Vorhofflimmern

Vorhofflimmern ist die häufigste Herzrhythmusstörung

Schätzungsweise 100.000 Menschen in Österreich leiden an Vorhofflimmern

Das Risiko steigt mit dem Lebensalterunter 50 Jahre: < 1 %über 60 Jahre: 4 – 6 %über 80 Jahre: 9 – 16 %

Vorhofflimmern – häufig unentdecktVorhofflimmern – häufig unentdeckt

AngstgefühlMüdigkeit bzw. verminderte LeistungsfähigkeitPalpitationen, Herzrasenverminderte körperliche Belastbarkeit bzw. LeistungsfähigkeitDyspnoeThoraxschmerzenSchlafstörungenSchwindelSynkopevegetative Symptome

Vorhofflimmern – SymptomeVorhofflimmern – Symptome

die erhöhte Kammerfrequenzdie Häufigkeit der Arrhythmieepisoden bei paroxysmalem Vorhofflimmerndie verschlechterte linksventrikuläre Funktionkardiale Begleit- bzw. Grunderkrankungen

Die Symptome sind bedingtDie Symptome sind bedingt

häufig ab einem Lebensalter von 60 Jahren vorkommt

aufgrund der Überalterung der Bevölkerung an Bedeutung gewinnt

die zu einer erhöhten erheblichen Morbidität, insbesondere durch Schlaganfall, Herzinsuffizienz und Krankenhauseinweisung

zu einer Verdopplung der Mortalität unabhängig von eventuellen Komorbiditäten führt

Vorhofflimmern Vorhofflimmern ist eine Erkrankung die… ist eine Erkrankung die…

Vorhofflimmern verläuft häufig asymptomatisch und bleibt vom behandelnden Arzt unter Umständen unbemerkt

Nicht selten wird bei Patienten im Rahmen einer neurologischen Diagnostik wegen entsprechender Ausfälle oder eines Schlaganfalls ein zuvor unbemerktes Vorhofflimmern diagnostiziert

Vorhofflimmern Vorhofflimmern ist oft asymptomatischist oft asymptomatisch

Vorhofflimmern - TherapiezieleVorhofflimmern - Therapieziele

• Frühzeitige Diagnose

• Kontrolle der Symptomatik

• Verhinderung von Folgeerkrankungen

• Reduktion der Mortalität

Maisel WH, et al. Am J Cardiol 2003

I II-III III-IV IV

4,2

10,114,4 15,4

25,828,9

49,8

Herzinsuffizienz – VhfliHerzinsuffizienz – VhfliPrävalenzPrävalenz

VorhofflimmernVorhofflimmern• ParoxysmalParoxysmal

selbstterminierend, <7 Tage• Persisitierend

terminiert nur nach Kardioversion, >7 Tage

• Permanentkann nicht terminiert werden oder Kardioversion wurde nicht versucht

• ParoxysmalParoxysmalselbstterminierend, <7 Tage

• Persisitierendterminiert nur nach Kardioversion, >7 Tage

• Permanentkann nicht terminiert werden oder Kardioversion wurde nicht versucht

Why should we follow guidelines?Why should we follow guidelines?

• Anamnese und körperliche Untersuchung, um • Art und Ausprägung von Vorhofflimmer-

assozierten Symptomen zu definieren,• eine Bestimmung des Vorhofflimertyps (erste

Episode, paroxysmal, persistierend, permanent) durchzuführen,

• die erste symptomatische Episode bzw. den erstmaligen Nachweis zu definieren,

• das Verhalten gegenüber medikamentöser Therapie festzuhalten,

• nach einer relevanten kardialen oder extrakardialen Erkrankung z.B. Hyperthyreose, Alkoholabusus) zu suchen

• Registrierung eines 12-Kanal-EKG• Dokumentation des Vorhofflimmerns• LV-Hypertrophie?• P-Wellendauer, Morphologie der

Vorhofflimerwellen• Präexzitation?• Faszikelblock?

• Anamnese und körperliche Untersuchung, um • Art und Ausprägung von Vorhofflimmer-

assozierten Symptomen zu definieren,• eine Bestimmung des Vorhofflimertyps (erste

Episode, paroxysmal, persistierend, permanent) durchzuführen,

• die erste symptomatische Episode bzw. den erstmaligen Nachweis zu definieren,

• das Verhalten gegenüber medikamentöser Therapie festzuhalten,

• nach einer relevanten kardialen oder extrakardialen Erkrankung z.B. Hyperthyreose, Alkoholabusus) zu suchen

• Registrierung eines 12-Kanal-EKG• Dokumentation des Vorhofflimmerns• LV-Hypertrophie?• P-Wellendauer, Morphologie der

Vorhofflimerwellen• Präexzitation?• Faszikelblock?

• Infarktzeichen?• Abgrenzung zu anderen atrialen Arrhythmien• Bestimmung der Frequenz, QRS-Breit, QT-

Intervall (z.B. Effekte einer antiarrhythmischen Medikation)

• Transthorakales Echokardiogramm• Klappenerkankung?• Größe des rechten bzw. linken Vorhofes• Pulmonal-arterieller Druck• Linksventrikuläre Hypertrophie• Wenn möglich linksatriale Thrombenbildung?

(niedrige Sensitivität im transthorakalen Ultraschall)

• Zeichen einer perikardialen oder myokardialen Erkrankung?

• Linksventrikuläre Pumpfunktion?• Labordiagnostik• Schilddrüsenfunktion• Nieren- und Leberfunktion• Elektrolytstatus• Entzündungszeichen

• Infarktzeichen?• Abgrenzung zu anderen atrialen Arrhythmien• Bestimmung der Frequenz, QRS-Breit, QT-

Intervall (z.B. Effekte einer antiarrhythmischen Medikation)

• Transthorakales Echokardiogramm• Klappenerkankung?• Größe des rechten bzw. linken Vorhofes• Pulmonal-arterieller Druck• Linksventrikuläre Hypertrophie• Wenn möglich linksatriale Thrombenbildung?

(niedrige Sensitivität im transthorakalen Ultraschall)

• Zeichen einer perikardialen oder myokardialen Erkrankung?

• Linksventrikuläre Pumpfunktion?• Labordiagnostik• Schilddrüsenfunktion• Nieren- und Leberfunktion• Elektrolytstatus• Entzündungszeichen

Erforderliche DiagnostikErforderliche Diagnostik

• 6-Minuten-Gehtest unter der Frage, ob die Frequenzkontrolle im Vorhofflimmern adäquat ist.

• Belastungs-EKG• Zur Auslösung von belastungsinduziertem

Vorhofflimmern• Myokardiale Ischämie) (z.B. vor Einleitung

einer Klasse-IC-Medikation)• Langzeit-EKG oder Event-Rekording• Nachweis von Vorhofflimmern• Überprüfung der Frequenzkontrolle

• 6-Minuten-Gehtest unter der Frage, ob die Frequenzkontrolle im Vorhofflimmern adäquat ist.

• Belastungs-EKG• Zur Auslösung von belastungsinduziertem

Vorhofflimmern• Myokardiale Ischämie) (z.B. vor Einleitung

einer Klasse-IC-Medikation)• Langzeit-EKG oder Event-Rekording• Nachweis von Vorhofflimmern• Überprüfung der Frequenzkontrolle

• Transösophageale Echokardiographie• Linksatrialer Thrombus?• Vor Kardioversion zum Ausschluss einer

intrakardialen Thrombusbildung• Elektrophysiologische Untersuchung • zum Nachweis oder Ausschluss einer

Vorhofflimmerinduzierenden Tachykardie wie Vorhofflattern oder andere paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie

• zur Durchführung einer Vorhofflimmerablation • Röntgen-Thorax zur Erfassung pulmonal-

parenchymatöser oder pulmonal-vaskulärer Prozesse

• Transösophageale Echokardiographie• Linksatrialer Thrombus?• Vor Kardioversion zum Ausschluss einer

intrakardialen Thrombusbildung• Elektrophysiologische Untersuchung • zum Nachweis oder Ausschluss einer

Vorhofflimmerinduzierenden Tachykardie wie Vorhofflattern oder andere paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie

• zur Durchführung einer Vorhofflimmerablation • Röntgen-Thorax zur Erfassung pulmonal-

parenchymatöser oder pulmonal-vaskulärer Prozesse

Erweiterte DiagnostikErweiterte Diagnostik

Kardialer Auswurf

Risiko Thromboembolie

•Vorhofstillstand•Vorhofstillstand

•Verlust der Vorhofsystole beeinträchtigt ventrikuläre Füllung

•Verlust der Vorhofsystole beeinträchtigt ventrikuläre Füllung

•Koronarer Blutfluss ist diastolisch•Verkürzte Diastole bei Tachykardie

•Koronarer Blutfluss ist diastolisch•Verkürzte Diastole bei Tachykardie

•Risiko für Thrombo- embolien steigt (Vorhofohr)

•Risiko für Thrombo- embolien steigt (Vorhofohr)

•Verringerung der ventrikulären Füllung um etwa 20%•Verringerung der kardialen Ejektion

•Verringerung der ventrikulären Füllung um etwa 20%•Verringerung der kardialen Ejektion

•Sauerstoffverbrauch steigt•Blutversorgung sinkt

•Sauerstoffverbrauch steigt•Blutversorgung sinkt

Verlust dersystolischen

atrialenKontraktion

Verlust dersystolischen

atrialenKontraktion

Schnelle undirreguläre

ventrikuläreKontraktionsfolge

Schnelle undirreguläre

ventrikuläreKontraktionsfolge

Antikoagulation – VorhofflimmernAntikoagulation – Vorhofflimmern

• Risiko für Schlaganfall bei Vorhofflimmern 5-fach erhöht• enge Assoziation Schlaganfall – Mortalität bei VHF• Embolie-Risiko unabhängig von Dauer der VHF Episoden• Risiko kalkulierbar: CHADS2-Score• Reduktion des Embolie-Risikos durch orale Antikoagulation• Abwägung mit dem Blutungsrisiko• Nutzen auch bei Patienten >75 Jahren, ohne Anstieg des Blutungsrisikos

bei guter Selektion und Compliance• Rhythmuskontrolle schützt nicht vor Thromboembolie• ASS +/- Clopidogrel keine Alternative• Zukunft: Faktor Xa-Inhibitoren, Thrombin-Inhibitoren

• Risiko für Schlaganfall bei Vorhofflimmern 5-fach erhöht• enge Assoziation Schlaganfall – Mortalität bei VHF• Embolie-Risiko unabhängig von Dauer der VHF Episoden• Risiko kalkulierbar: CHADS2-Score• Reduktion des Embolie-Risikos durch orale Antikoagulation• Abwägung mit dem Blutungsrisiko• Nutzen auch bei Patienten >75 Jahren, ohne Anstieg des Blutungsrisikos

bei guter Selektion und Compliance• Rhythmuskontrolle schützt nicht vor Thromboembolie• ASS +/- Clopidogrel keine Alternative• Zukunft: Faktor Xa-Inhibitoren, Thrombin-Inhibitoren

ATHENAATHENA• A Trial with dronedarone to prevent Hospitalization or dEath

in patieNts with Atrial fibrillation/flutter

• Tested the hypothesis that dronedarone, a multichannel blocking antiarrhthymic drug would prolong time to first cardiovascular hospitalization or death in moderate- to high-risk elderly patients with AF

• Prospective, multicenter placebo controlled, minimum follow-up of 1 year

Hohnloser SH. J Cardiovasc Electrophysiol. 2008;19:69-73.

ATHENA: Inclusion criteriaATHENA: Inclusion criteria• Paroxysmal or persistent AF:

– Patients ≥ 75 years or 70-74 years with 1 or more of the following:• Hypertension (antihypertensive drugs of at least 2 different

classes) • Prior CVA (stroke or TIA) or systemic embolism • Diabetes • Left atrium diameter ≥50 mm by echocardiography • LVEF < 0.40

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00174785Hohnloser SH. J Cardiovasc Electrophysiol. 2008;19:69-73.

http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00174785

• Unique primary endpoint: – Time to first hospitalization or all-cause mortality first hospitalization or all-cause mortality

• Secondary endpoint– All cause mortality– Cardiovascular death– Cardiovascular hospitalization

• >500 international centers• 4628 patients randomized4628 patients randomized• Largest antiarrhythmic drug trial in patients with AF ever

conducted


ATHENAATHENA


• PopulationPopulation– Typical elderly AF population at risk for

hospitalization– Mean age 72 years– 47% female– 2/3 structural heart disease– 1/3 evidence of coronary heart disease– 21% CHF NYHA class II/III, IV HF excluded – 12% patients LVEF < 40%


ATHENAATHENA


Mean follow-up 21 ± 5 months

0

10

20

30

40

50

230118581963

16251776

10721177

385 403

3 2

2327

Placebo

PlaceboDronedarone

MonthsPatients at risk

Dronedarone

HR=0.76P<0.001

0 6 12 18 24 30

Cu

mm

ula

tive

Inci

de

nce

(%

)

ATHENA: Primary OutcomeATHENA: Primary OutcomeTime to first cardiovascular hospitalization or deathTime to first cardiovascular hospitalization or death

Hohnloser SH. Heart Rhythm Society 2008 Scientific Sessions; May 15, 2008; San Francisco, CA.

0

2

4

6

8

10Placebo

Months

Dronedarone

HR=0.84P=0.176

230122902274

22502240

16291593

636 615

7 4

2327PlaceboDronedarone

Patients at risk0 6 12 18 24 30

Cu

mm

ula

tive

Inci

de

nce

(%

)

ATHENA: Gesamt-MortalitätATHENA: Gesamt-Mortalität



0.0

2.5

5.0

7.5

230122902274

22502240

16291593

636 615

7 4

2327

Placebo

PlaceboDronedarone

MonthsPatients at risk

HR=0.71P=0.034

Dronedarone

0 6 12 18 24 30

Cu

mm

ula

tive

Inci

de

nce

(%

)

ATHENA: CV-MortalitätATHENA: CV-Mortalität



Primärer EndpunktPrimärer EndpunktDronedarone 31.9%Dronedarone 31.9%

Placebo 39.4%Placebo 39.4%

Tod 2.6%

Hospitalisierung 29.3%

Tod 2.5%

Hospitalisierung 36.9%

TodDronedarone 5.0%Placebo 6.0%

CV-TodDronedarone 2.7%Placebo 3.9%

Sekundärer EndpunktSekundärer Endpunkt

HospitalisierungHospitalisierungDronedaronDronedaron

eePlaceboPlacebo p - value

A Fib 335 (14.6)510

(21.9)<0.001

CHF112 (4.9)

132 (5.7) 0.22

ACS 62 (2.7) 89 (3.8) 0.03Syncope 27 (1.2) 32 (1.4) 0.54Ventricul

ar arrhythm

ia

13 (0.6) 12 (0.3) 0.83

NebenwirkungenNebenwirkungen• Bradycardie• QT - Verlängerung• Gastrointestinal (26.2% vs 22.0%) P<0.001Gastrointestinal (26.2% vs 22.0%) P<0.001• Nausea• Anstieg des Kreatintin

““Up-Stream”-TherapieUp-Stream”-TherapieAnti-Fibrotische SubstanzenAnti-Fibrotische Substanzen

ACE-Inhibitoren

ARBs

Spironolacton

Omega-3 FettsäurenNattel et al, JACC 2008

8.851 Pt. (HTN+Hypertrophie) ohne VHFli-Anamnese(4298 Losartan, 4182 Atenolol)

Nachsorgezeitraum: 4,8 Jahre Vergleichbare RR-Senkung

Neu-aufgetretenes Vhfli:221 Pt. unter Atenolol150 Pt. unter Losartan

Watchel et al. Jacc 2005

HR 0,67p<0,001

Primärprävention – LIFE SudiePrimärprävention – LIFE Sudie

Aktivierung des AT1-Rezeptors

Atriale FibroseAtriale Apoptose

Atriale FibroseAtriale Apoptose

A-ERP ↓Intraatriale Leitungszeit ↓

Aktionspotential ↓

A-ERP ↓Intraatriale Leitungszeit ↓

Aktionspotential ↓

LA-Druck Atriale Wandspannung

LA-Druck Atriale Wandspannung

Vorhofflimmern

Angiotensin II – VhfliAngiotensin II – Vhfli

35

Myolysis

Connexin 40

Sinus rhythm Atrial fibrillation

Ausma J et al. Circulation. 1997;96:3157-3163; Van der Velden HMW et al. J Cardiovasc Electrophysiol. 1998;9:596-607.

Atrial Fibrillation Causes Histologic Atrial Fibrillation Causes Histologic Remodeling of Atria as Early as 4 Months Remodeling of Atria as Early as 4 Months

• Enlarged atrial cells• Severe myolysis• Glycogen accumulation

• Reduction in connexin 40 expression

Behandlungsstrategien bei VorhofflimmernBehandlungsstrategien bei Vorhofflimmernrekurrierend paroxysmalrekurrierend paroxysmal

RhythmuskontrolleRhythmuskontrolle Frequenzkontrolle

Vorhofflimmer-assoziierte Symptome?

Minimale oder keine Symptome

Schwere Symptome bei Vorhofflimmern

Antikoagulation und Frequenzkontrolle

Keine Antiarrhythmika zur Prävention

von Vorhofflimmern

Antiarrhythmische medikamentöse Therapie

Katheterablation nach Versagen der

medikamentösen Therapie

Behandlungsstrategien bei VorhofflimmernBehandlungsstrategien bei Vorhofflimmernrekurrierend paroxysmalrekurrierend paroxysmal

Antikoagulation und Frequenzkontrolle

Major Trials Comparing Rhythm vs RateMajor Trials Comparing Rhythm vs Rate

Major trials include:Major trials include:–AFFIRMAFFIRM11

–RACERACE22

–PIAF, STAF, HOT CAFEPIAF, STAF, HOT CAFE3-53-5 –AF-CHFAF-CHF66

1. The AFFIRM Investigators. N Engl J Med. 2002;347:1825-1833; 2. Van Gelder IC, et al. N Engl J Med. 2002;347:1834-1840;

3. Hohnloser SH, et al. Lancet. 2000;356:1789-1794; 4. Carlsson J, et al. J Am Coll Cardiol. 2003;41:1690-1696;

5. Opolski G, et al. Chest. 2004;126:476-486;6. Roy D, et al. N Engl J Med. 2008;358:2667-2677; 7. Fuster V, et al. Circulation. 2006;114:e257-e354.

AF CHF: Study DesignAF CHF: Study Design

The AF-CHF Trial Investigators. Am Heart J. 2002;144:597-607.

Qualifying AF: 1 episode 6 hours within last 6 months

or 1 episode 10 min

within 6 months and prior D/C shock

Qualifying AF: 1 episode 6 hours within last 6 months

or 1 episode 10 min

within 6 months and prior D/C shock

CHF: LVEF 35%

and

NYHA II-IV

NYHA I, only if EF≤ 25%or prior CHF hospitalization

Randomization (open-label)

Randomization (open-label)

Rhythm control Rate control

Antiarrhythmic drugand/or nonpharmacologic therapy in resistant pts

Cardioversion if needed

Pharmacologicdosing adjustment

AV nodal ablation for pts with inadequate

rate control

Minimum follow-up 2 years

Optimal CHF management with ACE inhibitors, beta-blockers, and anticoagulants

100

Prob

abili

ty o

f Sur

viva

l (%

)

80

60

40

20

00 12 24 36 48 60

Months

Overall survival100

Prob

abili

ty o

f Eve

nt-fre

e 80

60

40

20

00 12 24 36 48 60

Months

Stroke

100

Prob

abili

ty o

f Eve

nt-fre

e 80

60

40

20

00 12 24 36 48 60

Months

Worsening CHF

Roy D, et al. N Engl J Med. 2008; 358:2667-2677.

100

Prob

abili

ty o

f Eve

nt-fre

e su

rviv

al

80

60

40

20

00 12 24 36 48 60

Months

Composite of CV death,worsening CHF and stroke

Rate vs Rhythm - AF CHFRate vs Rhythm - AF CHFP

rob

ab

ilit

y o

f S

urv

ival

Time to

death

(months)

Even

t-fr

ee P

rob

ab

ilit

y

Time to

worsening

CHF

(months)

Even

t-fr

ee P

rob

ab

ilit

y

Time to

stroke

(months)

Time to

first CV

death,

WCHF,

stroke

(months)

Pro

bab

ilit

y o

fEven

t-fr

ee S

urv

ival

593 514 378 228 82

604 521 381 219 69

Rhythm control 217 (31.8%)

Rate control 228 (32.9%)

P = .7288

589 507 367 221 79

596 512 373 216 68



523 436 311 174 63

509 419 289 165 54



518 432 303 169 60

502 412 281 162 53



P = .3183

P = .1651 P = .1980

• Is it the paradigm or the drugs?

• Is “rate vs rhythm” the right question?

• Is AF really equivalent to sinus rhythm?

Rate vs RhythmRate vs Rhythm

Medikament Applikation Empfehlungsgrad Evidenzgrad

Arzneimittel mit erwiesener WirksamkeitFlecainid Oral oder intravenös I A

Ibutilid Intravenös I A

Propafenon Oral oder intravenös I A

Amiodaron Oral oder intravenös I A

Weniger effektiv oder weniger gut untersuchte ArzneimittelDigoxin Oral oder intravenös III A

Sotalol Oral oder intravenös III A

Nicht empfohlene Arzneimittel

Disopyramid Intravenös IIb B

Chinidin Oral IIb B

Medikamentöse KardioversionMedikamentöse Kardioversion

RhythmuskontrolleRhythmuskontrolle

FrequenzkontrolleFrequenzkontrolle

IND Rhythmus-KontrolleIND Rhythmus-Kontrolle• Symptomatisch• Sekundäre Ursache• Erfolglose HF-Kontrolle• Patienten-Präferenz

Pro FrequenzPro Frequenz Pro RhythmusPro RhythmusPersistierend - Rekurrent ParoxysmaleDauer Vhfli > 1 Jahr Erste Episode von Vhfli>65 Jahre <65 JahreHypertonie Keine HypertonieAntiarrhythmika Versagen Nie AntiarrhythmikaLA > 60 mm LA < 60 mmKeine Herzinsuffizienz Herzinsuffizienz

IND Rhythmus-KontrolleIND Rhythmus-Kontrolle

Behandlungsstrategien bei VorhofflimmernBehandlungsstrategien bei VorhofflimmernAntithrombotische Therapie nach CHADS2Antithrombotische Therapie nach CHADS2

RhythmuskontrolleRhythmuskontrolle Frequenzkontrolle

MedikamentösBetablocker, Calcium-antagonist + Digitalis

MedikamentösKlasse IC/III-AA

Elektrisch

Erhalt des Sinusrhythmus

Betablocker, IC, III-AA

Katheterablation

Chirurg. Ablation

AV-Knoten Ablation+ VVIR bzw. DDDRSchrittmacher

mod. Nach Schnöls 2010

Kardioversion

Erhalt des SinusrhythmusErhalt des SinusrhythmusKeine

oder minimale Herzerkrankung

Art. Hypertonie KHK Herzinsuffizienz

1. Betablocker2. Flecainid Propafenon

LV-HypertrophieBetablocker

Amiodaron

Amiodaron Katheter-ablation

Nein Ja

Betablocker +ACEI oder AT-1 Blocker

Mod. Nach Fuster et al. J Am Coll Cardiol 2006:,48:854-906

1. Betablocker2. Flecainid Propafenon


Katheter-ablation


Katheter-ablation

Amiodaron

Erhalt des SinusrhythmusErhalt des SinusrhythmusKeine

oder minimale Herzerkrankung

Art. Hypertonie KHK Herzinsuffizienz

1. BetablockerLV-Hypertrophie

BetablockerAmiodaron


Nein Ja

Betablocker +ACEI oder AT-1 Blocker

1. Betablocker


Katheter-ablation


Katheter-ablation

DronedaronDronedaron

Dronedaron

Dronedaron

Amiodaron - NebenwirkungenAmiodaron - Nebenwirkungen

OR 7.3 2.5 2.8 3.1 2.6 2.7

Amiodarone Trials Meta-Analysis Investigators, Lancet 1997

Problem LungeProblem Lunge

• Häufigkeit ca.5-10%• Fieber, Husten, Dyspnoe• BSG, CRP, Leukozyten, LDH• Reduzierter CO-Transfer• Infiltrate• Besondere Toxizität bei hohen O2-Zumischungen unter

Beatmungsbedingungen mit Ausbildung hyaliner Veränderungen und lipoider Pneumonie

Unter Amiodaron

Nach Absetzen und Cortisongabe

Problem HautProblem Haut

PhotosensibilisierungPigmentstörungen

InteraktionInteraktion

• Eiweißbindung (98%)– Anstieg von des

Digitalisserumspiegels• Lebersynthese

– Reduktion des Cumarinbedarfes durch Beeinflussung Vitamin K-abhängiger Gerinnungsfaktoren

• Aktionspotential– Interaktion mit anderen

Antiarrhythmika

Läer, Eur J Clin Pharmacol 1998

ProarrhythmogenitätProarrhythmogenität

• Proarrhythmierate gering (<3%)

• Proarrhythmie wahrscheinlicher bei QT-Zeit-Verlängerung (z. B. infolge Hypertrophie, anderer Antiarrhythmika)

• Verstärkung bradykardisierender Effekte

Torsade de pointes

„short-long-short“

DIONYSOS DesignDIONYSOS Design• Studienziel

– Evaluierung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses zwischen Dronedaron und Amiodaron

• Patienten/Zentren– 504 Patienten; ~ 29% Frauen

• Einschlusskriterien– VHF seit mind. 72 Stunden (dokumentiert)– geeignet für eine Kardioversion– indiziert für eine antiarrhythmische Therapie– orale Antikoagulation vorhanden

• primärer kombinierter Endpunkt – VHF-Rezidiv (einschließlich fehlende Kardioversion) oder – vorzeitiger Abbruch der Behandlung

aufgrund von Unverträglichkeit oder fehlender Wirksamkeit

• Main Safety Endpoint (MSE) umfasste Nebenwirkungen aufgrund von

– Schilddrüse– Leber– Lunge– Haut– Augen– neurologischen Ereignissen– gastrointestinale (GI) Ereignisse

DIONYSOS DesignDIONYSOS Design

Begleitmedikation orale Antikoagulantien, Beta-Blocker, ACE-Hemmer oder Angiotensinrezeptorblocker, teilweise Digitalis

DIONYSOS DesignDIONYSOS Design

Studienergebnisse – kombinierter EndpunktStudienergebnisse – kombinierter Endpunkt

unter Dronedaron war ein VHF-Rezidiv signifikant häufigerder Unterschied entstand gleich in den ersten 4 Wochen nach Kardioversiondanach zeigte Dronedaron die gleiche Wirksamkeit

3 Tielman RG. Et al; AM J Cardiol 1997; 79:53-57 4 veröffentlichte Fachinformation

73,9% vs 55,3%

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 3 6 9 12 15

Kum

ulati

ve In

zide

nz

99

61

Dronedaron

249 179 148 73 14 0

Amiodaron

255 175 160 82 19 0

Wichtigster Sicherheitsendpunkt mit Schwerpunkt auf Organtoxizität

Dronedaron günstigeres SicherheitsprofilDronedaron günstigeres Sicherheitsprofil

Der vordefinierte MSE ohne GI-NW zeigte eine signifikante RRR um 39% zugunsten von Dronedaron (p=0,0021)

Die RRR der MSEs unter Dronedaron inkl. GI-NW war 20% (p=0,1291)

HR (95% CI) = 0,61 (0,444;0,84)p-Wert = 0,0021

MonateRisikopatienten

Dronedaron steht nicht im Zusammenhang mit Dronedaron steht nicht im Zusammenhang mit dem bei Amiodaron beobachteten INR-Anstiegdem bei Amiodaron beobachteten INR-Anstieg

Dronedaron 237 227 208 211 182 150 89 40 233

Amiodaron 240 232 215 211 190 175 118 54 239

B T5 T10 T40 M3 M6 M9 M12 EOT-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20.00.20.40.60.81.01.21.41.6

Verä

nder

ung

im V

ergl

eich

zum

Stu

dien

begi

nn (R

ate)

Dronedaron

Amiodaron

Anzahl der Patienten

Ablation - KomplikationenAblation - Komplikationen

Der Durchschnittspatient der AblationsstudienDer Durchschnittspatient der Ablationsstudien

• Paroxysmales Vorhofflimmern

• 55 Jahre

• EF 60 +/-4%

Piccini JP et al. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2009;2:626-633

Der Durchschnittspatient PraxisDer Durchschnittspatient Praxis

• Persisitierendes Vorhofflimmern

• 70 - 75 Jahre

• Herzinsuffizienz/LV-Dysfunktion

50-59 60-69 70-79 80-890

10

20

30

40

% Schlaganfälle assoziiert mit Vorhofflimmern

Framingham Study, Wolf, 1991

Alter

Vhfli - SchlaganfälleVhfli - Schlaganfälle

Schweregrad der Schlaganfälle bei VHfliSchweregrad der Schlaganfälle bei VHfliAuswirkungen des ersten ischämischen Schlaganfallsbei VHfli-Patienten (n=597)

% d

er P

atien

ten

Bleibende BehinderungRankin Scale >2

Tod

Stafford and Singer, Arch Int Med 1996

<65 65-74 75-79 >80 Kardiologen Internist Prakt. Arzt

0

10

20

30

40

50

p = 0.006

p = 0.01

Alter Behandelnder Arzt

Proz

ent (

%)

Vhfli – Verordnung von MarcoumarVhfli – Verordnung von Marcoumar

AntikoagulationAntikoagulationvor Kardioversionvor Kardioversion

n = 437

neinn = 209

jan = 228

n = 115,3%

n = 20,8%

AntikoagulationAntikoagulation

Embolienach Kardioversion

Embolienach Kardioversion

Bjerklund, Orning Am J Cardiol 1969

Orale AntikoagulationOrale AntikoagulationBlutungsrisiko: HEMORR2HAGESBlutungsrisiko: HEMORR2HAGES

Risiko-Faktoren• Leber- oder Nierenerkrankung• Alkohol-Abusus• Neoplasie• Alter >75 Jahre• Thrombopenie oder Thr-Funktionsstörung (inkl. ASS)• Frühere Blutung (2 Punkte)• Arterielle Hypertonie• Anämie• Genetische Faktoren• Exzessives Sturzrisiko• Schlaganfall

Risiko-Kalkulation

0 Punkte... 1,9 % / a

1 Punkte… 2,5 % / a

2 Punkte… 5,3 % / a

3 Punkte… 8,4 % / a

4 Punkte… 10,4 % / a

>5 Punkte… 12,3 % / a

Risiko-Kalkulation

0 Punkte... 1,9 % / a

1 Punkte… 2,5 % / a

2 Punkte… 5,3 % / a

3 Punkte… 8,4 % / a

4 Punkte… 10,4 % / a

>5 Punkte… 12,3 % / a

• Unkontrollierte Hypertonie

• Zerebraler Insult <6 Mo, Hirnverletzungen, Hirnarterien-Aneurysmen, ZNS-OP <3-6 Mo

• Spontan-INR >1,5

• Schwangerschaft

• Lysetherapie

• Unkontrollierte Hypertonie

• Zerebraler Insult <6 Mo, Hirnverletzungen, Hirnarterien-Aneurysmen, ZNS-OP <3-6 Mo

• Spontan-INR >1,5

• Schwangerschaft

• Lysetherapie

• Epilepsie

• Chronischer Alkoholismus

• Nephrolithiasis

• Stillzeit

• Compliance

• Epilepsie

• Chronischer Alkoholismus

• Nephrolithiasis

• Stillzeit

• Compliance

KIND - MarcoumarKIND - Marcoumar

PFO VerschlussPFO & MigräneASD VerschlussCarotisstentSCSPLAATO

Risikofaktoren für das Erleiden eines ischämischen SchlaganfallsRisikofaktoren für das Erleiden eines ischämischen Schlaganfallsoder einer systemischen Embolie bei nicht-valvulärem Vhflioder einer systemischen Embolie bei nicht-valvulärem Vhfli

6x6x

CHADS2

ongestive heart failure

ypertension

ge

iabetes

troke

CHADS2-ScoreCHADS2-ScoreJährliches SchlaganfallrisikoJährliches Schlaganfallrisiko


CHADS2 Score Schlaganfall-Prävention0 - 1 ASS2 - 6 Marcoumar


CHADSCHADS22 in den Arztbrief in den Arztbrief

Paroxysmale absolute Arrhythmie bei Vorhofflimmern• Erstdiagnose 2/08• Orale Antikoagulation seit 2/08• Z.n. Elektrokardioversion 7/08 und 12/09• Amiodarontherapie seit 12/09• CHADS2: 2 (Hypertonie, Diabetes)

Diagnosen

ACTIVE ProgramACTIVE Program

Documented AF + 1 risk factor:

Age 75, Hypertension, Prior stroke/TIA, LVEF<45, PAD, Age 55-74 + CAD or diabetes

Documented AF + 1 risk factor:

Age 75, Hypertension, Prior stroke/TIA, LVEF<45, PAD, Age 55-74 + CAD or diabetes

ACTIVE WClopidogrel+ASA vs. OAC

ACTIVE WClopidogrel+ASA vs. OAC

Contra-indications to OAC or UnwillingContra-indications to OAC or Unwilling

ACTIVE AClopidogrel+ASA vs. ASA

ACTIVE AClopidogrel+ASA vs. ASA

6500 patients 7500 patients

ACTIVE W: TreatmentsACTIVE W: Treatments

– OAC• Standard Care (INR 2.0 – 3.0)• INR at least monthly

– Clopidogrel plus ASA• Clopidogrel 75 mg once daily• ASA 75-100 mg once daily

0.0

0.02

0.04

0.06

0.08

0.10

0.0 0.5 1.0 1.5

OAC

Clopidogrel+ASA

Stroke, Non-CNS Systemic Stroke, Non-CNS Systemic Embolism, MI & Vascular DeathEmbolism, MI & Vascular Death

Cum

ulati

ve H

azar

d Ra

tes

Years

# at RiskC+A 3335 3149 2387 916OAC 3371 3220 2453 911

3.93 %/year

5.64 %/yearRR = 1.45

P = 0.0002

0.0

0.01

0.02

0.03

0.04

0.0 0.5 1.0 1.5

OAC

Clopidogrel+ASA

Major BleedingMajor Bleeding

Years

# at RiskC+A 3335 3172 2403 914OAC 3371 3212 2423 901

2.4 %/year

2.2 %/year

RR = 1.06

P = 0.67

Cum

ulat

ive

Haz

ard

Rat

es

ARISTOTLE ROCKET-AF RE-LY BOREALIS-AFMedikament vs. Warfarin

Apixaban 5 mg (zweimal tgl.)

Rivaroxaban 20 mg tgl.

Dabigatran 110 mg oder 150 mg zweimal tgl.

Idrabiotaparinux 3 mg s.c. einmal wöchentlich (7 Wochen), anschl. korr. für Alter und Nierenfunktion

Design doppelt-blind, Phase III, nicht-Unterlegenheit

>double-dummy<, Phase III, nicht-Unterlegenheit

unverbindet, Phase III, nicht-Unterlegenheit

Doppelt-blind, Phase III, nicht-Unterlegenheit

Patienten mit AF

15,000(angestrebt)

14,000 (CHADS2 > 2) (angestrebt)

18,113 9,600 (CHADS2 > 2)

Endpunkt Schlaganfall oder systemische Emobolie

Komb. Endpunkt aus klinisch relevanter Blutung, Schlaganfall oder anderweitige systemische Embolie

Schlaganfall und systemische Embolie

Komb. Endpunkt aus Schlaganfall und systemische Embolie Sicherheitsendpunkt: klinisch relevante Blutung

Neue Antithrombotika bei VhfliNeue Antithrombotika bei Vhfli

Tissue FactorTissue Factor

Plasma ClottingCascadePlasma ClottingCascade

ProthrombinProthrombin

ThrombinThrombin

FibrinogenFibrinogen FibrinFibrin

ThrombusThrombus

Platelet AggregationPlatelet Aggregation

Conformational Activation of GPIIb/IIIaConformational Activation of GPIIb/IIIa

CollagenCollagen

Thromboxane A2Thromboxane A2

ADPADP

ATAT

AspirinAspirin

ClopidogrelPrasugrelAZD6140

ClopidogrelPrasugrelAZD6140

DabigatranDabigatran

FactorXaFactorXa

IdraparinuxIdraparinux

ApixabanRivaroxabanApixabanRivaroxaban

Neue Antithrombotika bei VhfliNeue Antithrombotika bei Vhfli

Thrombin InhibitorsThrombin Inhibitors

HeparinLMWHHeparinLMWH

IndirectIndirect DirectDirect

OralParenteral

Hirudin Dabigatran Argatroban Bivalirudin

Hirudin Dabigatran Argatroban Bivalirudin

Heparin vs DTIHeparin vs DTI

ThrombinThrombinThrombinThrombin

Heparin Direct thrombin inhibitors

Heparin

Exosite 1

Exosite 2

Activesite

Reversible directthrombin inhibitor

Antithrombin

Heparin

Heparin Direct thrombin inhibitors

Reversible directthrombin inhibitor

Fibrin

Fibrin-BoundThrombinFibrin-BoundThrombin

XFibrin

Fibrin-BoundThrombinFibrin-BoundThrombin

Antithrombin

Heparin vs DTIHeparin vs DTI

RE-VOLUTION™ clinical trial programmeRE-VOLUTION™ clinical trial programmeSecondary prevention of cardiac events in patients with ACS*

Involving >38,000 patients worldwideInvolving >38,000 patients worldwide

*Phase II

Acute VTE Treatment

Primary VTE Prevention

93

D 110 mg vs. Warfarin

D 150 mg vs. Warfarin

RR =1.1195% CI = 0.89-1.40P = 0.35

RR = 0.7695% CI = 0.60-0.98P = 0.03

Years of Follow-up

Cum

ulati

ve H

azar

d Ra

tes

0.0

0.02

0.04

0.06

0.08

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

Dabigatran110

Dabigatran150

Warfarin

Ischämischer SchlaganfallIschämischer Schlaganfall

D 110 mg vs. Warfarin D 150 mg vs. Warfarin

RR = 0.3195% CI =0.17-0.56P <0.001

RR =0.2695% CI =0.14-0.49P <0.001

Years of Follow-up

Cum

ulati

ve H

azar

d Ra

tes

0.0

0.01

0.02

0.03

0.04

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

Dabigatran110

Dabigatran150

Warfarin

Hämorrhagischer SchlaganfallHämorrhagischer Schlaganfall

Education

Vorhofflimmern