Метаболизм холестерина

Метаболизм холестерола и особенности транспорта холестерола.

Гиперхолестеролемии. Атеросклероз

Биологическая химия. Лекция 12Зав.кафедрой, к.мед.н., доц. Шатова Ольга Петровна

Донецк, 2015

Холестерин (холестерол, ХС)

Биологическая роль холестерина

•Синтез желчных кислот•Синтез гормонов (тестостерона, прогестерона, эстрагенов)•Синтез витамина D3 (холекальциферола)•Компонент мембран клеток

Холевая к-та

Тестостерон

Метаболизм холестерина

Синтез холестерина

основное место синтеза – печень

в печени синтезируется более 50% холестеринав тонком кишечнике - 15- 20%остальной холестерин синтезируется в коже, коре надпочечников, половых железах

локализация синтеза – цитоплазма клеток


Аналогичные реакции в

митохондриях!

О каком процессе идет

речь??

Синтез кетоновых тел!


Синтез холестерина (холестерола)

Регуляция синтеза холестеринаКлючевой фермент - ГМГ-КоА-редуктаза (НАДФНН-зависимый)

Фосфорилирование/дефосфорилирование: Инсулин → дефосфорилирование ГМГ-КоА-редуктазы → активное состояние фермента

Следовательно, в абсорбтивный период синтез холестерола увеличивается.

В постабсорбтивном состоянии глюкагон через протеинкиназу А стимулирует фосфорилирование ГМГ-КоА-редуктазы, переводя её в неактивное состояние. В результате синтез холестерола в постабсорбтивном периоде и при голодании ингибируется.

Конечный продукт метаболического пути (холестерин) снижает скорость транскрипции гена ГМГ-КоА-редуктазы, подавляя таким образом собственный синтез. В печени активно идёт синтез жёлчных кислот из холестерола, поэтому и жёлчные кислоты (как конечные продукты синтеза) подавляют активность гена ГМГ-КоА-редуктазы

Регуляция синтеза холестерина

Транспорт холестерина, роль ЛПВП•поставляют апопротеины другим ЛП (в крови апоС-II и апоЕ переносятся с ЛПВП на ХМ и ЛПОНП) •участвуют в так называемом «обратном транспорте холестерина»

ЛПВП синтезируются в печени Имеют небольшой размер и содержат высокий процент белков и фосфолипидов. В печени в ЛПВП включаются апопротеины А, Е, С-II, фермент ЛХАТ (лецитинхолестерол-ацилтрансфераза)

Для переноса холестерина в ЛПВП существует сложный механизм. На поверхности ЛПВП находится фермент ЛХАТ, который превращает холестерин, имеющий гидроксильную группу, выступающую на поверхность липопротеинов или мембран клеток, в эфиры холестерина. Радикал жирной кислоты переносится от фосфатидилхолина на гидроксильную группу холестерина. Реакция активируется апопротеином A-I, входящим в состав ЛПВП. Гидрофобная молекула, эфира холестерина перемещается внутрь ЛПВП.

Транспорт холестерина

* белок переносящий эфиры ХС

ЛИПОПРОТЕИНЫ (ЛП) СЫВОРОТКИ КРОВИКритерии оценки липопротеинов

Типы

ЛПВП ЛПНП ЛПОНП Хиломикроны

Плотность, г/л 1063‑1210 1010‑1063 1010‑930 930Молекулярная масса,

×105 1,8‑3,8 22,0 30,0‑1280,0 —

Размер молекул и частиц, нм 7,0‑10,0 10,0‑30,0 200,0 >200

Всего белков, % 50‑57 21‑22 5‑12 2Всего липидов, % 43‑50 78‑79 88‑95 98

Главные апопротеины АпоA‑I, C‑I, II, III Апо B Апо B, C‑I, II, III Апо C и B

Свободный холестерин 2‑3 8‑10 3‑5 2

Этерифицированный холестерин, % 19‑20 36‑37 10‑13 4‑5

Фосфолипиды, % 22‑24 20‑22 13‑20 4‑7Общий холестерин /

фосфолипиды 1,0 2,3 0,9 1,1

Триацилглицерины 4‑8 11‑12 50‑60 84‑87

холестерин выводится в виде жёлчных кислот

Часть в неизменённом виде, а часть подвергается действию ферментов бактерий в кишечнике - вторичные жёлчные кислоты

Часть молекул холестерина восстанавливается: холестанол и копростанол, выводимые с фекалиями. В сутки из организма выводится от 1,0 г до 1,3 г холестерола, основная часть удаляется с фекалиями

Выведение холестерина из организма

патологический процесс, при котором в жёлчном пузыре образуются камни, основу которых составляет ХС

Выделение ХС в жёлчь должно сопровождаться пропорциональным выделением жёлчных кислот и ФЛ, удерживающих гидрофобные молекулы ХС в жёлчи в мицеллярном состоянии

У большинства больных ЖКБ активность ГМГ-КоА-редуктазы повышена, следовательно увеличен синтез ХС, а активность 7-α-гидроксилазы, участвующей в синтезе жёлчных кислот, снижена →ХС начинает осаждаться в жёлчном пузыре, образуя вначале вязкий осадок, который постепенно становится более твёрдым. Камни, образующиеся в жёлчном пузыре, могут состоять только из ХС (холестериновые камни) или из смеси ХС и билирубина, белков и кальция. Холестериновые камни обычно белого цвета, а смешанные камни - коричневого цвета разных оттенков. Причин, приводящих к изменению соотношения жёлчных кислот и ХС, в жёлчи много: пища, богатая ХС, гиперкалорийное питание, застой жёлчи в жёлчном пузыре, нарушение энтерогепатической циркуляции, нарушения синтеза жёлчных кислот, инфекции жёлчного пузыря

Желчекаменная болезнь (ЖКБ)

Желчекаменная болезнь (ЖКБ)

экзогенный холестерин эндогенный холестерин

ацетил-КоАГМГ-КоА-редуктаза

пища

желчные кислоты

-7-α-гидроксилаза

выведение с фекалиями

Гиперхолестеринемияувеличение холестерина в сыворотке крови

Норма общего холестерина от 3,6 ммоль/л до 7,8 ммоль/л, рекомендуемый уровень холестерина < 5 ммоль/л

•Часто развивается вследствие избыточного поступления ХС с пищей, а также углеводов и жиров

•Гиперкалорийное питание - фактор развития гиперхолестеринемии, так как для синтеза ХС необходимы ацетил-КоА, АТФ и NADPH (образуются при окислении глюкозы и жирных кислот)

•В норме поступление ХС с пищей снижает синтез собственного в печени, однако с возрастом эффективность регуляции у многих людей снижается

ДислипопротеинемииТип и название

дислипопротеинемииГенетический дефект Изменения липидного

обменаТип I (наследственная недостаточность ЛП-липазы)

Дефект структуры ЛП-липазы Дефект структуры апоС-П

↑ в крови ХМ и ЛПОНП, нет риска атеросклероза, гипертриглицеролемия

Тип II (семейная гиперхолестеролемия)

Дефект рецепторов ЛПНП или мутация гена апоВ-100

↑ концентрации ЛПНП, гиперхолесте ролемия, ранний атеросклероз, ксанто-матоз

Тип III (семейная комбинированная гиперлипидемия, нарушение удаления остаточных липопротеинов из крови)

Дефект в структуре апоЕ, синтез изоформы апоЕ2, которая не взаимодействует с рецепторами

↑ концентрации остаточных ХМ, ЛПОНП, ЛППП, ЛПНПГиперхолестеролемия, гипертриглицеролемия, ранний атеросклероз, ксантоматоз

Типы IV и V (семейная гипертриглицеролемия)

Генетически гетерогенная группа заболеваний.Избыточная продукция ЛПОНП как результат гиперинсулинемии

↑ концентрации ЛПОНП, ЛПНП, гипертриглицеролемия, умеренная гиперхолестеролемияАтеросклероз, снижение толерантности к глюкозе, ксантоматоз

Атеросклероз

Атерогенез

1. Повреждение эндотелия, за счет измененной структуры ЛПНП (↑ПОЛ)

Окисленные ЛПНП захватываются макрофагами через скевенджер-рецепторы. макрофаги перегружаются холестеролом и превращаются в "пенистые клетки", которые проникают в субэндотелиальное пространство. Это приводит к образованию жировых полосок в стенке кровеносных сосудов. При увеличении количества "пенистых клеток" происходит повреждение эндотелия сосудов.


2. В норме клетки эндотелия секретируют простагландин I2 (простациклин I2), который ингибирует агрегацию тромбоцитов. При повреждении клеток эндотелия тромбоциты активируются: секретируют тромбоксан А2 (ТХ А2, который стимулирует агрегацию тромбоцитов, что может привести к образованию тромба в области атеросклеротической бляшки; во-вторых, тромбоциты начинают продуцировать пептид - тромбоцитарный фактор роста, стимулирующий пролиферацию ГМК. ГМК мигрируют из медиального слоя во внутренний слой артериальной стенки и способствуют таким образом росту бляшки.


3. Далее происходит прорастание бляшки фиброзной тканью (коллагеном, эластином); клетки под фиброзной оболочкой некротизируются, а холестерол откладывается в межклеточном пространстве. На этой стадии в центре бляшки образуются даже холестериновые кристаллы.


4. На последних стадиях развития бляшка пропитывается солями кальция и становится очень плотной. В области бляшки часто образуются тромбы, перекрывающие просвет сосуда, что приводит к острому нарушению кровообращения в соответствующем участке ткани и развитию инфаркта

Проводимое вмешательство Количество ХС и жиров

Источники питания

Снижение потребления общего количества жиров Снижение насыщенных жиров

<30% суточной энергии<7-10%

Уменьшить потребление масла, маргарина, цельного молока, мороженого, жирных сыров, жирного мяса, шоколада

Использование пищи с высоким содержанием белка

Рыба, цыплята и индейка (без шкурки), телятина

Использование сложных углеводов, клетчатки, содержащейся во фруктах и овощах

~ 35-40 г/сут клетчатки и пектинов растений

Фрукты, овощи, бобы и соя, неочищенные зерновые продукты

Снижение холестерина в пище <300 мг/день Не более 2 яиц в неделю, печень 2 раза в месяц

Умеренное увеличение использования масел, содержащих полиеновые жирные кислоты

Мононенасыщенные (10-1 5% энергии)Полиненасыщенные (7-10% энергии)

Подсолнечное, кукурузное, оливковое масло

Основы диеты, снижающей количество ХС

Статинынаиболее эффективные препараты, применяемые при лечении атеросклероза ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (ингибируют синтез собственного ХС в печени. в этих условиях печень увеличивает захват ХС из крови)

Лечение атеросклероза

Фибраты (клофибрат, фенофибрат)ускоряют катаболизм ЛПОНП, активируя ЛП-липазу

Эти препараты также активируют окисление ВЖК в печени, уменьшая тем самым синтез ТАГ и эфиров ХС и, как следствие, секрецию ЛПОНП печенью. Клофибрат индуцирует синтез ферментов пероксисом, способных окислять жирные кислоты. Фибраты обычно применяют при сочетании гипертриглицеролемии и гиперхолестеролемии.

Благодарю за внимание!

Health & Medicine

Метаболизм холестерина