Основы генетики человека. Основы генетики человека.

Соматические и Соматические и генетические риски генетические риски

облучения.облучения.

Датой рождения генетики считается 1865 год, когда Датой рождения генетики считается 1865 год, когда австрийский монах Грегор Мендель опубликовал австрийский монах Грегор Мендель опубликовал

результаты своих знаменитых опытоврезультаты своих знаменитых опытов

Патологические признаки Патологические признаки человека,человека,

картированные в 1-й картированные в 1-й хромосомехромосоме

Что можно ждать от геномных исследований в ближайшие 40 лет?Что можно ждать от геномных исследований в ближайшие 40 лет?

Прогноз Ф.Коллинза, руководителя программы "Геном человека" (США)Прогноз Ф.Коллинза, руководителя программы "Геном человека" (США)

2010 год 2010 год

Генетическое тестирование, профилактические меры, снижающие риск заболеваний, и генная терапия до 25 Генетическое тестирование, профилактические меры, снижающие риск заболеваний, и генная терапия до 25 наследственных заболеваний. Медсестры начинают выполнять медико-генетические процедуры. Широко доступна наследственных заболеваний. Медсестры начинают выполнять медико-генетические процедуры. Широко доступна преимплантационная диагностика, яростно обсуждаются ограничения в применении данного метода. В США преимплантационная диагностика, яростно обсуждаются ограничения в применении данного метода. В США приняты законы для предотвращения генетической дискриминации и соблюдения конфиденциальности. Не всем приняты законы для предотвращения генетической дискриминации и соблюдения конфиденциальности. Не всем доступны практические приложения геномики, особенно в развивающихся странах. доступны практические приложения геномики, особенно в развивающихся странах.

2020 год 2020 год

На рынке появляются лекарства от диабета, гипертонии и других заболеваний, разработанные на основе геномной На рынке появляются лекарства от диабета, гипертонии и других заболеваний, разработанные на основе геномной информации. Терапия рака, прицельно направленная на свойства раковых клеток. Фармакогеномика становится информации. Терапия рака, прицельно направленная на свойства раковых клеток. Фармакогеномика становится общепринятым подходом для создания многих лекарств. Изменение способа диагностики психических общепринятым подходом для создания многих лекарств. Изменение способа диагностики психических заболеваний, появление новых способов их лечения, изменение отношения общества к таким заболеваниям. заболеваний, появление новых способов их лечения, изменение отношения общества к таким заболеваниям. Демонстрация безопасности генотерапии на уровне зародышевых клеток при помощи технологии гомологичной Демонстрация безопасности генотерапии на уровне зародышевых клеток при помощи технологии гомологичной рекомбинации. рекомбинации.

2030 год2030 год

Определение последовательности нуклеотидов всего генома отдельного индивида станет обычной процедурой, Определение последовательности нуклеотидов всего генома отдельного индивида станет обычной процедурой, стоимость которой менее 1000 $. Каталогизированы гены, участвующие в процессе старения. Проводятся стоимость которой менее 1000 $. Каталогизированы гены, участвующие в процессе старения. Проводятся клинические испытания по увеличению максимальной продолжительности жизни человека. клинические испытания по увеличению максимальной продолжительности жизни человека.

Лабораторные эксперименты на человеческих клетках заменены экспериментами на компьютерных моделях. Лабораторные эксперименты на человеческих клетках заменены экспериментами на компьютерных моделях. Активизируются массовые движения противников передовых технологий в США и других странах. Активизируются массовые движения противников передовых технологий в США и других странах.

2040 год2040 год

Все общепринятые меры здравоохранения основаны на геномике. Определяется предрасположенность к Все общепринятые меры здравоохранения основаны на геномике. Определяется предрасположенность к большинству заболеваний (при/до рождения). большинству заболеваний (при/до рождения).

Доступна эффективная профилактическая медицина с учетом особенностей индивида. Болезни детектируются на Доступна эффективная профилактическая медицина с учетом особенностей индивида. Болезни детектируются на ранних стадиях путем молекулярного мониторинга. ранних стадиях путем молекулярного мониторинга.

Для большинства заболеваний доступна генная терапия. Для большинства заболеваний доступна генная терапия.

Замена лекарств продуктами генов, вырабатываемыми организмом при ответе на терапию. Средняя Замена лекарств продуктами генов, вырабатываемыми организмом при ответе на терапию. Средняя продолжительность жизни достигнет 90 лет благодаря социоэкономическим мерам. Проходят серьезные дебаты о продолжительность жизни достигнет 90 лет благодаря социоэкономическим мерам. Проходят серьезные дебаты о возможности человека контролировать собственную эволюцию.возможности человека контролировать собственную эволюцию.

Триплетный кодТриплетный код

Амино-Амино-кислотакислота

Соответствующие кодоны Соответствующие кодоны (триплеты)(триплеты)

Амино-Амино-кислотакислота

Соответствующие кодоны Соответствующие кодоны (триплеты)(триплеты)

аланиналанин ГЦУ, ГЦЦ, ГЦА, ГЦГГЦУ, ГЦЦ, ГЦА, ГЦГ лейцинлейцин ЦУУ,ЦУЦ,ЦУА,ЦУГ,УУА,УЦУУ,ЦУЦ,ЦУА,ЦУГ,УУА,УУГУГ

аргининаргинин ЦГУ,ЦГЦ,ЦГА,ЦГГ,АГА,АЦГУ,ЦГЦ,ЦГА,ЦГГ,АГА,АГГГГ

лизинлизин ААА, ААГААА, ААГ

аспарагинаспарагин ААУ, ААЦААУ, ААЦ метионинметионин АУГАУГаспараги-аспараги-новая к-тановая к-та

ГАУ, ГАЦГАУ, ГАЦ пролинпролин ЦЦУ, ЦЦЦ, ЦЦА, ЦЦГЦЦУ, ЦЦЦ, ЦЦА, ЦЦГ

валинвалин ГУУ, ГУЦ, ГУА, ГУГГУУ, ГУЦ, ГУА, ГУГ серинсерин УЦУ,УЦЦ,УЦА,УЦГ,АГУ,АУЦУ,УЦЦ,УЦА,УЦГ,АГУ,АГЦГЦ

гистидингистидин ЦАУ, ЦАЦЦАУ, ЦАЦ тирозинтирозин УАУ, УАЦУАУ, УАЦглицинглицин ГГУ, ГГЦ, ГГА, ГГГГГУ, ГГЦ, ГГА, ГГГ треонинтреонин АЦУ, АЦЦ, АЦА, АЦГАЦУ, АЦЦ, АЦА, АЦГглутаминглутамин ЦАА, ЦАГЦАА, ЦАГ триптофантриптофан УГГУГГглутами-глутами-новая к-тановая к-та

ГАА, ГАГГАА, ГАГ фенил-фенил-аланиналанин

УУУ, УУЦУУУ, УУЦ

изолейцинизолейцин АУУ, АУЦ, АУААУУ, АУЦ, АУА цистеинцистеин УГУ, УГЦУГУ, УГЦначало начало синтезасинтеза

АУГАУГ СТОП-СТОП-сигналсигнал

УАА, УАГ, УГАУАА, УАГ, УГА

Механизм экспрессии геновМеханизм экспрессии генов

Основные определенияОсновные определения► ГенГен – это участок молекулы ДНК, кодирующий – это участок молекулы ДНК, кодирующий

либо последовательности аминокислот в либо последовательности аминокислот в белке, либо разные виды молекул РНК, белке, либо разные виды молекул РНК, участвующих в синтезе белка. участвующих в синтезе белка.

► Место расположения гена называют Место расположения гена называют локусомлокусом ..► Ген определяет Ген определяет признакпризнак . Признак – это . Признак – это

фенотипическое проявление гена, фактора фенотипическое проявление гена, фактора внешней среды или их совместного действия, внешней среды или их совместного действия, единица какой-то дискретности человека (цвет единица какой-то дискретности человека (цвет глаз, масса тела, группа крови и т.д.). глаз, масса тела, группа крови и т.д.).

► Признаки делятся на нормальные и Признаки делятся на нормальные и патологические. Патологические признаки – это патологические. Патологические признаки – это симптомысимптомы . .

Гомологичные хромосомы: отцовская (верхняя) и Гомологичные хромосомы: отцовская (верхняя) и материнская (нижняя). А, Б и В – идентичные генные материнская (нижняя). А, Б и В – идентичные генные

локусы длинного плеча и содержащиеся в них аллельные локусы длинного плеча и содержащиеся в них аллельные копии.копии.

Большинство генов существуют в виде двух Большинство генов существуют в виде двух альтернативных вариантов - альтернативных вариантов - аллелейаллелей ,, локализованных в локализованных в одинаковых (идентичных) локусах на гомологичных одинаковых (идентичных) локусах на гомологичных хромосомах. хромосомах.

В диплоидной клетке каждая пара гомологичных хромосом В диплоидной клетке каждая пара гомологичных хромосом содержит одну хромосому отцовского происхождения содержит одну хромосому отцовского происхождения (имеет отцовские аллели) и другую хромосому (имеет отцовские аллели) и другую хромосому материнского происхождения (материнские аллели). материнского происхождения (материнские аллели).

Диаллельная модель гена

Х Х Х

Х Х Х

p q

♂

♀

Принципы определения отцовства Принципы определения отцовства методом ДНК-диагностикиметодом ДНК-диагностики

Локус ДНК TH01 расположен в коротком плече хромосомы 11 в регионе 15.5 (обозначение по Локус ДНК TH01 расположен в коротком плече хромосомы 11 в регионе 15.5 (обозначение по международной номенклатуре 11p15.5). Он имеет 7 различных аллелей (с 5 по 11). С его международной номенклатуре 11p15.5). Он имеет 7 различных аллелей (с 5 по 11). С его помощью можно устанавливать происхождение хромосомы 11. Сравнение хромосом помощью можно устанавливать происхождение хромосомы 11. Сравнение хромосом пациентов производят с помощью стандартов, называющихся аллельными лестницами. Мать пациентов производят с помощью стандартов, называющихся аллельными лестницами. Мать имеет аллели 7 и 8, ребенок - 6 и 8, предполагаемый отец -6 и 10. Т.к. при исследовании имеет аллели 7 и 8, ребенок - 6 и 8, предполагаемый отец -6 и 10. Т.к. при исследовании материнство предполагается бесспорным, то ясно, что аллель 8 получен ребенком от матери. материнство предполагается бесспорным, то ясно, что аллель 8 получен ребенком от матери. Поэтому от истинного биологического отца ребенок получил аллель 6. У предполагаемого отца Поэтому от истинного биологического отца ребенок получил аллель 6. У предполагаемого отца этот аллель имеется, что не исключает его биологического отцовства. этот аллель имеется, что не исключает его биологического отцовства.

Основные определенияОсновные определения(продолжение)(продолжение)

► Совокупность признаков данного организма называется Совокупность признаков данного организма называется фенотипфенотип . .

► Фенотип может быть Фенотип может быть нормальнымнормальным и и патологическимпатологическим ..

► Патологический фенотип определяется еще как Патологический фенотип определяется еще как болезньболезнь или или синдромсиндром . .

► Следует различать Следует различать врожденныеврожденные болезни, болезни, наследственныенаследственные и и семейныесемейные . .

► Совокупность генов организма, проявляющихся Совокупность генов организма, проявляющихся фенотипически, называется фенотипически, называется генотипгенотип . .

► Совокупность генов в данной популяции – это Совокупность генов в данной популяции – это генофондгенофонд . .

Фотография хромосом человека в Фотография хромосом человека в метафазе митозаметафазе митоза    (ув. (ув. xx1250, окраска 1250, окраска GG -- bandingbanding ))

Схематическое изображение хромосом Схематическое изображение хромосом человека человека

при G-окрашиваниипри G-окрашивании

Нарушения наследственного материалаНарушения наследственного материала

МутацииМутации затрагивают как соматические, так и затрагивают как соматические, так и половые клетки. половые клетки.

Различают геномные, хромосомные аберрации Различают геномные, хромосомные аберрации (мутации) и генные мутации (мутации) и генные мутации

► Генные мутацииГенные мутации - изменением структуры - изменением структуры ДНК в пределах одного гена. Это приводит к ДНК в пределах одного гена. Это приводит к нарушению синтеза полипептидных цепей нарушению синтеза полипептидных цепей белковых молекул, структурных, транспортных белковых молекул, структурных, транспортных белков или белков-ферментов. белков или белков-ферментов.

► Хромосомные аберрацииХромосомные аберрации - это изменение - это изменение структуры хромосом.структуры хромосом.

► Геномные мутацииГеномные мутации - это изменение - это изменение количества наследственного материала.количества наследственного материала.

Генные мутации Генные мутации вот лес бук вяз дуб ивы тут был пал дым шел три днявот лес бук вяз дуб ивы тут был пал дым шел три дня

- Сдвиг рамки считывания:- Сдвиг рамки считывания:вот лес бук вяз вот лес бук вяз аа дуб ивы тут был пал дым шел три дня дуб ивы тут был пал дым шел три днявот лес бук вяз вот лес бук вяз аду бив ыту тбы лпа лды мше лтр идн яаду бив ыту тбы лпа лды мше лтр идн явот лес бук вяз вот лес бук вяз дби выт утб ылп алд ымш елт рид нядби выт утб ылп алд ымш елт рид ня

- Замена оснований:- Замена оснований:вот лес бук ввот лес бук в оо з дуб ивы тут бз дуб ивы тут б аа л пл п оо л дл д оо м м пп ел три дняел три днявот лес бук вявот лес бук вя мм дуб ивы тут был пал дуб ивы тут был пал рр ым шел три дняым шел три дня

Перестройки хромосомПерестройки хромосом

Цитогенетический метод Цитогенетический метод дозиметриидозиметрии

Репарация ДНКРепарация ДНК

Если произойдут изменения – спонтанно или под действием Если произойдут изменения – спонтанно или под действием повреждающих факторов, синтез белка нарушится: либо он повреждающих факторов, синтез белка нарушится: либо он прекратится, либо будет синтезироваться измененный белок. Такие прекратится, либо будет синтезироваться измененный белок. Такие нарушения называются мутациями. Специальные ферменты нарушения называются мутациями. Специальные ферменты распознают поврежденный участок, вырежут его из «неправильной» распознают поврежденный участок, вырежут его из «неправильной» нити, а на другой нити, как на матрице, синтезируют новый участок нити, а на другой нити, как на матрице, синтезируют новый участок ДНК.ДНК.

Мутации могут быть Мутации могут быть спонтаннымиспонтанными и и

индуцированнымииндуцированными

► Спонтанные мутации возникают случайноСпонтанные мутации возникают случайно ► Причиной индуцированных мутаций могут быть Причиной индуцированных мутаций могут быть

различные мутагенные факторы – различные мутагенные факторы – физическиефизические воздействия (ионизирующая радиация), но в воздействия (ионизирующая радиация), но в первую очередь – первую очередь – химические химические вещества, а вещества, а также также биологическиебиологические факторы, включая стресс. факторы, включая стресс. После того, как мутация возникла, для После того, как мутация возникла, для дальнейшей судьбы клетки причина ее дальнейшей судьбы клетки причина ее появления уже не имеет значения: «мутации не появления уже не имеет значения: «мутации не имеют памяти»имеют памяти»

СоматическиеСоматические мутации мутации могут приводить к могут приводить к нарушению функции нарушению функции или гибели клеток. или гибели клеток.

Но значительно опаснее, если Но значительно опаснее, если в результате соматической в результате соматической мутации произойдет мутации произойдет злокачественное злокачественное перерождение клетки. перерождение клетки. Индуцированные опухоли Индуцированные опухоли ничем не отличаются от ничем не отличаются от спонтанных, и никогда спонтанных, и никогда нельзя точно утверждать, нельзя точно утверждать, что заболевание у данного что заболевание у данного человека вызвано действием человека вызвано действием вредных факторов вредных факторов

Наиболее часто встречающиесяНаиболее часто встречающиеся хромосомные болезни хромосомные болезни

(общая частота – до 1% в популяции)(общая частота – до 1% в популяции)

► 21-трисомия (синдром Дауна) — 1:700; 21-трисомия (синдром Дауна) — 1:700; ► XXX (трисомия Х) — 1:1000 (девочки); XXX (трисомия Х) — 1:1000 (девочки); ► XYY (синдром дубль-Y) — 1:1000 XYY (синдром дубль-Y) — 1:1000

(мальчики); (мальчики); ► XXY (синдром Клайнфельтера) — 1:1400 XXY (синдром Клайнфельтера) — 1:1400

(мальчики); (мальчики); ► ХО (синдром Шерешевского — Тернера) — ХО (синдром Шерешевского — Тернера) —

1:3300 (девочки); 1:3300 (девочки); ► 46.5р46.5р -- (синдром «кошачьего крика») — (синдром «кошачьего крика») —

1:4000; 1:4000; ► 18-трисомия (синдром Эдвардса) — 1:6800; 18-трисомия (синдром Эдвардса) — 1:6800; ► 13-трисомия (синдром Патау) — 1:7600. 13-трисомия (синдром Патау) — 1:7600.

Тип наследованияТип наследования Вероятность Вероятность рождения больного рождения больного

ребенкаребенка

ПримерыПримеры

Аутосомно-доминантный:Аутосомно-доминантный:-больные встречаются в каждом поколении;больные встречаются в каждом поколении;- у больных родителей рождается больной у больных родителей рождается больной ребенок;ребенок;- мужчины и женщины болеют с равной мужчины и женщины болеют с равной частотойчастотой

100% - 100% - если хотя бы один если хотя бы один родитель гомозиготен;родитель гомозиготен;

75%75% - если оба родителя - если оба родителя гетерозиготны;гетерозиготны;

50%50% - если один родитель - если один родитель гетерозиготенгетерозиготен

- синдром Марфанасиндром Марфана- нейрофиброматоз нейрофиброматоз РеклингаузенаРеклингаузена- хорея Гентингтонахорея Гентингтона

Аутосомно-рецессивный:Аутосомно-рецессивный:-больные могут не встречаться в предыдущем больные могут не встречаться в предыдущем поколении;поколении;- больной ребенок рождается у здоровых больной ребенок рождается у здоровых родителей;родителей;- мужчины и женщины болеют с равной мужчины и женщины болеют с равной частотойчастотой

25%25% - если оба родителя - если оба родителя гетерозиготны;гетерозиготны;

50%50% - если один родитель - если один родитель гетерозиготен, а другой гетерозиготен, а другой гомозиготен по деф.гену;гомозиготен по деф.гену;

100% - 100% - если оба родителя если оба родителя рецессивные гомозиготырецессивные гомозиготы

- атаксия атаксия телеангиэктазиятелеангиэктазия- муковисцидозмуковисцидоз- фенилкетонурияфенилкетонурия- галактоземиягалактоземия- врожденный врожденный гипотиреозгипотиреоз

Х-сцепленный доминантный:Х-сцепленный доминантный:Аналогичен аутосомно-доминантному, за Аналогичен аутосомно-доминантному, за исключением того, что мужчины передают исключением того, что мужчины передают признак только дочерямпризнак только дочерям

- гипофосфатемиягипофосфатемия

Х-сцепленный рецессивный:Х-сцепленный рецессивный:-больные могут не встречаться в предыдущем больные могут не встречаться в предыдущем поколении;поколении;- больной ребенок рождается у здоровых больной ребенок рождается у здоровых родителей;родителей;- болеют преимущественно мужчиныболеют преимущественно мужчины

* Девочки - от гетерозиготной * Девочки - от гетерозиготной матери и больного отца (50%)матери и больного отца (50%)

- гемофилия*гемофилия*синдром ломкой Х-синдром ломкой Х-хромосомы (Мартина-хромосомы (Мартина-Белл)Белл)

Болезни обмена, обусловленные генными мутациямиБолезни обмена, обусловленные генными мутациями1) болезни аминокислотного обмена (фенилкетонурия, алкаптонурия и др.);1) болезни аминокислотного обмена (фенилкетонурия, алкаптонурия и др.);2) наследственные нарушения обмена углеводов (галактоземия, 2) наследственные нарушения обмена углеводов (галактоземия,

гликогеновая болезнь и др.);гликогеновая болезнь и др.);3) болезни, связанные с нарушениями обмена (болезнь Ниманна-Пика, 3) болезни, связанные с нарушениями обмена (болезнь Ниманна-Пика,

болезнь Гоше и др.);болезнь Гоше и др.);4) наследственные нарушения обмена стероидов;4) наследственные нарушения обмена стероидов;5) наследственные болезни пуринового и пиримидинового обмена (подагра, 5) наследственные болезни пуринового и пиримидинового обмена (подагра,

синдром Леша-Найяна и др.);синдром Леша-Найяна и др.);6) болезни нарушения обмена соединительной ткани (синдром Марфана, 6) болезни нарушения обмена соединительной ткани (синдром Марфана,

мукополисахаридозы и др.);мукополисахаридозы и др.);7) наследственные нарушения гема- и порфирина (гемоглобинопатии и др.);7) наследственные нарушения гема- и порфирина (гемоглобинопатии и др.);8) болезни, связанные с нарушением обмена в эритроцитах (гемолитические 8) болезни, связанные с нарушением обмена в эритроцитах (гемолитические

анемии и др.);анемии и др.);9) наследственные нарушения обмена билирубина;9) наследственные нарушения обмена билирубина;10) наследственные болезни обмена металлов (болезнь Коновалова-10) наследственные болезни обмена металлов (болезнь Коновалова-

Вильсона и др.);Вильсона и др.);11) наследственные синдромы нарушения всасывания в пищеварительном 11) наследственные синдромы нарушения всасывания в пищеварительном

тракте (муковисцидоз, непереносимость лактозы и др.)тракте (муковисцидоз, непереносимость лактозы и др.)

Гены предрасположенностиГены предрасположенности Ф.Коллинз, директор Международной Ф.Коллинз, директор Международной

программы "Геном человека": программы "Геном человека": "Каждый из нас генетически несовершенен. "Каждый из нас генетически несовершенен.

По мере разработки все новых и новых По мере разработки все новых и новых генетических тестов у каждого человека генетических тестов у каждого человека можно обнаружить мутацию, можно обнаружить мутацию, предрасполагающую к тому или иному предрасполагающую к тому или иному заболеванию". заболеванию".

Таким образом, "гены предрасположенности" Таким образом, "гены предрасположенности" – это, по сути, мутантные аллели, – это, по сути, мутантные аллели, которые совместимы с рождением и которые совместимы с рождением и жизнью в постнатальном периоде, но при жизнью в постнатальном периоде, но при определенных неблагоприятных определенных неблагоприятных условиях могут способствовать развитию условиях могут способствовать развитию того или иного заболевания. В того или иного заболевания. В зависимости от природы зависимости от природы провоцирующего фактора их относят к провоцирующего фактора их относят к "генам внешней среды" ("environmental "генам внешней среды" ("environmental genes") либо к генам-триггерам, genes") либо к генам-триггерам, запускающим патологический процесс запускающим патологический процесс при сочетании каких-то неблагоприятных при сочетании каких-то неблагоприятных факторов. В отличие от моногенных факторов. В отличие от моногенных болезней, для возникновения которых болезней, для возникновения которых достаточно наличие мутаций в достаточно наличие мутаций в структурном гене, эти заболевания структурном гене, эти заболевания принадлежат к наиболее многочисленной принадлежат к наиболее многочисленной группе мультифакториальных болезней, группе мультифакториальных болезней, в появлении которых повинны как в появлении которых повинны как генетические, так и экзогенные факторы. генетические, так и экзогенные факторы.

БОЛЕЗНИ МАТЕРИНСКОГО НАСЛЕДОВАНИЯБОЛЕЗНИ МАТЕРИНСКОГО НАСЛЕДОВАНИЯ

► Стрелочками обозначены гены, связанные с Стрелочками обозначены гены, связанные с митохондриальными болезнями митохондриальными болезнями

Митохондриальные Митохондриальные болезниболезни -гетерогенная -гетерогенная группа заболеваний, группа заболеваний, обусловленных обусловленных генетическими, генетическими, структурными, структурными, биохимическими дефектами биохимическими дефектами митохондрий и нарушением митохондрий и нарушением тканевого дыхания. тканевого дыхания. Для постановки диагноза Для постановки диагноза митохондриального митохондриального заболевания важен заболевания важен комплексный комплексный генеалогический, генеалогический, клинический, биохимический, клинический, биохимический, морфологический и морфологический и генетический анализ. генетический анализ.

ЛИЗОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИЛИЗОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ (болезни лизосомного накопления) - общее название (болезни лизосомного накопления) - общее название наследственных заболеваний, связанных с нарушением функции лизосом (греч. наследственных заболеваний, связанных с нарушением функции лизосом (греч. lysis - растворение и soma -тело), т. е. внутриклеточных органелл, которые lysis - растворение и soma -тело), т. е. внутриклеточных органелл, которые осуществляют переваривание экзогенного материала (напр., бактерий) или осуществляют переваривание экзогенного материала (напр., бактерий) или отработавших органелл клетки с помощью ферментов. Ферменты - кислые отработавших органелл клетки с помощью ферментов. Ферменты - кислые гидролазы - расщепляют макромолекулы на их первичные составляющие: гидролазы - расщепляют макромолекулы на их первичные составляющие: аминокислоты, моносахариды, жирные и нуклеиновые кислоты. Генетически аминокислоты, моносахариды, жирные и нуклеиновые кислоты. Генетически детерминированное нарушение синтеза одного или нескольких ферментов детерминированное нарушение синтеза одного или нескольких ферментов лизосом приводит к накоплению в них специфического субстрата этих лизосом приводит к накоплению в них специфического субстрата этих ферментов (мукополисахаридов, ганглиозидов, липидов, гликопротеинов и т.д.). ферментов (мукополисахаридов, ганглиозидов, липидов, гликопротеинов и т.д.). Соответственно выделяют следующие группы Л. б.: мукополисахаридозы, Соответственно выделяют следующие группы Л. б.: мукополисахаридозы, ганглиозидозы, липидозы, гликопротеинозы, муколипидозы, лейкодистрофии. В ганглиозидозы, липидозы, гликопротеинозы, муколипидозы, лейкодистрофии. В большинстве случаев приводят к летальному исходу в детском или большинстве случаев приводят к летальному исходу в детском или подростковом возрасте. Специфическое лечение отсутствует. подростковом возрасте. Специфическое лечение отсутствует.

ПЕРОКСИСОМНЫЕ БОЛЕЗНИПЕРОКСИСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ - группа наследственных заболеваний, - группа наследственных заболеваний, связанных с нарушением функционирования пероксисомклеточных органелл, в связанных с нарушением функционирования пероксисомклеточных органелл, в которых осуществляются окисление жирных кислот с длинной цепью, синтез которых осуществляются окисление жирных кислот с длинной цепью, синтез жёлчных кислот, холестерина, а также эфирсодержащих липидов, участвующих жёлчных кислот, холестерина, а также эфирсодержащих липидов, участвующих в построении миелиновой оболочки нервных волокон, метаболизме фитановой в построении миелиновой оболочки нервных волокон, метаболизме фитановой кислоты и т. д. Выделяют 2 категории П. б.: одни из них связаны с дефицитом кислоты и т. д. Выделяют 2 категории П. б.: одни из них связаны с дефицитом одного из ферментов пероксисом (напр., адренолейкодистрофия, болезнь одного из ферментов пероксисом (напр., адренолейкодистрофия, болезнь Рефсума), другие обусловлены нарушением биогенеза пероксисом с развитием Рефсума), другие обусловлены нарушением биогенеза пероксисом с развитием множественных метаболических дефектов и морфологических изменений этих множественных метаболических дефектов и морфологических изменений этих органелл (напр., цереброгепаторенальная болезнь).органелл (напр., цереброгепаторенальная болезнь).

ПРИОННЫЕ БОЛЕЗНИ ПРИОННЫЕ БОЛЕЗНИ БКЯ – Болезнь Крейтцфельдта-Якоба, БКЯ – Болезнь Крейтцфельдта-Якоба, ФСИ – фатальная семейная инсомния, ФСИ – фатальная семейная инсомния,

СГШШ – Синдром Герстманна-Штреусслера-ШейнкераСГШШ – Синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера

► СтруктураСтруктура "нормального" (слева) и "нормального" (слева) и "аномального" (справа) "аномального" (справа) прионного белкаприонного белка

Механизм накопления инфекционного прионного белка в зараженном организме сегодня точно не Механизм накопления инфекционного прионного белка в зараженном организме сегодня точно не известен. По-видимому, что инфицирующий прионный белок вызывает в здоровом до этого известен. По-видимому, что инфицирующий прионный белок вызывает в здоровом до этого организме трансформацию нормального (клеточного) прионного белка в его инфекционную форму. организме трансформацию нормального (клеточного) прионного белка в его инфекционную форму. В этом случае речь идет об изменении третичной или даже четвертичной структуры исходного В этом случае речь идет об изменении третичной или даже четвертичной структуры исходного белка РrРбелка РrР CC . Таким образом, процесс накопления инфекционного прионного белка происходит не в . Таким образом, процесс накопления инфекционного прионного белка происходит не в результате синтеза в зараженном организме молекул PrPрезультате синтеза в зараженном организме молекул PrP S cS c de novo, а вследствие конформационных de novo, а вследствие конформационных изменений уже синтезированных нормальных молекул РrРизменений уже синтезированных нормальных молекул РrР CC под влиянием молекул инфекционного под влиянием молекул инфекционного прионного белка РrРприонного белка РrР S сS с . В результате под влиянием одной молекулы РrР. В результате под влиянием одной молекулы РrР S cS c происходит трансформация происходит трансформация контактирующей с ней одной молекулы РrРконтактирующей с ней одной молекулы РrР CC в ее инфекционную форму. Следующий этап включает в в ее инфекционную форму. Следующий этап включает в себя уже влияние двух молекул РrРсебя уже влияние двух молекул РrР S cS c , под воздействием которых сразу образуются еще две (а всего , под воздействием которых сразу образуются еще две (а всего их будет четыре) молекулы РrРих будет четыре) молекулы РrР S cS c и т.д. Таким образом, процесс накопления инфекционного и т.д. Таким образом, процесс накопления инфекционного прионного белка носит лавинообразный характер.прионного белка носит лавинообразный характер.

Геномный импринтингГеномный импринтинг

Генетический грузГенетический груз

Множество хронических болезней человека есть Множество хронических болезней человека есть проявление генетического груза. Генетический груз на проявление генетического груза. Генетический груз на сегодняшний день составляет до 10% для сегодняшний день составляет до 10% для новорожденных детей. новорожденных детей.

Частота спонтанных генных мутаций установлена в Частота спонтанных генных мутаций установлена в пределах 10пределах 10 - 1 0- 1 0 на геном на поколение. на геном на поколение.

Для радиации удваивающая доза для генетических Для радиации удваивающая доза для генетических последствия составляет 1 Гр.последствия составляет 1 Гр.

Оценка генетического риска облученияОценка генетического риска облучения (НКДАР (НКДАР 2001)2001)

Канцерогенный риск облучения 5.5 *10Канцерогенный риск облучения 5.5 *10 -2-2 Зв Зв -1-1

Генетический риск облучения 0.2*10Генетический риск облучения 0.2*10 -2-2 Зв Зв -1-1 (старое значение 1.3*10(старое значение 1.3*10 -2-2 Зв Зв -1-1 ))

Группа заболеванийГруппа заболеваний Спонтанная Спонтанная частотачастотана 1 млн на 1 млн новрожд.новрожд.

Риск на 1 Гр на 1 млн Риск на 1 Гр на 1 млн потомковпотомков1 поколение1 поколение 2 2 поколениепоколение

МенделирующиеМенделирующие аутосомно-доминант. + Х-аутосомно-доминант. + Х-сцепл.сцепл. аутосомно-рецессивн.аутосомно-рецессивн.

1 6 1 6 5 0 05 0 07 7 5 0 05 0 0

~~ 750 – 1 500 750 – 1 50000

~ 1 300 – 2 500~ 1 300 – 2 50000

ХромосомныеХромосомные 4 0 0 04 0 0 0 Вошли в группу аутосомно-доми-Вошли в группу аутосомно-доми-нантных+Х-сцепл. и врожд. аномалийнантных+Х-сцепл. и врожд. аномалий

МультифакториальныеМультифакториальные хронические хронические (частота в популяции)(частота в популяции)

врожденные аномалииврожденные аномалии6 5 0 0 0 06 5 0 0 0 06 0 0 0 06 0 0 0 0

~~ 250 – 1 200 250 – 1 200~~ 2 000 2 000

~~ 250 – 1 250 – 1 200200~~ 2400 – 3 000 2400 – 3 000

ВсегоВсего 7 3 8 0 0 07 3 8 0 0 0 ~~ 3 000 – 4 700 3 000 – 4 700 ~~ 3 950 – 6 700 3 950 – 6 700

Всего: на 1 Гр, в %% от спонтанного уровняВсего: на 1 Гр, в %% от спонтанного уровня ~~ 0,41 – 0,41 – 0,640,64

~~ 0,53 – 0,53 – 0,910,91

По убыванию радиочувствительности ткани и По убыванию радиочувствительности ткани и органы человека можно расположить в органы человека можно расположить в

следующем порядке:следующем порядке:

► красный костный красный костный мозг и гонады;мозг и гонады;

► толстая кишка, толстая кишка, легкие и легкие и желудок;желудок;

► мочевой пузырь, мочевой пузырь, молочная молочная железа, печень, железа, печень, пищевод, пищевод, щитовидная щитовидная железа;железа;

► кожа и клетки кожа и клетки костных костных поверхностей;поверхностей;

► остальные остальные органы и тканиорганы и ткани

Наиболее чувствительными Наиболее чувствительными являются клетки развивающегося являются клетки развивающегося организма. Вот почему «самое организма. Вот почему «самое слабое звено» - это плод, дети, слабое звено» - это плод, дети, облучающиеся внутриутробно.облучающиеся внутриутробно.

Выяснилось, что повышенная частота Выяснилось, что повышенная частота рождения детей с синдромом Дауна, рождения детей с синдромом Дауна, отмеченная в Белоруссии в январе 1987 отмеченная в Белоруссии в январе 1987 года, не связана с действием радиации.года, не связана с действием радиации.

Частота 21 формы врожденных пороков развития Частота 21 формы врожденных пороков развития обязательного учета в регионах расположения обязательного учета в регионах расположения

предприятий атомной отрасли по данным ИБРАЭ РАНпредприятий атомной отрасли по данным ИБРАЭ РАН(число случаев на 1000 рождений)(число случаев на 1000 рождений)