86 | CONSILIUM MEDICUM | 2013 | ТОМ 15 | № 5 | www.consilium-medicum.com |

Всоответствии с современными подходами клечению артериальной гипертензии (АГ) боль-шинству больных показана комбинированная

антигипертензивная терапия, причем уже на стартелечения. Комбинацию 2 антигипертензивных препа-ратов (АГП) в низких дозах назначают пациентам с вы-соким или очень высоким риском сердечно-сосуди-стых осложнений, т.е. наличием у них поражений орга-нов-мишеней (например, гипертрофии миокарда ле-вого желудочка – ГМЛЖ, микроальбуминурии, атеро-склеротического поражения сонных артерий), мета-болического синдрома (МС), сахарного диабета (СД),ассоциированных клинических состояний (в том чис-ле ишемической болезни сердца – ИБС, хроническойсердечной недостаточности – ХСН), 3 и более допол-нительных факторов риска1 .

К преимуществам комбинированной терапии, в томчисле на старте лечения, относят тот факт, что в боль-шинстве случаев назначение препаратов с разнымимеханизмами действия позволяет, с одной стороны,добиться целевого артериального давления (АД) убольшего количества больных, а с другой – минимизи-ровать количество побочных эффектов. Комбиниро-ванная терапия позволяет также подавить контррегу-ляторные механизмы повышения АД. Необходимо от-метить, что эти преимущества относятся только к ра-циональным комбинациям антигипертензивныхсредств. Приоритетным является применение фикси-рованных комбинаций АГП в 1 таблетке, прежде всегопотому, что это повышает приверженность больныхлечению.

Комбинации 2 АГП делят на рациональные (эффек-тивные), возможные и нерациональные. К рациональ-ным комбинациям относят в том числе комбинацию b-адреноблокаторов (БАБ) с дигидропиридиновыми ан-тагонистами кальция (АК).

Среди 5 основных классов АГП БАБ уже давно приме-няются для лечения АГ. Применение БАБ при АГ об-основанно благодаря тому, что они снижают повышен-ную частоту сердечных сокращений (ЧСС), что являет-ся желаемым эффектом, поскольку летальность боль-ных АГ при динамическом наблюдении возрастала помере повышения ЧСС (субанализ Фрамингемского ис-следования). Такая закономерность выявлена как у мо-лодых пациентов (18–30 лет), так и в средней возраст-ной группе, а также у больных старше 60 лет. Следуетотметить, что, по данным того же Фрамингемского ис-следования, средняя ЧСС у пациентов с АГ была выше,чем у лиц с нормальным АД. Повышение тонуса симпа-тического отдела вегетативной нервной системыи/или снижение тонуса парасимпатического отделарегистрируется в среднем у 30% пациентов с АГ и, какправило, ассоциируется с МС, дислипидемией, гипер-инсулинемией и высоким риском развития ИБС.

В настоящее время среди множества предста-вителей группы БАБ «эталонным» считают би-сопролол, что объясняется рядом причин.

Как известно, существуют b1- и b2-адренорецепторы,стимуляция которых приводит к совершенно разнымфизиологическим эффектам. Стимуляция b1-адрено-

рецепторов приводит к учащению синусового ритма,улучшению внутрисердечной проводимости, повыше-нию возбудимости миокарда, усилению сократимостимиокарда (положительные хроно-, дромо-, батмо-,инотропный эффекты). Стимуляция b2-адренорецеп-торов приводит к расслаблению гладких мышц брон-хов и сосудов, что определяет большинство побочныхэффектов препаратов этой группы.

Влияние на b2-адренорецепторы определяет значи-тельную часть побочных эффектов и противопоказа-ний к их применению (например, бронхоспазм, суже-ние периферических сосудов). Особенностью кардио-селективных БАБ (в частности, бисопролола) посравнению с неселективными (например, пропрано-лолом) является большее сродство к b1-адренорецеп-торам сердца, чем к b2-адренорецепторам. Поэтомупри использовании в небольших и средних дозах этипрепараты оказывают менее выраженное влияние нагладкую мускулатуру бронхов и периферических арте-рий; меньше риск развития бронхоспазма или вазо-констрикции с увеличением постнагрузки на миокард.Следует учитывать, что степень кардиоселективностинеодинакова у разных препаратов. Индекс сi/b1 к сi/b2,характеризующий степень кардиоселективности, со-ставляет 1,8:1 для неселективного пропранолола, 1:35для атенолола и бетаксалола, 1:20 для метопролола исамое большое 1:75 для бисопролола.

Кардиоселективность – одна из основных клиниче-ски значимых фармакокинетических характеристикБАБ, обусловливающих безопасность (низкую частотупобочных эффектов) данного класса препаратов. Чемвыше степень кардиоселективности, тем меньше рискразвития побочных эффектов (бронхоспазма, нега-тивного влияния на углеводный и липидный обмены).Таким образом, благодаря высокой кардиоселективно-сти риск развития побочных эффектов, связанных состимуляцией b2-адренорецепторов, при применениибисопролола наименьший.

Препараты из группы БАБ отличаются также и по дру-гим характеристикам – биодоступности, липофильно-сти, периоду полувыведения, путям выведения. Для лече-ния больных АГ существенное значение имеет такая ха-рактеристика, как липофильность, поскольку только ли-пофильные препараты проникают через клеточныемембраны и способны оказывать помимо гипотензив-ного дополнительный органопротективный эффект.

Значение такой фармакокинетической характери-стики, как период полувыведения, для клиническойпрактики трудно переоценить, поскольку именно онаопределяет кратность приема препарата. Согласно со-временным рекомендациям сейчас для лечения АГ ре-комендованы только пролонгированные препараты,т.е. препараты с длительным периодом полувыведения,к которым относится и бисопролол. Именно опти-мальный фармакокинетический профиль (основамногих положительных клинических эффектов) вомногом обусловил интерес научной общественности ипрактикующих врачей к бисопрололу.

Бисопролол – высокоселективный БАБ. Он не обла-дает внутренней симпатомиметической активностью.

Комбинированная терапия артериальнойгипертензии: оптимальный подходО.Д.Остроумова, В.М.Фомина, Т.А.ПолосоваКафедра факультетской терапии и профболезней ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И.Евдокимова Минздрава РФКафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.СеченоваМинздрава РФ

| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | 2013 | ТОМ 15 | № 5 | 87

Его гемодинамическое действие заключается в сниже-нии ЧСС в покое и при физической нагрузке. С другойстороны, в терапевтически рекомендуемых дозах(5–10 мг) препарат не влияет на b2-адренорецепторыи поэтому не вызывает таких метаболических эффек-тов, как, например, гипергликемия, опосредованныхблокадой b-адренорецепторов. Эта избирательностьдействия на b1-адренорецепторы оказывается клини-чески значимой в следующих случаях: у больных СДприменение бисопролола позволяет избежать гипо-гликемии, которая развивается вследствие блокады b2-адренорецепторов в случае применения неселектив-ных БАБ; у больных с сосудистыми заболеваниями ис-пользование бисопролола позволяет избежать блока-ды b2-адренорецепторов, при которых ингибируетсясосудорасширяющий эффект эндогенного адренали-на, в результате чего усиливается сужение сосудов, опо-средованное a-адренорецепторами.

Фармакокинетика бисопролола отличается от фар-макокинетики ряда других селективных БАБ и характе-ризуется двумя положительными свойствами: наличи-ем длительного периода полувыведения, что позволяетназначать этот препарат 1 раз в сутки, и сбалансиро-ванным клиренсом, что позволяет применять данныйпрепарат при лечении больных с сопутствующим на-рушением функции печени и/или почек. Благодаряуникальному сбалансированному общему клиренсувозможен 1-кратный прием бисопролола в течение су-ток всеми больными, даже при наличии выраженныхнарушений функции печени, и, следовательно, у такихпациентов 1-разовый ежедневный прием препарата недолжен подвергаться коррекции. У больных с наруше-ниями функции печени легкой и средней степени кор-рекция доз не требуется. При терминальной стадиипеченочной недостаточности не должна превышатьсясуточная доза 10 мг.

Также благодаря сбалансированному общему кли-ренсу возможен 1-кратный прием бисопролола в тече-ние суток всеми больными, даже при наличии выра-женных нарушений функции почек, и, следовательно,у таких пациентов 1-разовый ежедневный прием пре-парата не должен подвергаться коррекции. У пациен-тов с нарушением функции почек легкой или среднейстепени коррекция суточной дозы бисопролола нетребуется. Для больных с выраженным снижениемфункции почек (клиренс креатинина менее20 мл/мин) не следует превышать суточную дозу 10 мг.

Пожилым больным можно назначать бисопрололбез специального подбора начальной дозы.

Фармакокинетика бисопролола не зависит от дей-ствия пищи, поэтому его можно принимать как нато-щак, так и после еды.

Коэффициент отношения остаточного эффекта кмаксимальному (Т/Р) является показателем, которыйотражает способность гипотензивного препарата,предназначенного для приема 1 раз в день, обеспечи-вать эффективный контроль АД в течение 24 ч послеприема суточной дозы. Минимальный рекомендуемыйуровень данного коэффициента составляет 50%(Управление по контролю пищевых продуктов и ле-карств в США). Для бисопролола 10 мг 1 раз в сутки онсоставляет 91,2%. Это свидетельствует о том, что 1-кратный прием бисопролола в день позволяет эффек-тивно контролировать АД в течение суток, сходные ре-зультаты получены при изучении гипотензивной эф-фективности бисопролола 5 мг.

На практике крайне важно сохранить достигнутыйконтроль АД (гипотензивный эффект) в течение дли-тельного времени. Анализ полученных результатовсвидетельствует о том, что достигнутый гипотензив-ный эффект на фоне монотерапии бисопрололомостается стабильным в течение как минимум 3 лет на-блюдения.

В настоящее время терапию, имеющую цельютолько снижение уровня АД, вряд ли можно на-звать адекватной. Известно, что наличие пораже-ния органов-мишеней (сердце, почки, сосуды, голов-ной мозг) значительно ухудшает прогноз заболевания.ГМЛЖ является наиболее характерным поражениемсердца при АГ. Ее наличие у пациентов с АГ ассоцииру-ется с увеличением риска развития сердечно-сосуди-стых осложнений и смертности по сравнению с боль-ными без ГМЛЖ при одинаковом уровне АД. Поэтомуспособность препарата вызывать обратное развитиеГМЛЖ является одним из основных критериев выборагипотензивной терапии. Показано, что выживаемостьбольных, получавших гипотензивные препараты, ко-торые не только хорошо снижали АД, но и вызывалирегресс ГМЛЖ, значительно выше, чем пациентов, ле-чившихся медикаментами, также хорошо снижавшимиАД, но не вызывавшими регресс ГМЛЖ.

БАБ уступают другим классам гипотензивныхсредств по способности вызывать регресс ГМЛЖ, а ин-гибиторы ангиотензинпревращающего фермента(ИАПФ) являются наиболее эффективным классом ги-потензивных препаратов по влиянию на регрессГМЛЖ. Однако способность бисопролола вызывать об-ратное развитие ГМЛЖ оказалась сравнимой с эффек-тами ИАПФ: на фоне лечения бисопрололом в течение6 мес регресс ГМЛЖ выявлен у 11% пациентов посравнению с 7% в группе эналаприла. Это свойствоуникально для БАБ.

Побочные эффекты бисопролола изучены в ряде ис-следований, в которых принимали участие более 2 тыс.пациентов. Частота побочных эффектов составила ме-нее 4%. Следовательно, бисопролол обладает очень хо-рошей переносимостью, уникальной для БАБ, что об-условлено его высокой селективностью.

Показано, что через 13 мес на фоне лечения бисо-прололом у больных АГ отсутствуют статистическизначимые изменения в липидном спектре (общий хо-лестерин – ХС, ХС липопротеидов высокой плотности– ЛПВП, ХС липопротеидов низкой плотности, тригли-цериды). При этом сравнение влияния длительной (втечение 18 мес) терапии бисопрололом (в суточнойдозе 10 мг), пропранололом (160 мг/сут) и атенололом(100 мг/сут) на уровень ХС ЛПВП показало, что толькона фоне лечения бисопрололом отсутствуют статисти-чески значимые изменения ХС ЛПВП. В то же время те-рапия пропранололом и атенололом приводит к до-стоверному снижению ХС ЛПВП уже через 6 мес лече-ния, которое далее еще более усугубляется. Следова-тельно, благодаря высокой b1-селективности бисопро-лол в отличие от ряда других БАБ не оказывает влиянияна метаболизм липидов.

Бисопролол не оказывает негативных эффектов нина чувствительность к инсулину, ни на метаболизмглюкозы. У пациентов с СД, получавших бисопролол,не наблюдалось гипогликемии и не требовалось кор-рекции дозы пероральных сахароснижающих препа-ратов. Бисопролол не оказывает отрицательного влия-ния на потенцию у мужчин.

Дигидропиридиновые АК также прочно зани-мают лидирующие позиции среди препаратов,применяемых для лечения АГ. Это объясняется и тем,что АК не имеют абсолютных противопоказаний к на-значению, положительно влияют на течение атеро-склероза и их антигипертензивная эффективность неуменьшается при одновременном приеме нестероид-ных противовоспалительных препаратов.

Производные дигидропиридина блокируют цито-плазматические кальциевые каналы гладкой мускула-туры сосудов, что приводит к нарушению входа ионовкальция через эти каналы в ответ на деполяризацию.Следовательно, под цитоплазматической мембранойне создается высоких концентраций кальция, кальций

88 | CONSILIUM MEDICUM | 2013 | ТОМ 15 | № 5 | www.consilium-medicum.com |

не высвобождается из саркоплазматического ретику-лума, а значит, его недостаточно для соединения скальмодулином, не образуется комплексакальций–кальмодулин, не активируется киназа легкихцепей миозина, легкие цепи миозина не фосфорили-руются, а значит, не происходит сокращение – сосуды,в том числе коронарные, расширяются.

Эталонным дигидропиридиновым АК абсолют-ное большинство исследователей считают ам-лодипин, дигидропиридиновый АК III поколения, ко-торый отличается высокой эффективностью, мини-мальным для представителей своего класса количе-ством побочных эффектов, сверхдлительным действи-ем (на протяжении более 24 ч).

Амлодипину присущи уникальные особенности,позволяющие оказывать выраженный и стойкий анти-гипертензивный, а также антиишемический эффекты.Нарастание концентрации амлодипина в крови про-исходит медленно, что позволяет препарату действо-вать мягко и в то же время надежно. Наконец, амлоди-пин действует даже более суток (около 30 ч), что позво-ляет, в частности, надежно контролировать подъемыАД в ранние утренние часы (с 6 до 10 ч), а, как известно,частота развития инфарктов миокарда и инсультов вэто время примерно в 1,5–2 раза выше по сравнению сдругим временем суток.

Амлодипин отличается от верапамила и дилтиаземабольшим влиянием на гладкую мускулатуру сосудов(вазоселективность) и отсутствием клинически значи-мого действия на функцию синусового узла и атрио-вентрикулярное проведение. ЧСС не меняется прилечении амлодипином, кроме того, он оказывает поло-жительное влияние на коронарный кровоток.

Амлодипин в отличие от нифедипина короткогодействия уменьшает ГМЛЖ, т.е. обладает кардиопро-тективным эффектом. Имеются данные о способностиамлодипина тормозить прогрессирование атероскле-роза. Механизмы антиатеросклеротического эффектасложны и многообразны: замедление пролиферациигладкомышечных клеток, ингибирование гиперплазии

интимы сосудов, уменьшение способности макрофа-гов к захвату эфиров ХС, антиоксидантное действие,благоприятный эффект на липидный профиль и др.Так, в исследовании PREVENT амлодипин достоверноотличался от плацебо по влиянию на толщину ком-плекса интима–медиа, что обеспечило больным, полу-чавшим амлодипин, более редкие случаи развития не-стабильной стенокардии, ХСН, а также необходимостьв операциях на коронарных артериях. При этом амло-дипин не оказывает влияния на углеводный обмен, втом числе у больных СД.

У больных с ХСН, обусловленной ИБС, амлодипин неоказывал отрицательного влияния на выживаемость.Поэтому амлодипин – это единственный АК, которыйможет в случае необходимости применяться для лече-ния стенокардии и АГ у больных с сердечной недоста-точностью.

При назначении комбинации БАБ и дигидропириди-нового АК эти препараты хорошо дополняют друг дру-га в плане гемодинамических эффектов. Совместноеназначение этих 2 групп АГП приводит к значительно-му снижению АД за счет взаимного потенцированияэффекта и существенно уменьшает риск появления по-бочных эффектов каждого из препаратов. БАБ умень-шают риск активации симпатической нервной систе-мы, которая может возникнуть на начальном этапелечения АК дигидропиридинового ряда, тем самымпротиводействуя развитию тахикардии. Они такжеуменьшают частоту возникновения и степень тяжестидигидропиридиновых АК (покраснение кожных по-кровов, чувство жара и др.). Дигидропиридиновые АКуменьшают выраженность брадикардии в ответ наприменение БАБ. В силу положительных метаболиче-ских свойств АК их совместное применение с БАБ неприводит к развитию неблагоприятных метаболиче-ских сдвигов.

Согласно Российским рекомендациям по диагностикеи лечению АГ 4-го пересмотра (2010 г.) комбинация ди-гидропиридинового АК и БАБ показана, в том числе настарте лечения, при сочетании с ИБС (так как оба ком-понента данной комбинации обладают выраженнымантиангинальным и антиишемическим действием), ате-росклерозом сонных и коронарных артерий, тахиарит-мией, при изолированной систолической АГ, пожилымбольным АГ, а также при лечении АГ у беременных.

В настоящее время в Российской Федерации по-явилась фиксированная комбинация 2 «эталон-ных» представителей своего класса – бисопроло-ла 5/10 мг и амлодипина 5/10 мг, т.е. 4 варианта сочета-ния доз. Высокая эффективность и безопасность дан-ной комбинации обусловлена прежде всего высокойэффективностью и безопасностью обоих препаратов,входящих в ее состав.

Кроме того, следует обратить внимание на взаимодо-полняющие эффекты за счет разных механизмов дей-ствия (рис. 1):

•амлодипин снижает центральное аортальное давле-ние и периферическое сосудистое сопротивление;

•бисопролол снижает ударный объем левого желу-дочка и секрецию ренина.

Оба препарата ослабляют рефлекторные реакции,связанные с приемом другого компонента комбина-ции:

•бисопролол предотвращает возможный негатив-ный эффект рефлекторной активации симпатическо-го отдела вегетативной нервной системы, вызваннойна начальном этапе приема АК;

•амлодипин предотвращает рефлекторную вазокон-стрикцию, вызванную действием бисопролола.

Наконец, препараты имеют сходные фармакокинети-ческие параметры: длинный период полувыведения,продолжительность действия на протяжении 24 ч и бо-лее.

Конкор АМ

↓АД

Защита сердца

Амлодипин

Мощный АК

↑Вазодилатация

↓Периферическоесопротивление

Бисопролол

Высокоселективный БАБ

Подавление симпатической нервной системы

↓ЧСС↓Симпатическая стимуляция сердца

↓Высвобождение ренина

Дополнительнаякардиопротекция

Рис. 1. Обоснование комбинации бисопролола и амлодипина:комплементарный механизм действия.

Рис. 2. Эффективность Конкора АМ.

АД

, мм

рт.

ст.

Rana R, Patil A. Efficacy and safety of bisoprolol plus amlodipine fixeddose combination in essential hypertension. The Indian Practitioner2008; 61 (4): 225–34.

Времяизмерения

90 | CONSILIUM MEDICUM | 2013 | ТОМ 15 | № 5 | www.consilium-medicum.com |

Заслуживают особого внимания результаты приме-нения фиксированной комбинации Конкор АМ (бисо-пролол 5 мг + амлодипин 5 мг) у 801 пациента с впер-вые выявленной эссенциальной АГ 2-й степени, у кото-рых монотерапия АК, БАБ, ИАПФ не привела к дости-жению целевого АД. Данное исследование было на-блюдательным, открытым, в условиях реальной клини-ческой практики. Длительность наблюдения составила4 нед. Исходно среднее АД составило 172/83 мм рт. ст.,а уже через 1 нед лечения Конкором АМ в указанныхсоотношениях доз оно составило 153/95 мм рт. ст.(рис. 2).

Среднее диастолическое АД (ДАД) менее 90 мм рт. ст.было достигнуто в течение 2 нед лечения. Через 4 недлечения среднее ДАД снизилось на 19,7% – с 103,9±9,6до 83,4±6,2 мм рт. ст., а среднее систолическое АД(САД) – на 21,8% (на 37,4 мм рт. ст.); рис. 3. В течение 4нед лечения Конкором АМ (бисопролол 5 мг + амлоди-пин 5 мг) целевые значения АД (менее 140 и 90 мм рт.ст. для САД и ДАД соответственно) были достигнуты у82,5% пациентов. За 4 нед средняя ЧСС снизилась на10,4% – с 83,3 уд./мин на исходном этапе до 74,6уд./мин (см. рис. 2).

При этом 40,3% пациентов расценили результатылечения Конкором АМ как отличные, 50,3% – как хоро-шие, а 8,7% – как удовлетворительные. Не удовлетворе-ны результатами лечения данной фиксированной ком-бинацией оказались лишь 0,7% больных. Наиболее ча-сто отмечавшимся нежелательным явлением был отекголеней, который возник у 8% пациентов. Другие неже-

лательные явления включали головную боль (4%),утомляемость (3%), судороги ног (3%), сухость слизи-стой рта (1%); рис. 4. Все отмеченные побочные эф-фекты были расценены как легкие и не требовали гос-питализации или отмены лечения.

Таким образом, сочетание бисопролола и амлодипи-на является рациональной комбинацией для леченияАГ. Имеется убедительная доказательная база по лече-нию АГ для каждого препарата, входящего в составкомбинации, оба компонента характеризуются высо-кой эффективностью и безопасностью. Применениефиксированной комбинации бисопролола и амлоди-пина (Конкор АМ) улучшит приверженность пациен-тов лечению и повысит его эффективность.

Список использованной литературы1. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Системныегипертензии. 2010; 3: 5–26.2. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Комбинированная терапияартериальной гипертонии. М.: Медиа-Медика, 2007; с. 95–105.3. Кукес В.Г., Остроумова О.Д., Стародубцев А.К. Антагонистыкальция: современные аспекты применения в кардиологии. Cons.Med. 2006; 8 (11): 113–7.4. Остроумова О.Д., Максимов М.Л. Безопасность применениябисопролола у больных с сочетанной патологией: клиническаяэффективность и экономическая целесообразность. Cons. Med.2012; 14 (1): 64–6.5. Недогода С.В. Фиксированная комбинация бисопролола иамлодипина: новые возможности антигипертензивной терапии.Фарматека. 2013; 6: 82–8.6. Rana R, Patil A. Efficacy and safety of bisoprolol plus amlodipine fixeddose combination in essential hypertension. Ind Practition 2008; 61 (4):225–34.

Рис. 3. Конкор АМ приводит к значимому относительному сни-жению АД в течение 4 нед.

Ср

ед

не

е и

зме

не

ни

е А

Д, м

м р

т. с

т.

Целевое АД до-стигнуто у 82,5%

пациентов

*Относительное снижение посравнению с исходным значением

Rana R, Patil A. Efficacy and safety of bisoprolol plus amlodipine fixeddose combination in essential hypertension. The Indian Practitioner 2008;61 (4): 225–34.

САД ДАД

Рис. 4. Хорошие характеристики переносимости: нежелатель-ные явления.

Через 4 нед лечения Конкором АМ (5 мг + 5 мг) 1 раз в сутки 90% пациентовсообщили о хорошей или отличной переносимости

До

ля

па

ци

ен

тов,

%

Наблюдательное открытое несравнительное исследование с уча-стием 801 пациента с АГ 2-й степени в 169 индийских медицинскихцентрахАдаптировано из работы: Rana R & Patil A. Indian Pract 2008; 61:225–34.

Отек Головная Утомляемость Судороги Сухость голеней боль ног слизистой рта