“Тяжелые” категории пациентов с хроническим гепатитом C- возможности терапии. Бакулин И.Г, д.м.н. 2015

“Тяжелые” категории пациентов с хроническим гепатитом C: возможности терапии

Бакулин И.Г., профессор, д.м.н Заведующий научно-исследовательским отделом гепатологии Московского клинического научно-практического центра ДЗ г. Москвы

Основные вопросы

1.“Тяжелые для лечения” пациенты – кто они?

2.“Тяжелые” пациенты с циррозом печени,

возможности терапии

3.Клинические случаи из программы

(индивидуального) раннего доступа к терапии

препаратами Даклатасвир и Асунапревир

4.Заключение









«Тяжелые» категории пациентов с ХГC

Epidemiology and risk factors

Clinical burden and

treatment challenges Efficacy and safety of current therapy

Пациенты с непереносимостью/противопоказаниями к назначению pegIFN/RBV

Пациенты с циррозом печени

Ранее не ответившие на терапию pegIFN/RBV

Практические клинические рекомендации EASL : противопоказания к терапии пегИФН/РБВ

Тяжелая

сопутствующая

патология

Декомпенсированное

заболевание печениa

Неконтролируемая

депрессия, психоз или

эпилепсия

Беременные женщины,

или пары, не

соблюдающие меры

адекватной контрацепции

Лечение хронического гепатита С с использованием пегИФН+РБВ

абсолютно противопоказано у следующих категорий пациентов

EASL = Европейская Ассоциация Исследования Печени. aЛечение пациентов с выраженной патологией печени, чьи параметры выходят за пределы действующих инструкций, может

осуществляться опытными докторами с тщательным наблюдением.

European Association for the Study of the Liver. J Hepatol. 2014;60:392.

Беременность и

детский возраст

Противопоказания к терапии ИФН в реальной клинической практике 1,2

• Неконтролируемая депрессия,1,2

биполярное расстройство,2 или

судороги2

• Плохо контролируемый диабет1

• Аутоиммунный гепатит1 или

декомпенсация болезни печени2

• Состояния, обостряющиеся при

приеме пегИФН+РБВ1

• Заболевания щитовидной железы

без терапии1

• Ретинопатия средней/тяжелой

степени2

Сопутствующая

патология:

Трансплантация

органов

Сердечно-сосудистая

патология

• Почки, сердца, или легких1,2 • Сердечная недостаточность1

• ИБС,1 прогрессирующая

стенокардия,2 или острый инфаркт

миокарда2

• Тяжелая артериальная

гипертензия1

• ХОБЛ1

• Гиперчувтвительность к препаратам

для лечения ХГС1

• Нейтропения (<750/µL)2

• Гемоглобин (<10 g/dL) или

гемоглобинопатия2

• Тромбоцитопения (<50,000/µL)2

Лабораторные отклонения

и осложнения

• беременные1,2 или не соблюдающие

контрацепцию1

• Возраст младше 2-х лет1

Терапия с применением ИФН противопоказана у

многих пациентов:

1. Ghany et al. Hepatology. 2009;49:1335; 2. Talal et al. Aliment Pharmacol Ther. 2013;37:473.

НЯ, часто возникающие на фоне двойной терапии ПЭГ-ИФНa2a/РБВ (n=1019)

McHutchison et al. N Engl J Med. 2009 Aug 6;361(6):580-93.

21%

23%

23%

25%

28%

32%

34%

36%

41%

42%

63%

0% 20% 40% 60% 80%

Депрессия

Миалгия

Пирексия

Беспокойство

Сыпь

Нейтропения

Анемия

Тошнота

Бессонница

Головная боль

Слабость

Определение компенсированного и декомпенсированного цирроза: Child-Turcotte-Pugh

Шкала Child-Turcotte-Pugh определения ияжести цирроза

Компенсированный Декомпенсированный

Child-Turcotte-Pugh classification A B C

Всего баллов

фактор

5-6

1 балл

7-9

2 балла

10-15

3 балла

Общий билирубин(µmol/L) <34 34-50 >50

Альбумин (g/L) >35 28-35 <28

Протромбиновое время/МНО <1.7 1.71-2.30 >2.3

Асцит нет умеренный Умеренный - выраженный

Печеночная энцефалопатия нет Степень I-II (поддается

терапии)

Степень III-IV (рефрактерная)

AASLD Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C. 2014.

Баллы по Чайлд-Пью

Класс по Чайлд-Пью

Смертность в 3-месячный период

(%)*

5–6 A 4

7–9 B 14

10–15 C 51

Прогноз смертности в зависимости от стадии цирроза печени (Чайлд-Пью)

Wiesner RH, et al. Liver Transpl 2001; 7:567–80.

Прогнозируемая кумулятивная вероятность развития цирроза возрастает со временем

Thein et al. Hepatology. 2008;48:418.

Прогнозируемая кумулятивная вероятность развития цирроза в течение 20 или 30 лет

• Сравнение прогнозируемой кумулятивной вероятности развития цирроза в разных популяциях клинических исследований в зависимости от длительности инфекции ВГС

16%

41%

0

10

20

30

40

50

20 30

Вер

оя

тн

ость

, %

годы

Цирроз печени – фактор риска развития ГЦК Ч

асто

та Г

ЦК

пр

и

наб

лю

де

ни

и, %

Lok et al. Gastroenterology. 2009;136:138.

Факторы риска развития ГЦК

1,4%

2,6%

4,1%

7,0%

0

2

4

6

8

10

Мостовидный фиброз Цироз

3 года 5 лет P=0.08

• Другие факторы риска:

– Тромбоцитопения (<100 × 1000/mm3)

– Высокий АСТ

– Наличие ВРВП

1,8%

8,5%

0

2

4

6

8

10

Мостовидный фиброз Цирроз

У больных ХГС с циррозом (в сравнении с фиброзом) чаще развивается ГЦК; Европа и Канада

van der Meer et al. AASLD 2013. Poster 143.

P=0.064

Развитие ГЦК в течение 8 лет у пациентов, достигших УВО

Кум

ул

яти

вн

ая

ча

сто

та

ГЦ

К, %

Bruno et al. Hepatology. 2010;51:388.

Пациенты с циррозом реже достигают УВО, чем пациенты без цирроза

60%

76%

51%

61%

33%

57%

0

20

40

60

80

100

GT1 or GT4 GT2 or GT3

УВ

О, %

No bridging fibrosis or cirrhosis Bridging fibrosis without cirrhosis CirrhosisЦирроз

P=0.0028

P<0.0001

УВО у пациентов с ХГС при терапии пегИФН+РБВ

(48 нед) (24 нед)

242

63

36

629

119

70 n=

Нет мостовидного фиброза и цирроза

Мостовидный фиброз без цирроза

GT1 или GT4 GT2 или GT3

УВО и частота СНЯ у пациентов с циррозом при тройной терапии ХГС

*Missing data for 63 patients Severe complications include death, hospitalisation and hepatic decompensation Hézode C, et al. J Hepatol 2013;

Факторы

Тромбоциты ≤100,000/mm3

Тромбоциты >100,000/mm3

Альбумин <35 g/L

n Осложнения, n (%) УВО12, n (%)

37 19 (51.4%) 10 (27.0%)

31 5 (16.1%) 9 (29.0%)

Альбумин ≥35 g/L

n Осложнения, n (%) УВО12, n (%)

74 9 (12.2%) 27 (36.5%)

306 19 (6.2%)

168 (54.9%)

У пациентов с циррозом чаще наблюдаются НЯ, прекращение терапии, рецидив или вир.прорыв при терапии ИП+пегИФН/РБВ

19%

27%

41%

36%

27% 26%

0

10

20

30

40

50

Прекращение (опред.РНК ВГС)

Рецидив Вир.прорыв

TVR + PegIFN alfa + RBV BOC + PegIFN alfa + RBV

54.2%

21.3%

51%

14.2%

0

10

20

30

40

50

60

СНЯ Прекращение из-за СНЯ

Fontaine et al. EASL 2013. Oral presentation 60.

Ви

р.н

еуд

ач

а,

%

Часто

та

, %

ANRS CO20-CUPIC Европейское исследование:

Безопасность и неэффективность терапии 485 пациентов с циррозом,

ранее не ответивших на терапию

160 295

97 190

63 295

27 190

33 177

40 111

47 177

30 111

72 177

29 111









Рекомендации EASL 2015 Моноинфицированные ХГС или ко-инфицированные ВИЧ/ХГС

пациенты без циррозаa

aTreatment-naïve patients and patients who failed a treatment based on PEG-IFNa +RBV. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2015.03.025; Accessed April 2015.

http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2015.03.025


Рекомендации EASL 2015 Моноинфицированные ХГС или ко-инфицированные ВИЧ/ХГС

пациенты с компенсированным циррозом (CP-A) a

aTreatment-naïve patients and patients who failed a treatment based on PEG-IFNa +RBV. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2015.03.025; Accessed April 2015.



DCV-ASV : терапия одинаково эффективна у «наивных» и у уже получавших лечение пациентов с циррозом печени или без него

84

91 87 81 85

91 80 84

0

20

40

60

80

100

Пациенты с циррозом Пациенты без цирроза

УВ

О1

2 (

% ±

95

% Д

И)a

𝟐𝟗

𝟑𝟐

𝟏𝟓𝟓

𝟏𝟕𝟏

𝟑𝟕𝟑

𝟒𝟑𝟕

𝟏𝟕𝟒

𝟐𝟎𝟔

𝟓𝟓

𝟔𝟑

𝟏𝟏𝟒

𝟏𝟒𝟐

𝟏𝟎𝟒

𝟏𝟐𝟒

𝟗𝟎

𝟏𝟏𝟏

В целом Ранее не получавшие лечение

Не ответившие на лечение

Противопоказания/ Непереносимость ИНФ

■ Когда пациенты с отсутствующими данными об УВО12 были учтены как пациенты с неэффективностью лечения, показатели частоты были идентичны за исключением ранее не получавших лечения пациентов без цирроза печени (89%) и непригодных/имеющих непереносимость пациентов с циррозом печени (79%)

■ a Показатель УВО12 , документально зафиксированный на 12 неделе после лечения или после этого срока

Kao J-H, et al. EASL 2014, Poster P-1300.

DCV-ASV: терапия безопасна и хорошо переносится пациентами с циррозом

Пациенты, n (%) Пациенты с циррозом

(N = 207)a

Пациенты без цирроза (N = 438)a

Смерть 0 0

Серьезные НЯ 13 (6) 26 (6)

НЯ, приводящие к прекращению лечения б 1 (0.5) 9 (2)

Частые НЯ (≥ 10% пациентов)

Головная боль 51 (25) 108 (25)

Усталость 42 (20) 98 (22) Диарея 32 (15) 71 (16)

Тошнота 22 (11) 53 (12)

Отклонения лабораторных показателей от нормы 3/4 степени

Гемоглобин (< 90 г/л) 1 (0.5) 0

Абсолютное число нейтрофилов(< 0.75 x 109 клеток/л)

6 (3) 3 (1)

Лимфоциты (< 0.5 x 109 клеток/л) 5 (2) 3 (1)

Тромбоциты (< 50 x 109 клеток/л) 9 (4) 2 (0.5)

АЛТ (> 5 x ВГН) 3 (1) 12 (3)

АСТ (> 5 x ВГН) 3 (1) 9 (2) Общий билирубин (> 2.5 x ВГН) 2 (1) 1 (0.2)

НЯ – нежелательное явление; АЛТ - аланинаминотрансфераза; ВГН – верхняя граница нормы; АСТ - аспартатаминотрансфераза. a Включает только пациентов, получавших лечение DCV + ASV.

б Наиболее часто – повышение АЛТ/АСТ (7 пациентов; 6/7 пациентов, включая пациентов с циррозом, достигали УВО12). Kao J-H, et al. EASL 2014, Poster P-1300.









Программа применения в индивидуальном порядке препаратов Даклатасвир (DCV) и Асунапревир (ASV) для лечения пациентов с

хронической инфекцией вируса гепатита С , GT 1b

Целевая популяция •Пациенты с хроническим гепатитом C (генотип 1b) с компенсированным циррозом, которые требуют неотложного эффективного лечения и у кого ожидаемая продолжительность жизни составляет <12 месяцев (быстрое прогрессирование заболевания без явлений декомпенсаци в следующих группах пациентов:

•Пациенты с внепеченочными проявлениями ХГС; •Пациенты с другими, не связанными с ВГС состояниями;

•Пациенту не может быть назначена терапия схемами, включающими ПегИФН +РБВ, или отмечается непереносимость данных схем терапии. •Пациент не соответствует необходимым критериям для участия в клинических исследованиях, или в месте проживания пациента/стране в настоящее время не проводятся клинические исследования по лечению ВГС-инфекции.

Всего 14 пациентов участвуют в программе «раннего доступа» в МКНЦ

Характеристики Пациент 1 Пациент 2 Пациент 3

Возраст, лет 74 55 48

Пол м ж м

ИМТ, кг/м2 26.2 30.5 26.3

Генотип HCV 1b 1b 1b

Исходные значения HCV РНК, МЕ/мл

1.6x10^6 5.6x10^5 1.3x10^6

ИЛ28B CT CT CT

Стадия фиброза (эластометрия/фибротест)

F3/F4 F4 F4

Дополнительные данные

Криоглобули-немический васкулит

тромбоциты-166x109/L

ВРВП-1-2


ВРВП-2-3 Эндолигирование


Исходные данные пациентов

Данные динамики виремии и эффективности терапии

Пациенты Стадия фиброза, доп.данные

Срок терапии при снижении HCV РНК <15

МЕ/мл

Эффективность лечения

УВО 8

Пациент 1, 74 г

F3-F4, HCV-

ассоциированная криоглобулинемия, нефрэктомия

4 нед

УВО 8

Пациент 2, 55 лет

F4, ВРВП-1-2, 4 нед (+)- <100 МЕ/мл 8 нед (-)

УВО 8

Пациент 3, 48 лет

F4, ВРВП-2-3, 2 нед УВО 4

Не наблюдалось СНЯ, связанных с проводимой противовирусной терапией Хорошая переносимость терапии, не зависимо от наличия сопутствующей терапии и лечения

Терапия Даклатасвир+Асунапревир у «тяжелых» категорий пациентов

■ Пациенты с циррозом печени, имеющие непереносимость, или противопоказания к терапии пегИФН – кандидаты на назначение новых режимов терапии препаратами ПППД

■ DCV+ASV – терапия выбора у “тяжелых” категорий пациентов

■ Высокая эффективность терапии у пациентов с циррозом печени и без него

■ Хорошая безопасность и переносимость терапии у разных категорий пациентов

■ Ввиду отсутствия РБВ, DCV+ASV – вариант терапии для пациентов с риском развития гематологических СНЯ

■ Данные реальной клинической практики схожи с результатами эффективности и безопасности терапии DCV+ASV в клинических исследованиях

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ

Health & Medicine

“Тяжелые” категории пациентов с хроническим гепатитом C- возможности терапии. Бакулин И.Г, д.м.н. 2015