Fachartikel:

Folien-Containment zum einmaligen Gebrauch für die Herstellung hochaktiver Substanzen (HP-API)

5. September 2016

Durch die zunehmende Herstellung von ADC-Präparaten (Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten) und der Einführung streng kontrollierter

Bedingungen (REACH-Verordnung) in Herstellungseinrichtungen entstehen viele Herausforderungen für den

Pharmaherstellungssektor. Die Einführung von Folien-Containment-Technologie für den notwendigen Schutz des Personals vor

hochaktiven Substanzen (HP-API) scheint die perfekte Lösung darzustellen, die sowohl die Notwendigkeit eines Schutzsystems am

Arbeitsplatz für das Personal als auch der Entsorgung für die jeweilige Kampagne erfüllt und eine obligatorische

Reinigungsvalidierung eliminiert.

Wir wollen uns die Schritte ansehen, die erforderlich sind, um diese beliebte Containment-Lösung auf die Einmalverwendung bei der Herstellung hochaktiver Substanzen anzupassen:

Entwicklung von Folien-Containment-Systemen:

Seit der Konzeptionierung und Einführung durch die Pharmaindustrie in den frühen 1990er Jahren haben sich Folien-Containment-

Systeme stark weiterentwickelt. Die anfänglichen Glove Bag- und Folien-Isolator-Systeme waren durch minimale Technologie und

minimale Kosten bestimmt. Diese anfänglichen Systeme lassen sich durch ihr einfaches Design leicht erkennen: Sie sind häufig mit

elastischen Schnüren (Gummizügen) aufgehängt, um eine Dehnung und Bewegung der Umschließung zu ermöglichen. Anfängliche

Systeme waren häufig darauf ausgelegt, bei Umgebungs-/Raumluftdruck und mit einfachen, kostengünstigen Filtrationssystemen

betrieben zu werden, wie einer einfachen P3-Belüftungsfilterscheibe. Auch wenn P3-Filter den Luftstrom in oder aus dem

umschlossenen Raum des flexiblen Isolators funktionsgerecht ermöglichen, dürfen wir nicht vergessen, dass P3-Filter im Großen und

Ganzen ein massenproduziertes und nicht zertifiziertes Filtrationsprodukt darstellen. Dies wirft Bedenken bei der IQ-/OQ-Validierung

des Containment-Systems auf und ist aus regulatorischer Sicht nicht so zufriedenstellend, wie ein vom Hersteller zertifizierter H14-

HEPA-Filter mit vollständiger Rückverfolgbarkeit.

Einige Hersteller haben ihre flexiblen Systeme auf integrierte zertifizierte HEPA-Filtersysteme erweitert, um so Film-Containment-

Technologien zur Handhabung aktiverer Präparate anbieten zu können. Diese kompakten HEPA-Filter-Kassetten, die typischerweise

von Camfil oder ähnlichen HEPA-Anbietern erworben werden, stellen eine kompakte Lösung für eine erweiterte Filtrationsleistung

dar und lassen sich leicht in eine Folienumhausung integrieren. Aufgrund der Designeinschränkungen bei einer Aufhängung mit

elastischen Schnüren sind diese fortschrittlicheren Glove Bag-Typ-Containment-Systeme jedoch auf

Umgebungsluftdruckbedingungen in den von API kontaminierten Umhausungen beschränkt. Typischerweise werden duale

Ventilatorsysteme zur Erhaltung des Umgebungsluftdrucks mit H14-Eingangs-/-Ausgangs-HEPA-Filtern eingesetzt, um sowohl einen

Zuluft- und einen Abfuhrluftstrom zu erzeugen und eine Luftbewegung innerhalb der flexiblen Isolatorumschließung durch die H14-

HEPA-Filtersysteme zu erreichen.

Auf dem Gebiet der Pharmawirkstoff-Containment-Isolatortechnik mit festen Gehäusen ist der Einsatz von „Umgebungsluftdruck“

innerhalb der isolierten (Pharmawirkstoff-kontaminierten) Kammer vollständig unbekannt. Bei Pharmawirkstoff-Containment-

Isolatoren mit festem Gehäuse ist eine Unterdruckkaskade und die Möglichkeit zur Erzeugung einer „Durchbruchsgeschwindigkeit“

(Breach Velocity) eine verbreitete, wenn nicht sogar obligatorische Anforderung. Die Durchbruchsgeschwindigkeit ist der nach innen

gerichtete Luftstrom in eine Handschuhmanschette im Falle eines Handschuhversagens. Bei Anwendungen von Solo Containment

wird dieser nach innen gerichtete Luftstrom auf 0,5 m/s über einen offenen Handschuheingriff mit einem Durchmesser von 105 mm

eingestellt. Die Nenngeschwindigkeit ist ausreichend, um einen Austritt von Schwebeteilchen aus der umschlossenen Kammer

Typischer P3-Belüftungsfilter (nicht zertifizierter HEPA-Filter)

Der Autor mit einem frühen Glove Bag für Umgebungsluftdruck

zurück in den Raum zu verhindern. Die Durchbruchsgeschwindigkeit und daher der Unterdruckbetrieb werden als wichtiger

Sicherheitsvorteil betrachtet, insbesondere, wenn man die äußerst niedrigen Arbeitsplatzgrenzwerte im Zusammenhang mit

Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten und den zugehörigen hochaktiven Substanzen bedenkt.

Durch die Verwendung einer Unterdruckströmung innerhalb von Folienisolatoren ist ein technisch ausgereifteres

Konzept als die Befestigung der Folie mithilfe eines elastischen Bands erforderlich. Unterdruckfolienisolatoren können

Betriebsdrücke von bis zu 100 pa unterhalb des Umgebungsdrucks des Verarbeitungsraums haben. Daher kann die

Durchbiegung der dünnwandigen Umschließungsflächen des Isolators bei diesen Belastungen signifikant sein. Als Folge

davon muss der Folienisolatorkonstrukteur für den Unterdruckbetrieb zusätzliche Rahmenstücke hinzufügen und die

Umschließung mit eng sitzenden Druckknöpfen sicher befestigen. Durch ein effektives Design kann die Durchbiegung

auf 20 oder 30 mm Bewegung an den Seitenwänden des Isolators begrenzt werden.

Leistung eines flexiblen Isolators bei Betrieb mit Unterdruck:

Kann also ein flexibler Folienisolator, der mit Unterdruck betrieben wird und mit einer mehrstufigen H14-HEPA-Filtration ausgestattet ist, eine gleichwertige Containment-Leistung zu einem Edelstahlisolator mit festem Gehäuse erzielen?

Testdaten, die kürzlich von einer unabhängigen dritten Partei erzeugt wurden, demonstrieren mit Sicherheit, dass die Containment-Leistung HP-API-kompatibel ist. Am 13. und 14. Juli 2015 wurde ein Unterdruckisolator von Solo durch Vega Environmental Consultants mit Protokollen getestet, die nach dem Leitfaden der guten Herstellungspraxis der International Society of Pharmaceutical Engineering (ISPE) zur „Beurteilung der Partikel-Containment-Leistung von pharmazeutischen Anlagen“ (Assessing the Particulate Containment Performance of Pharmaceutical Equipment) eingerichtet wurden. Bei dieser Anwendung betrug der angestrebte Arbeitsplatzgrenzwert (OEL) für die persönliche Exposition weniger als (<) 0,1 μg.m-3 als über 8 Stunden gemittelter Durchschnittswert (8h-TWA). In Übereinstimmung mit BS EN 689:1996 war es außerdem wünschenswert, die persönliche Exposition auf ≤ 25% dieses Werts zu reduzieren, d. h. auf ≤ 0,025 μg.m-3, 8h-Durchschnittswert (TWA).

Die persönliche Probenentnahme wurde während drei identischer 10 kg-Pulver-Dispensing-Läufe und eines Reinigungslaufs ausgeführt. Vega richtete sowohl eine dynamische Probenentnahme beim Betriebspersonal sowie statische Probenentnahmen an fünf Stellen ein oder in der Nähe des Isolators ein. Im Dispensing jedes Laufs war ein vollständiger Endlosbeutelzyklus (API-Chargenentnahme) unter Verwendung des Solo Containment 6-Step SOP enthalten. In jeder der persönlichen Proben wurden mit dem Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPLC)-Assay geringe Konzentrationen von Naproxennatrium nachgewiesen. Das nachstehende Diagramm wurde erstellt, um den Bereich dieser Ergebnisse in direktem Vergleich mit dem angestrebten Arbeitsplatzgrenzwert (OEL) visuell darzustellen. (Die Proben wurden von den Bureau Veritas Laboratories in den Vereinigten Staaten analysiert.)

Befestigung der flexiblen Umschließung am Rahmen mithilfe von Druckknöpfen

Demonstration der Durchbruchsgeschwindigkeit mit einem Rauchstab

Prüfkriterien 0,5 m/s Einströmung

Aus den oben genannten Daten geht klar hervor, dass die Containment-Leistung eines Unterdruck-Folienisolators diese Geräte für

die Herstellung von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADC) geeignet macht. Die nächste Herausforderung besteht jedoch darin,

eine hohe Containment-Leistung mit echter Einweg-Funktionalität zu kombinieren.

Einweg-Funktionalität:

Wenn wir erneut auf die Entwicklung von Folien-Containment-Systemen zurückblicken, stellen wir fest, dass diese sich aus einfachen

Glove Bag-Systemen mit elastischen Aufhängungsschnüren und nicht spezifizierten Filtrationssystemen zu dualen Belüftungssystemen

bei Umgebungsdruck entwickelt haben, wobei die HEPA-Filter häufig mit Chem-Tape-Abklebeband versiegelt wurden. Solche Systeme

werden aus Kostengründen mit einem Installationskit versandt. Vom Anwender wird erwartet, die Umschließungsschnüre am

Stützrahmen zu befestigen und möglicherweise auch HEPA-Filter mit Klebeband zu befestigen, um Pharmawirkstoffpartikel einzufangen.

Solo Containment hat dies eine Stufe weitergeführt, indem Schraubenbefestigung sowie Push-Push-HEPA-Filter für einen sicheren

Wechsel mitgeliefert werden, die vom Kunden während des Einrichtens eingebaut werden. Diese verbleiben jedoch während der

Entsorgung an der kontaminierten flexiblen Umschließung. Das oben erwähnte Gerät, das von Vega Environmental Consultants geprüft

wurde, fiel in diese Kategorie.

Wenn Endlosbeutelports für den Austritt von kontaminierten Artikeln erforderlich sind, hat Solo traditionell einen Edelstahl- oder

einen kostengünstigen Kunststoff-Endlosbeutelhalter angeboten, der durch einen Steckverschluss und ein 6-stufiges

Standardverfahren geschützt wird, wenn eine HP-API-Containment-Leistung erforderlich ist.

Der Schutz des Endlosbeutelports wird typischerweise durch das Verlegen der Folienhülle durch den steifen Port und zurück unter der

Beutelkassette erreicht. Dies erlaubt theoretisch den Wechsel der kontaminierten Folienumhausung ohne Verlust der Umschließung.

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25% des angestrebten Arbeitsplatzgrenzwertes (OEL) 0,025 μg m 3 , 8h-TWA

Solo Endlosbeutelsystem auf permanentem Edelstahlträgerring Solo Unterdruckisolator mit mehrstufiger H14-HEPA-Filtration

Isolatorreinigung

Überwachungslaufnummer und -bezeichnung

Diese Sequenz wird jedoch als komplex betrachtet und kann zeitaufwändig sein.

Für eine echte Einwegfunktionalität liefert das technische Team von Solo Containment jetzt eine vollständig vormontierte/vorab getestete Folienumschließung mit diesen zentralen Merkmalen:

Vormontiert – Luftzuluft-/Luftabluft H14-HEPA-Zellen, die dauerhaft mit der Seitenwand der Folienumschließung

verbunden sind. Diese werden bei jedem Wechsel der flexiblen Umschließung vollständig entsorgt

Vollständig verschweißte, gasdichte Reißverschlüsse an Ladeluftschleuse + Standardverfahren für Dekontaminierung

durch den Handschuh vor dem Eingreifen in die Luftschleusenkammer

Push-Push-Handschuhmanschetten für den unmittelbaren Wechsel mit zytotoxisch eingestuften Handschuhen

Vorinstallierter Einweg-Endlosbeutel mit gasdichtem Schutzreißverschluss. Dieser Beutel ist mit der Seitenwand der

Folienumschließung verbunden und wird von einer Bügelhalterung getragen. Dies erlaubt die Entsorgung des

Endlosbeutelsystems ohne Trennung des Trägerports und der Folienhülle, was die Zeit für den Wechsel und das Risiko der

Aerosolfreisetzung von Pharmawirkstoffen stark reduziert

Segmentierte Isolatorbasisschalen: Zum Schutz der empfindlichen Basisfolie in den Folienisolatoren hat Solo

Containment viele Jahre lang ein Einweg-Kunststoffbasisschalensystem angeboten. Diese Schalen werden jetzt für die

Einwegfunktionalität an „Kacheln“ angeboten, die durch den Endlosbeutelport austreten können

Manschette zur Wiedergewinnung der analytischen Bilanz: Während einige der Kunden von Sole sich für einen

Einwegbilanz in der Umschließung entschieden haben, versuchen andere Kunden, die elektronische Bilanz für

zukünftige Kampagnen wiederzugewinnen. Hier ist Solo in der Lage, ein sicheres einmaliges System ohne Verlust der

Umschließung für einen umschlossenen Bilanzaustritt anzubieten

Vollständiges System wird detaillierter Überprüfung vor der Auslieferung mit Druckabfallprüfung unterzogen

Durch das Angebot der Isolatorumschließung als populiertes Kit wird die zeitliche Belastung der Einrichtung vom Anwender in der

Einrichtung des Pharmaherstellers auf den Anbieter des Folienisolators übertragen.

Erste Versuche weisen darauf hin, dass das vormontierte/vorab getestete System wie hier beschrieben als betriebsbereit

Umschließung innerhalb von 30 bis 40 Minuten eingerichtet werden kann. Verglichen dazu beträgt die typische Einrichtzeit für ein

herkömmliches vom Kunden aufgebautes System 1 bis 1,5 Tage. Ähnlich wie bei der Entsorgung der Umschließung können alle

wichtigen Komponenten des Isolatorsystems einschließlich des Endlosbeutels von ihrem Tragbügel abgenommen und die Abfalltonne

für die Müllverbrennung gelegt werden.

Schlussfolgerungen:

Bei der Verwendung von Folien-Containment-Geräten bei Unterdruck und mehrstufigen zertifizierten H14-HEPA-Filtern kann eine drastische Verbesserung der Containment-Leistung beobachtet werden. Die kurzen Betriebskampagnen, die für die Herstellung von Antikörper-Wirkstoff-Präparaten (ADC) typisch sind, kombiniert mit der hochaktiven Natur dieser Materialien erfordert jedoch, dass die Isolatortechnik als ein betriebsbereites, entsorgungssicheres Paket geliefert wird, um sowohl das Risiko für das Personal als auch die Zykluszeiten zu reduzieren.

ENDE

Der Autor:

Martyn Ryder – Geschäftsführer von Solo Containment, beschäftigt sich seit 1995 mit Folienisolationssystemen. Weitere Informationen erhalten Sie unter www.solocontainment.com

Das Diagramm zeigt die besonderen H14-HEPA-Filter mit hohem Durchfluss und den Endlosbeutelport (300 mm Durchmesser x 40 m), der als vorab getestetes Kit mit der flexiblen

Folienumschließung verbunden ist

Hauptkammer

54,78 m3/h 1,27 m3 = 43 x Luftfüllungen/h 54,78 m3 /h

F4 (Abluft)

0,55 m x 0,55 m x 0,75 m = 0,23 m3 Kammervolumen

Luftschleusenkammer

9,78 m3/h 0,23 m3 = 42,5 x Luftfüllungen/h

Kammer Kammer

9,78 m3 /h 9,78 m3 /h

HP-API-Isolatorkit mit folienverklebten HEPA-Filtern und Endlosbeutelport für den Kampagneneinsatz

Kammervolumen 1,47 m x 0,809 m x 1,07 m = 1,27 m3

40 x Luftfüllungen/h 1,27 m3 x 40 = 50,9 m3 /h