Основы радиационной

биологии

Историческое обоснование

Вильгельм Конрад Рентген

Открытие рентгеновских лучей (1895)

Антуан Анри Беккерель Мария Кюри

Открытие естественной радиоактивности урана

• Первый индуцированный облучением рак кожи выявлен в 1902 г.• Первый индуцированный облучением лейкоз описан в 1911 г.

Первые сообщения о повреждающих эффектах радиации

• 1920-е г.г.: саркома костной ткани – у работающих с радием оформителей циферблатов

• 1930-е г.г.: рак печени и лейкоз в результате введения торотраста

•1940-е г.г.: повышение заболеваемости лейкозом среди первых радиологов

Изучение последствий атомной бомбардировки в Японии

Эффекты ионизирующего излучения в клетке на атомарном уровне

Ионизация

Возбуждение

Механизмы повреждения на молекулярном уровне

Прямое воздействие

Косвенное воздействие

Прямое действиеПрямое действиеИонизирующее излучение + RH R- + H+

OH IR – C = NHимидол (энол)

O IIR – C = NH2

амид (кетол)

Таутомерные сдвиги

Разрывы связи

e-

R-луч-луч P+

OH

H OH-

H+

Ho

OHo

Косвенное действиеКосвенное действие

Радиолиз молекулы H2O

Спаренный электрон

Спаренный электрон

H-O-H H+ + OH- (ионизация)

H-O-H H0+OH0 (свободные радикалы)

Реакции со свободными радикаламиH0 + OH0 HOH (рекомбинация)

H0 + H0 H2 (димер)

OH0 + OH0 H2O2 (перекись водорода)

OH0+RH R0+HOH (перенос радикала)

Влияние кислорода на образование свободных радикаловКИСЛОРОДКИСЛОРОД может модифицировать реакцию, способствуя образованию других разновидностей свободных радикалов, отличающихся более высокой стабильностью и большей продолжительностью жизни

H0+O2 HO20 (гидропероксидный свободный

радикал)

R0+O2 RO20 (органический пероксидный

свободный радикал)

Сроки жизни свободных радикалов

3 нм

Из-за кратковременности существования простых свободных радикалов (10-10 сек.) только те из них, которые находятся вокруг молекулы ДНК в радиусе 2-3 нм, могут приводить к косвенным эффектам

Ho

OHo Ho

OHo

HO2o RO2

o

Связь между ЛПЭ и типом действияПреимущественно прямым

действием характеризуется излучение с высокой ЛПЭ, например, альфа-частицы и нейтроны

Преимущественно косвенным действием характеризуется излучение с низкой ЛПЭ, например, рентгеновские и гамма-лучи

Биохимические реакции с ионизирующим излучением

ДНК является основной мишенью при повреждении клетки ионизирующим излучением

Типы повреждений, индуцированных излучением в ДНК

Однонитевой разрыв

Повреждение основания

Выпадение

Простой двунитевый

разрыв

Комплексное повреждение

Механизмы восстановления ДНК

Дефектная репарация ДНК

Невоссоединение разрывов двух

нитей ДНК

Неправильное восстановление

повреждения ДНК

Цитотоксический эффект

Мутации

Хромосомы

Индуцированные радиацией хромосомные аберрации

Центромера

Трэк ИИ Фрагмент без центромера

Трэк ИИ

Хромосомные транслокацииХромосомные транслокации

Хромосомные делеции

Действие излучения на клеточную кинетику

Радиочувствительность клеток в клеточном цикле

ОтносительнаяОтносительнаяживучестьживучесть

G1 S G2 G1M

Относительная живучесть клеток, облученных в различных фазах клеточного цикла. Синхронизированные клетки в поздней фазе G2 и в фазе митоза (M) характеризуются наиболее высокой чувствительностью к индукции клеточной гибели.

НОРМАЛЬНЫЕ ОБЛУЧЕННЫЕ

Митотическая гибель

Наиболее ‘радиочувствительными’ являются клетки

активно пролиферирующие / делящиеся во время облучения

недифференцированные (неспециализированные по структуре и функции)

Закон Bergonié и Tribondeaus (1906)

Гибель в интерфазе Почему лимфоциты периферической крови характеризуются высокой чувствительностью к облучению, хотя хорошо дифференцированы?

3Gy

4-5Gy

0 1 2Время (дни)

Облучение

Летальное Очень тяжелое

Тяжелое

Умеренное

3000

2000

100

500

1000

Нор

ма

Абсолютное содержание Лимфоцитов

3 Гр

4-5 Гр

Соотношение между ранними

изменениями абсолютного содержания

лимфоцитов в крови и

тяжестью облучения

Индуцированное облучением повреждение мембран

Мощность дозы и ее фракционирование

Тип ионизирующего излучения Температура Химическая модификация

Кислород Радиосенсибилизаторы Радиопротекторы

Модификация лучевого поражения

Мощность дозы и фракционирование

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

Пролонгированное облучение с низкой

мощностью дозы

Острое облучение с

высокой мощностью

дозы

Фракциониро-ванная доза

Острая доза

Время Время

Качественная характеристика излучения

Кривые выживаемости клеток, подвергавшихся воздействию излучения с высокой (А) и низкой (Б) ЛПЭ

AБ

Dq

n

D0 D0

1-1/e1-1/e,037

Температура

Чувствительность клеток к летальному повреждению возрастает при высоких температурах Частота хромосомных аберраций возрастает при низких температурах (подавление процессов репарации)

Растворенный в тканях кислород повышает стабильность и токсичность свободных радикалов Коэффициент кислородного усиления (Oxygen enhancement ratio = OER) определяется отношением:

Максимальное значение OER равно 3,0

Химическая модификация: кислород

OER =

Доза, необходимая для индукции эффекта без кислорода

Доза, необходимая для индукции эффекта в присутствии кислорода

Радиосенсибилизаторы

Галогенизированные и замещенные аналоги оснований ДНК: 5-бромоурацил и 6-тиогуанин Электрофильные соединения:

Нитроимидазолы (мизонидазол, нитроимидазол, и нитрофуран)

Коэффициент усиления чувствительности (sensitization enhancement ratio = SER) – от 1,2 до 1,4

РадиопротекторыТиолы ((цистеинцистеин, 2-, 2-меркаптоэтиламин, цистамин и меркаптоэтиламин, цистамин и тиомочевина)тиомочевина)

Для тиолов коэффициент редукции дозы (dose reduction factor = DRF) составляет от 1,4 до 2,0 Они оказывают защитное действие путем

выведения свободных радикалов индукции гипоксии временной ингибиции синтеза ДНК, что позволяет репаративным ферментам завершить восстановление в случае сублетального повреждения формирования дисульфидных связей в белках, что способствует их упрочению