicas como la cirrosis biliar primaria también producen agotamiento de las reservas de vitamina K. La deficiencia neonatal de vitamina K y la enfermedad hemorrágica resultante del recién nacido se han eliminado casi por completo por medio de la administración sistemática de vitamina K a todos los neonatos. La prolongación de los valores del PT es el dato más común y precoz en los pacientes con deficiencia de vitamina K debida a reducción en las concentraciones de protrombina, FVII, FIX y FX. El FVII tiene la semivida más breve entre estos factores, los cuales pueden prolongar el PT antes que ocurran cambios en el aPTT. La administración parenteral de vitamina K a una dosis total de 10 mg basta para restablecer las concentraciones normales de factor de la coagulación al cabo de 8 a 10 h.

Cuando existe una hemorragia persistente o la necesidad de una corrección inmediata antes de un procedimiento cruento, se requiere reemplazo con FFP o PCC. Se evitará esta última en los pacientes con trastornos hepáticos subyacentes graves a consecuencia del riesgo elevado de trombosis. La reversión del tratamiento anticoagulante excesivo con warfarina o fármacos semejantes a ella puede lograrse por medio de dosis mínimas de vitamina K (1 mg por vía oral o por medio de inyección intravenosa) en los pacientes asintomáticos. Esta estrategia disminuye el riesgo de hemorragia y a la vez mantiene la anticoagulación terapéutica para un estado protrombótico subyacente. En pacientes con hemorragias que ponen en peligro su vida, el uso de factor VIIa recombinante en personas no hemofílicas con tratamiento anticoagulante es efectivo, restaura la hemostasia con rapidez y permite la intervención quirúrgica de urgencia. Sin embargo, los pacientes con enfermedad vascular subyacente, traumatismo vascular y otros trastornos concurrentes tienen riesgo de complicaciones tromboembólicas que afectan a los sistemas arterial y venoso. Por tanto, el uso del factor VIIa en estas situaciones se limita a la administración de

dosis bajas sólo en un número limitado de inyecciones. Es necesaria la vigilancia estrecha para detectar complicaciones vasculares.

6.- INHIBIDORES ADQUIRIDOS DE LOS FACTORES DE COAGULACIÓN: Un inhibidor adquirido es un trastorno mediado por factores inmunitarios

caracterizado por la presencia de autoanticuerpos contra un factor de coagulación específico. El FVIII es la diana más frecuente de formación de anticuerpos, pero también hay informes de inhibidores de protrombina, FV, FIX, FX y FXI. La enfermedad ocurre sobre todo en adultos mayores (mediana de edad 60 años), aunque en ocasiones se observa en mujeres embarazadas o puérperas sin antecedente de hemorragia. En 50% de las personas con inhibidores no se identifica una enfermedad subyacente al momento del diagnóstico. En el resto, las causas incluyen enfermedades autoinmunitarias, neoplasias malignas (linfomas, cáncer prostático), enfermedades dermatológicas y embarazo. Es frecuente que los episodios hemorrágicos ocurran en los tejidos blandos, tubo digestivo, vías urinarias y piel. En contraste con la hemofilia, la hemartrosis es rara en estas personas. Las hemorragias retroperitoneales y otras hemorragias que ponen en peligro la vida pueden presentarse en forma súbita.

El diagnóstico se basa en la prolongación del aPTT, con PT y TT normales. El aPTT permanece prolongado después de mezclar el plasma de prueba con cantidades iguales de plasma normal acumulado durante 2 h a 37°C. El diagnóstico se confirma con el ensayo de Bethesda con plasma deficiente en FVIII, como se realiza para detectar un inhibidor en la hemofilia. La hemorragia mayor se trata con dosis altas de FVIII humano o porcino, PCC/PCCa o FVIIa recombinante. Hay informes de que las dosis altas de gammaglobulina intravenosa y el anticuerpo monoclonal anti-CD20 son efectivos en pacientes con autoanticuerpos contra FVIII. En contraste con la hemofilia, los inhibidores en pacientes no hemofílicos a veces responden a la prednisona sola o combinada con tratamiento citotóxico (p. ej., ciclofosfamida). Las trombinas derivadas de plasma bovino y humano de uso tópico se usan a menudo.

Estos selladores hemostáticos efectivos se emplean durante operaciones mayores, incluidos procedimientos cardiovasculares, torácicos, neurológicos, pélvicos y traumatológicos, además de utilizarse en quemaduras extensas. El desarrollo de anticuerpos contra el xenoantígeno o su contaminante (proteína de

coagulación bovina) genera la posibilidad de reactividad cruzada con los factores de coagulación humanos, lo que podría disminuir su función e inducir hemorragia.

Los efectos clínicos de estos anticuerpos incluyen hemorragia por un defecto hemostático primario o coagulopatía que a veces pone en peligro la vida. El diagnóstico clínico de estas coagulopatías adquiridas a menudo se complica por el hecho de que los episodios hemorrágicos pueden ser detectables durante o precisamente después de una operación mayor, por lo que podría asumirse que se debe al procedimiento mismo. Un dato notable es que el riesgo de esta complicación aumenta aún más con la exposición repetida a preparaciones tópicas de trombina. Por lo tanto, el interrogatorio cuidadoso sobre intervenciones quirúrgicas previas, incluso decenios antes, es crucial para valorar el riesgo. Las alteraciones analíticas se reflejan en la prolongación combinada del aPTT y PT, que muchas veces no mejoran con la transfusión de FFP y vitamina K. Los resultados anormales de laboratorio no pueden corregirse al mezclar la muestra en partes iguales con plasma normal, lo que denota la presencia de anticuerpos inhibidores.

No hay directrices terapéuticas establecidas. Las transfusiones plaquetarias se han usado como recurso para reponer el FV en pacientes con inhibidores contra este factor. Las inyecciones frecuentes de FFP y vitamina K complementaria pueden funcionar como coadyuvantes, en lugar de ser un tratamiento efectivo de la coagulopatía misma. Debe advertirse a los pacientes que eviten cualquier sellador tópico de trombina en el futuro. La detección de anticoagulante lúpico puede relacionarse con diversas enfermedades trombóticas venosas o arteriales. Sin embargo, la hemorragia también se ha notificado en pacientes con anticoagulante lúpico; se debe a la presentación de anticuerpos a la protrombina, lo que origina hipoprotrombinemia. Los dos trastornos muestran un PTT prolongado que no se corrige con la mezcla. Para distinguir los inhibidores adquiridos del anticoagulante lúpico, la prueba del veneno de víbora de Russell diluido y la prueba de fosfolípidos de fase hexagonal son negativas en pacientes con un inhibidor adquirido y positivas en enfermos con anticoagulantes lúpicos. Asimismo, el anticoagulante lúpico interfiere en la actividad coagulante de muchos factores (FVIII, FIX, FXII, FXI), mientras que los inhibidores adquiridos son específicos de un solo factor.

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