1

ПРОЕКТ

Национальное научное общество инфекционистов

ПРОТОКОЛЫ ДИСПАНСЕРНОГО

НАБЛЮДЕНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ

ХРОНИЧЕСКИМ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ В

Москва

2013

2

Настоящие протоколы разработаны в соответствии с поручением Министра

здравоохранения РФ от 06 августа 2012 г № 67 экспертной группой по вопросам

вирусных гепатитов в составе:

Ющук Николай

Дмитриевич

Зав. кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии ГБОУ

ВПО «Московский государственный медико-

стоматологический университет» им. А.И.Евдокимова,

академик РАМН (председатель)

Ивашкин Владимир

Трофимович

Зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО

«Первый Московский государственный медицинский

университет им. И.М.Сеченова, академик РАМН

(сопредседатель)

Жданов Константин

Валерьевич

Зав. кафедрой инфекционных болезней ФГБ ВОУ ВПО

«Военно-медицинская Академия им.С.М.Кирова», профессор

Знойко Ольга Олеговна Профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии

ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-

стоматологический университет» им. А.И.Евдокимова

Климова Елена

Анатольевна

Профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии

ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-

стоматологический университет» им. А.И.Евдокимова

Кожевникова Галина

Михайловна

Зав. кафедрой инфекционных болезней с курсом

эпидемиологии ФБОУ ВПО «Российский университет дружбы

народов», профессор

Лобзин Юрий

Владимирович

Директор ФГБУ «Научно-исследовательский институт

детских инфекций» ФМБА, академик РАМН

Маевская Марина

Викторовна

Профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней ГБОУ

ВПО «Первый Московский государственный медицинский

университет им. И.М.Сеченова

Маев Игорь

Вениаминович

Зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО

«Московский государственный медико-стоматологический

университет» им. А.И.Евдокимова, профессор

Малышев Николай

Александрович

Главный врач ГКУЗ г.Москвы ИКБ №1, Главный

инфекционист Департамента здравоохранения Москвы,

профессор

Михайлов Михаил

Иванович

Директор УРАМН «Институт полиомиелита и вирусных

энцефалитов им. М.П.Чумакова, член-корр. РАМН

Никитин Игорь

Геннадьевич

Профессор кафедры госпитальной терапии лечебного

факультета ГБОУ ВПО «Российский национальный

исследовательский медицинский университет им.

Н.И.Пирогова

Петер Ян Георгиевич Межрегиональное общественное объединение «Вместе против

гепатита»

Рахманова Аза

Гасановна

Профессор кафедры инфекционных болезней ГОУ МЗ РФ

«Санкт-Петербургский медицинский университет им.

И.П.Павлова»

Чесноков Евгений

Викторович

Главный врач ГАУЗ Тюменской области «Консультативно-

диагностический центр» Департамента здравоохранения

Тюменской области, профессор

Чуланов Владимир

Петрович

Руководитель референс-центра по мониторингу за вирусными

гепатитами ФБУН «Центральный научно-исследовательский

институт эпидемиологии» Роспотребнадзора, к.м.н.

3

Шахгильдян Иосиф

Васильевич

Руководитель лаборатории ФГБУ «НИИ вирусологии им. Д.И.

Ивановского» инздрава России, член-корр. РАМН

Шухов Владимир

Семенович

Профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии

ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-

стоматологический университет» им. А.И.Евдокимова

В разработке настоящего документа принимали также участие: к.м.н. Вознесенский

С.Л. (кафедра инфекционных болезней с курсом эпидемиологии ФБОУ ВПО «Российский

университет дружбы народов»), к.м.н. Ефремова О.С. (ФБУН «Центральный научно-

исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора), д.м.н., профессор

Исаков В.А. (ФБУН «Институт питания» РАМН), Нурмухаметова Е.А. (ИКБ №1

г.Москвы).

4

Установление диагноза хронического гепатита В.

Диагноз хронического гепатита В устанавливает врач-инфекционист

путем комплексной оценки эпидемиологических данных, результатов

клинического обследования и лабораторных исследований.

Диагностика ХГВ включает в себя два последовательных этапа:

установление собственно диагноза ХГВ, т.е. определение

состояния инфицированности вирусом гепатита В;

установление развернутого клинического диагноза – определение

формы и активности ХГВ, инфицирования дельта агентом, а также

факторов, влияющих на неблагоприятный исход заболевания.

Установления факта ХГВ

Факт наличия у человека ХГВ устанавливается на основании

имеющихся эпидемиологических, клинических и лабораторных данных.

Эпидемиологические критерии диагностики ХГВ

Сбор эпидемиологического анамнеза заключается в выяснении у

пациента или из представленных им медицинских документов наличие

следующего:

переливание крови или ее компонентов, пересадка органов и

тканей;

регулярные незащищенные (без использования презерватива)

половые контакты с лицами, инфицированными вирусом гепатита

В или совместный с ними парентеральный прием психоактивных

веществ;

медицинские парентеральные вмешательства

парентеральные вмешательства или повреждения инструментами,

возможно контаминированными вирусом гепатита В

(употребление парентеральных психоактивных препаратов,

татуировки, пирсинг и т.п.)

рождение ребенка матерью, инфицированной вирусом гепатита В;

грудное вскармливание ребенка инфицированной вирусом

гепатита В матерью;

профессиональный риск заражения

Отсутствие выявленных эпидемиологических факторов риска заражения

вирусом гепатита В не исключает факт инфицирования.

Клинические критерии диагностики ХГВ

Перенесенный ранее острый вирусный гепатит В (ОГВ). У 90-95%

переболевших ОГВ наступает выздоровление с исчезновением вируса из

печени, но у 5% взрослых, 30% детей и около 90% новорожденных

развивается хроническая форма вирусного гепатита В. Отсутствие данных о

перенесенном ранее ОГВ не исключает ХГВ, так как острая форма может

протекать бессимптомно.

5

Симптоматика ХГВ слабо выражена и неспецифична, что создает

определенные трудности для клинициста при постановке диагноза, оценки

тяжести и ведения пациентов. Весь спектр клинических проявлений можно

разделить на три группы – симптомы гепатита, признаки фиброзирования

печени и внепеченочные проявления.

Наиболее часто встречающимися симптомами ХГВ являются

недомогание и повышенная утомляемость. Такие симптомы, как тошнота,

боли в животе, суставные и мышечные боли, нарушение сна и

диспепсические расстройства встречаются не всегда. Желтушность кожных

покровов, кожный зуд, потемнение мочи, ахоличный кал, увеличение печени

и селезенки, определяемые при перкуссии и пальпации, встречаются еще

реже и нередко обнаруживаются лишь на далеко зашедшей стадии

хронического поражения печени (сформировавшегося цирроза печени).

Клиническими признаками выраженного фиброза и цирроза печени

являются: «сосудистые звездочки», «пальмарная эритема», гинекомастия, из-

менение размеров, консистенции и формы печени, спленомегалия, пальцы в

виде «барабанных палочек», отечно-асцитический синдром (асцит, отеки,

расширенные вены передней брюшной стенки), симптомы печеночной недос-

таточности (желтуха, печеночная энцефалопатия, диспротеинемия,

геморрагический синдром т.д.).

Внепеченочные проявления при ХГВ встречаются у 10-20% больных.

Они обусловлены репликацией вируса в лимфоцитах и моноцитах, а также

циркулирующими иммунными комплексами, включающими HBsAg. В

качестве внепеченочных проявлений могут быть:

поражения суставов (артралгии, моно и полиартриты);

различные полинейрорадикулоневриты;

васкулиты (геморрагический васкулит, узелковый периартериит,

болезнь Такаясу);

поражения легких (фиброзирующий альвеолит);

синдром Шегрена, аутоиммунный тиреоидит, синдром Рейно;

поражение сердца (миокардиты, дилатационная кардиомиопатия);

патология почек в виде гломерупонефрита (мезангио-

пролиферативного, мезаигио-капиллярного), интерстициального

нефрита;

возможно развитие аутоиммунной гемолитической анемии,

цитопении, моноклональной иммуноглобулинопатии.

Лабораторное подтверждение диагноза ХГВ

В настоящее время стандартной процедурой лабораторной диагностики

ХГВ признано обнаружение в сыворотке крови HBsAg длительностью более

6 месяцев.

Определение HBsAg проводится с использованием различных тестов,

обычно иммуноферментных. В работе допустимо использование только тест-

6

систем, разрешенных к применению Министерством здравоохранения РФ,

желательно с высокой аналитической чувствительностью (менее 0,05

МЕ/мл). Диагностические процедуры следует проводить только в

соответствии с утвержденными инструкциями по применению

соответствующих тестов.

Установление развернутого клинического диагноза ХГВ.

После подтверждения факта наличия у пациента ХГВ необходимо

установить полный клинический диагноз заболевания, который позволит

определить дальнейшую тактику ведения пациента.

Согласно МКБ 10-го пересмотра применительно к ХГВ выделяют:

B18.0 – Хронический вирусный гепатит В с дельта-агентом

B18.1 – Хронический вирусный гепатит В без дельта-агента

Z 22.5 – Носительство возбудителя вирусного гепатита

Для формулировки развернутого клинического диагноза необходимо

определение формы и активности ХГВ с учетом результатов лабораторных

методов, к которым относятся биохимические, серологические и

молекулярно-биологические исследования, а также данные

инструментальных исследований. В качестве инструментальных методов

используются УЗИ органов брюшной полости, фиброэластометрия и

пункционная биопсия печени.

К биохимическим показателям, которые необходимо определить у

больного ХГВ относятся: общий белок и белковые фракции, билирубин

(общий, прямой), АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ, ПТИ, АФП.

Серологические показатели, которые необходимо определить у больного

ХГВ : HBeAg, анти-HBe, анти-HBc IgM, анти-HBc IgG, анти-HDV IgM, анти-

HDV IgG.

К молекулярно-биологическим показателям, которые необходимо

определить у больного ХГВ относятся: качественное определение ДНК ВГВ

методом ПЦР (желательно использование тест-систем с высокой

аналитической чувствительностью – 30 МЕ/мл), в случае положительного

результата качественного определения необходимо количественное

определение ДНК ВГВ в сыворотке крови.

В качестве инструментальных методов используют ЭГДС, УЗИ органов

брюшной полости, пункционная биопсия печени или неинвазивные методики

оценки фиброза печени (фиброэластометрия).

Характеристика форм ХГВ

Выделяют несколько клинических форм ХГВ:

- HBeAg-позитивный ХГВ

- HBeAg-негативный ХГВ

- неактивное носительство ВГВ

7

- скрытая форма ХГВ.

HBeAg-позитивный ХГВ рассматривается как ранняя стадия болезни.

Для него характерно определение в сыворотке крови более 6 месяцев HBsAg;

наличие HBeAg и отсутствие анти-HBe. Уровень ДНК ВГВ в сыворотке

крови при этой форме чаще превышает 20 000 МЕ/мл. Такой гепатит чаще

встречается у детей с перинатальным инфицированием, при этом высокий

уровень ДНК ВГВ в сыворотке крови сопровождается нормальным уровнем

АЛТ. У большинства из них развивается HBeAg-позитивный хронический

гепатит B с повышенным уровнем АЛТ на более поздних стадиях.

Сероконверсия HBeAg у таких пациентов обычно происходит у

подавляющего большинства (до 90%) в пубертатном возрасте. Ежегодный

процент сероконверсии HBeAg составляет в среднем от 8 % до 12 %

ежегодно.

HBeAg-негативный ХГВ - рассматривается как более поздняя стадия

ХГВ, с большим риском развития цирроза печени и формирования ГЦК. Для

него характерно определение в сыворотке крови более 6 месяцев HBsAg;

отсутствие HBeAg и наличие anti-HBe; умеренный или высокий постоянный

уровень репликации вируса гепатита В (более 2000 МЕ/мл) и

прогрессированием фиброзно-воспалительных изменений в печени. В РФ, по

разным оценкам, доля HBeAg-негативного ХГВ колеблется в пределах 70-

90%. Выделено 2 основных варианта активности HBeAg-негативного ХГВ:

у 30-40% пациентов отмечается постоянное повышение АЛТ в 3-4 раза, а у

45-65% пациентов происходит преходящее повышение АЛТ с частыми

обострениями болезни. Длительная спонтанная ремиссия не свойственна

пациентам с HBeAg-негативным ХГВ (6-15%), и долгосрочный прогноз

хуже по сравнению с HBeAg-позитивными пациентами.

Неактивное носительство ВГВ. После спонтанной сероконверсии

HBeAg у 65-80% инфицированных отмечается определение HBsAg более 6

месяцев; HBeAg отсутствует, анти-HBe определяются; уровень ДНК ВГВ в

сыворотке крови не превышает 2000 МЕ/мл; постоянно нормальный уровень

АЛТ и минимальные фиброзно-воспалительные изменения печеночной

ткани при биопсии печени. Эта картина соответствует стадии неактивного

носительства ВГВ. У 5-20% неактивных носителей отмечают одно и более

повторное определение HBeAg, У 10-30% HBsAg-позитивных лиц после

сероконверсии HBeAg остается повышенный уровень АЛТ и высокие уровни

ДНК ВГВ. У 10% - 20% неактивных носителей может отмечаться

прогрессирование вирусного гепатита В, даже после многолетнего

отсутствия каких-либо проявлений.

Скрытая (латентная) форма ХГВ – наименее изученная форма. Для нее

характерно отсутствие как HBsAg, так и анти-HBs, однако наблюдается

длительная персистенция ДНК ВГВ в ткани печени (иногда в плазме крови).

Для диагностики латентной HBV-инфекции необходимо внедрение в

рутинную практику высокочувствительных и специфических серологических

8

и молекулярно-биологических технологий, позволяющих обнаружить

минимальные концентрации маркеров в исследуемом материале. Наиболее

целесообразно на наличие латентной HBV-инфекции (определение анти-HBc

и ДНК ВГВ) обследовать всех доноров крови и органов, пациентов с

хроническим заболеванием печени любой этиологии, а также лиц с

наличием иммунодепрессии. Так как у пациентов, перенесших острый

гепатит В, при развитии иммунодефицита любой этиологии, возможна

реактивации гепатита В с быстрым развитием неблагоприятных исходов.

ХГВ с дельта-агентом характеризуется неуклонно прогрессирующим

течением и возможностью быстрого (в течение 10 лет) формирования

цирроза печени. Лабораторные методы диагностики: определение в

сыворотке крови более 6 месяцев HBsAg; HBeAg±; анти-HDV IgM±;

определение анти-HDV IgG; определение РНК ВГД в сыворотке крови.

ХГВ, осложненный циррозом печени – наиболее распространенный

неблагоприятный исход заболевания. Критерии наличия цирроза печени в

исходе ХГВ могут быть выявлены в ходе комплексного клинико-

лабораторного и инструментального обследования. А именно: вторичные

печеночные знаки, тромбоцитопения, гипоальбуминемия, АCТ > АЛТ,

наличие портальной гипертензии (данные УЗИ), варикозное расширение вен

пищевода (данные ЭГДС), гистологическая картина печени цирроза печени

(по результатам ПБП или фиброэластометрии).

Оценка активности ХГВ

После установления формы ХГВ дальнейшие исследования проводят для

принятия решения об активности гепатита и решения вопроса о назначении

специфической противовирусной терапии. Тяжесть болезни оценивают на

основании данных клинического и лабораторного исследования.

К лабораторным критериям активности гепатита относят уровень

активности АЛТ и концентрацию ДНК ВГВ в сыворотке крови.

Все обследованные по уровню АЛТ должны быть распределены на 3

подгруппы:

1. N (АЛТ ≤ 40 Ед/л);

2. 2N (АЛТ ≥ 40 Ед/л, но ≤ 80 Ед/л);

3. >2N ( АЛТ >80 Ед/л).

Все обследованные по уровню вирусной нагрузки должны быть

распределены на 3 подгруппы:

1. ДНК ВГВ < 2 000 МЕ/мл;

2. ДНК ВГВ ≥ 2 000 МЕ/мл, но < 20 000 МЕ/мл;

3. ДНК ВГВ ≥ 20 000 МЕ/мл.

Тяжесть поражения печени и прогноз при циррозе оценивают по шкале

Чайлд–Пью, позволяющей прогнозировать выживаемость (таблица 1):

класс A (5–6 баллов) → компенсированный цирроз печени;

класс B (7–9 баллов) → субкомпенсированный цирроз печени;

класс C (10–15 баллов) → декомпенсированный цирроз печени.

9

Таблица 1. Классификация по Чайлд–Пью

Клинические и биохи-

мические параметры

Баллы

1 2 3

Билирубин <2 мг/дл

(<34

мкмоль/л)

2–3 мг/дл

(34–50 мкмоль/л)

>3 мг/дл

(>50

мкмоль/л)

Альбумин >3,5 г/дл 2,8–3,5 г/дл <2,8 г/дл

Асцит Отсутст-

вует

Умеренныйа Выражен-

ный/стойкийб

Энцефалопатия Отсутст-

вует

Легкая и среднетяже-

лая (I–II стадия)

Тяжелая

(III–IV стадия)

Протромбиновое

времяв

>60% 40–60% <40%

а Поддается лечению;

б плохо поддается лечению;

в в некоторых европейских странах теперь заменено на международное

нормализованное отношение (МНО) со следующими значениями для классификации по

Чайлд–Пью: МНО <1,70 = 1 балл; 1,71-2,20 = 2 балла; >2,20 = 3 балла.

К инструментальным методикам определения активности ХГВ

относятся пункционная биопсия печени, неинвазивные методики

определения фиброза печени, ЭГДС и УЗИ печени.

Активность воспалительного процесса и выраженность фиброза – две ос-

новные гистологические характеристики, которые учитываются в предло-

женных классификациях хронического гепатита. Оценка результатов био-

псии печени с помощью системы METAVIR (табл. 2) дает воспроизводимые

результаты при оценке выраженности фиброза, воспроизводимость

показателей воспаления несколько хуже. В двух третях случаев оценки выра-

женности фиброза и активности гепатита согласуются друг с другом.

Таблица 2. Активность и стадия фиброза по классификации Metavir

Оценка активности (A)

Внутридольковый некроз

Отсутствует (0) Умеренный (1) Выраженный (2)

Ступенчатый

некроз

Отсутствует (0) A0 A1 A2

Минимальный (1) A1 A1 A2

Умеренный (2) A2 A2 A3

10

Выраженный (3) A3 A3 A3

A0 = отсутствие активности; A1 = минимальная активность; A2 = умеренная активность;

A3 = высокая активность; на основании гистологии.

Таблица 2a.

Оценка фиброза (F)

F0: портальный фиброз отсутствует

F1: звездчатый портальный фиброз без септ

F2: портальный фиброз с небольшим количеством септ

F3: многочисленные септы без цирроза

F4: цирроз

Источник: Simmonds et al., 1996.

Морфологическое исследование ткани печени производят по материалу,

полученному при чрезкожной биопсии печени, которая должна проводиться

у пациентов старше 30 лет, больных мужского пола, и лиц, имеющих

отягощенную наследственность по циррозу печени и ГЦК,

Преимуществом биопсии является широкая доступность метода; возмож-

ность выявления и оценки тяжести некроза, воспаления и фиброза; возмож-

ность исключения других причин поражения печени (оппортунистические

инфекции, лекарственный гепатит, последствия злоупотребления алкоголем,

жировая дистрофия и т. д.); возможность оценки состояния печени у

пациентов с коинфекцией ВГВ/ВИЧ и циррозом печени, у которых актив-

ность АЛТ сыворотки чаще в норме.

Выраженность фиброза можно достаточно точно оценить с помощью не-

инвазивных методов, которые желательно использовать у всех HBsAg-

позитивных лиц для установления окончательного диагноза и мониторинга

проводимой терапии. К неинвазивным методам оценки фиброза относятся

ультразвуковая эластометрия печени (FibroScanTM

) и исследование маркеров

фиброза в сыворотке крови (FibroTestTM

). Эти методы, если они доступны,

могут применяться вместо биопсии печени. Достоверность полученных

данных возрастает при совпадении результатов, полученных при

использовании 2-х неинвазивных методов исследования фиброза.

С помощью УЗИ печени (предпочтительно дуплексное) можно вы-

явить: цирроз печени (изменение размеров и формы органа); жировую дис-

трофию печени (повышение эхогенности); 0возможно, ранние стадии ГЦК

(чаще одиночный узел, реже множественные поражения).

Пациентам с циррозом печени проводят также эзофагогастродуодено-

скопию для выявления варикозного расширения вен пищевода .

11

Оценка сопутствующих заболеваний и состояний

Злоупотребление алкоголем

При обследовании важно выяснить, не злоупотребляет ли пациент алкого-

лем. Систематическое потребление больших количеств (30 г/сут для

мужчин и 20 г/сут для женщин в пересчете на чистый спирт) алкоголя ве-

дет к прогрессированию фиброза печени у пациентов с вирусным

поражением печени. Имеются данные о том, что потребление алкоголя в ко-

личестве 80 мл/сут и хронические инфекции, вызванные ВГВ и ВГС, взаим-

но усиливают повреждающее действие на ткань печени (синергическое дей-

ствие). Постоянное употребление алкоголя (особенно в количестве >50 г/сут

в пересчете на чистый спирт) стимулирует репликацию ВГВ, ускоряет разви-

тие фиброза и прогрессирование заболевания печени при гепатитах B и C, а

также снижает эффективность лечения и приверженность к нему.

Злоупотребление алкоголем – относительное противопоказание к лечению

препаратами ИФН, поскольку известно, что такие пациенты пренебрегают

врачебными назначениями. Пациентам, имеющим клинические признаки

зависимости от алкоголя, целесообразно рекомендовать отказ от его

употребления, т.к. рекомендации по снижению количества не является

осуществимыми. При выявлении готовности прекратить употребление

алкоголя необходимо выяснить потребности пациента для осуществления его

намерения и оказать соответствующую поддержку в виде предоставления

наркологической, психологической, социальной помощи.

Психические расстройства

Психические расстройства не являются противопоказанием к лечению

инфекции, вызываемой ВГВ. Но перед назначением ИФН необходимо убе-

диться в отсутствии психических расстройств. Целесообразно

проконсультировать пациента у психиатра. Пациентам с острыми

психическими расстройствами ИФН не назначают. При среднетяжелой или

тяжелой депрессии лечение откладывают до тех пор, пока состояние больно-

го не улучшится.

Потребление наркотиков

Вопрос о лечении ХГВ у потребителей психоактивных препаратов должен

решаться индивидуально, после консультации нарколога. Таким пациентам

необходима комплексная психологическая и социальная поддержка.

Другие сопутствующие заболевания и состояния

Особое внимание следует обратить на заболевания и состояния, кото-

рые могут способствовать прогрессированию поражения печени.

Определяют наличие других вирусных заболеваний печени, туберкулеза (ТБ)

и беременности.

12

Оценка риска ВИЧ-инфекции и ВГС и у пациентов с инфекцией ВГВ.

Всем пациентам ХГВ предлагают пройти тестирование на наличие

ВГС и ВИЧ-инфекции с предварительным и последующим

консультированием, поскольку пути передачи ВИЧ, ВГС и ВГВ совпадают, а

ВИЧ-инфекция ускоряет прогрессирование гепатита B. Врач должен объяс-

нить пациенту причины, по которым ему предлагают это исследование, и

подчеркнуть его важность для выбора правильной тактики лечения.

Обследование проводится после получения добровольного

информированного согласия пациента, он имеет право отказаться от

тестирования на ВИЧ и ВГС.

Формулирование диагноза

В диагнозе должны быть отражены наличие ХГВ, наличие дельта

агента, вариант течения (НBeAg-позитивный или НBeAg-негативный) и

определена активность инфекционного процесса, вызванного вирусом

гепатита В (уровень АЛТ, уровень ДНК ВГВ, значения фиброза печени).

Примеры диагнозов:

B18.1 – ХГВ, без дельта-агента, НBeAg-позитивный вариант,

активный (AЛТ > 2N, ДНК ВГВ >20 000 МЕ/мл, А2F2)

B18.1 – ХГВ, без дельта-агента, НBeAg-негативный вариант,

умеренной степени активности (AЛТ < N, ДНК ВГВ <2 000

МЕ/мл, F1,)

Z 22.5 – Носительство возбудителя вирусного гепатита (AЛТ < N,

ДНК ВГВ не определяется, F0).

Диспансерное наблюдение за больными ХГВ

Диспансерное наблюдение за больными ХГВ осуществляется, как

правило, инфекционистом амбулаторно по месту жительства. Цель

диспансерного наблюдения за больными ХГВ – улучшение качества и

увеличение продолжительности жизни, сохранение их трудоспособности.

Основными направлениями диспансерного наблюдения являются:

решение вопроса о назначении специфической противовирусной терапии

(по результатам комплексного обследования и согласия пациента);

мониторинг течения ХГВ без лечения и на фоне проводимой терапии;

рекомендации по противоэпидемическому режиму;

рекомендации пациенту по режиму жизни и труда;

рекомендации по режиму питания и потреблению гепатотоксичных

веществ;

проводится консультирование и психологическая поддержка пациента.

Обследование при постановке на диспансерный учет по поводу

ХГВ

13

Задачи обследования при постановке на диспансерный учет по поводу

ХГВ включают:

- подтверждение диагноза ХГВ;

- определение клинической формы и активности ХГВ

- выявление показаний к проведению специфической противовирусной

терапии;

- выявление сопутствующих заболеваний (в том числе с идентичными

путями передачи), определение их тяжести и необходимости лечения;

- психосоциальную адаптацию пациента.

Объем обследования при постановке на диспансерный учет по

поводу ХГВ

Прием лечащим врачом

Лечащим врачом больного ХГВ обычно является врач-инфекционист.

Целью первичного приема врача инфекциониста является

предварительное заключение о форме и активности гепатита, основываясь на

данных анамнеза, эпидемиологического анамнеза, физикального

обследования и имеющейся медицинской документации. Далее определяется

объем лабораторного и инструментального обследования, а также

консультации других специалистов.

Лабораторные исследования

Общий анализ крови (развернутый); общий анализ мочи; биохимический

анализ крови (общий белок, белковые фракции, билирубин и его фракции,

АЛТ, АСТ, ПТИ, железо крови, глюкоза, амилаза, щелочная фосфатаза,

холестерин, гамма-ГТ, мочевина, креатинин, АФП); Серологический анализ

крови (HBsAg, HBeAg, анти-НВe, анти-НВс IgM, анти-HD-суммар, анти-

HCV, анти-ВИЧ); группа крови и резус-фактор, гормоны щитовидной железы

(Т4 общий, ТТГ); аутоантитела (антигладкомышечные,

антимитохондриальные и антинуклеарные антитела); ПЦР-диагностика –

качественное определение ДНК ВГВ (в случае положительного результата –

количественное определение ДНК ВГВ).

Инструментальное исследование

УЗИ органов брюшной полости, неинвазивная оценка фиброза печени

(фиброэластометрия), ЭГДС (по показаниям).

Консультации специалистов (проводятся по показаниям)

Гастроэнтеролог-гепатолог, иммунолог, терапевт, дерматовенеролог,

офтальмолог, уролог, гинеколог, хирург.

После получения результатов лабораторных и инструментальных

исследований и консультаций специалистов проводится повторный прием

14

врача-инфекциониста. В случае необходимости повторных приемов может

быть несколько. Цель повторного приема – формулировка развернутого

клинического диагноза ХГВ с указанием формы и активности, определение

плана дальнейшего наблюдения за пациентом и необходимость назначения

специфической противовирусной терапии. Критерии активности ХГВ и

необходимость назначения противовирусной терапии приведены в таблице 3.

Таблица 3. Критерии активности ХГВ и назначения противовирусной терапии.

Лечение показано

(высокая активность

ХГВ)

Лечение обсуждается с

пациентом

(умеренная активность

ХГВ)

Лечение не показано

(неактивные формы ХГВ)

1) HBeAg±, АЛТ > 2N,

ДНК ВГВ >20 000 МЕ/мл

2)Фиброэластометрия > F2,

ПБП – A2F2

3)Цирроз печени:

ДНК ВГВ +

1) HBeAg±, АЛТ > N,

ДНК ВГВ +*

Возраст > 30 лет

Мужской пол

2)Фиброэластометрия

F1, ПБП – A1F1

Возраст > 30 лет

Мужской пол

1) HBeAg+, АЛТ ≤ N (постоянно),

ДНК ВГВ >2 000 МЕ/мл,

Возраст < 30 лет.

2) HBeAg-,АЛТ≤N (постоянно),

2000 МЕ/мл >ДНК ВГВ< 20000 МЕ/мл

3) Носители ВГВ:

HBeAg-,АЛТ≤N (постоянно),

ДНК ВГВ< 2000 МЕ/мл, ПБП – A0F0

* обычно высокой концентрацией ДНК ВГВ считается 2 000 МЕ/мл для HBeAg-

негативного ХГВ и 20 000 МЕ/мл для HBeAg-позитивного ХГВ.

Плановое обследование при диспансерном наблюдении по поводу

ХГВ.

Задачи плановых обследований пациентов, находящихся на

диспансерном наблюдении по поводу ХГВ зависят от факта назначения

противовирусной терапии.

В случае отсутствия противовирусной терапии:

- определение динамики лабораторных маркеров, характеризующих

активность ХГВ;

- определение формы и активности ХГВ и их изменения в сравнении с

предыдущим обследованием;

- выявление показаний к началу противовирусной терапии;

- выявление сопутствующих заболеваний, оценка их тяжести и

необходимости лечения;

- оценка динамики ранее выявленных сопутствующих заболеваний и

эффективность их лечения;

- оценка образа жизни, питания и употребления гепатотоксичных веществ;

- психосоциальная адаптация пациента.

15

В случае назначения противовирусной терапии:

- оценка течения ХГВ;

- оценка эффективности проводимой терапии;

- оценка безопасности проводимой терапии;

- оценка приверженности пациента к терапии;

- прогноз длительности терапии.

Частота и объем плановых обследований больных, находящихся на

диспансерном наблюдении по поводу ХГВ, зависят от формы и активности

гепатита, а также получения противовирусной терапии. Подробно частота и

объем обследования указаны в таблице 4.

16

Таблица 4. Рекомендуемые диагностические тесты и кратность обследования лабораторными и

инструментальными методами больных ХГВ Показатели Кратность

обследования

при неактивном

ХГВ

Кратность

обследования при

умеренной

активности ХГВ

Кратность

обследования при

активном ХГВ

(мониторинг

проводимой

противовирусной

терапии)

Примечание

общий

анализ крови

развернутый, АСТ, АЛТ,

билирубин общий и

фракции

1 раз в 12 мес.

2 раза с интервалом

3 мес.,

далее 1 раз в 6 мес.

В конце первого

месяца терапии,

далее в зависимости

от применяемого

препарата

Кратность обследования может определяться

индивидуально в зависимости от клинико-

биохимической картины заболевания,

предшествующих показателей, наличия

цирроза печени и сопутствующих заболеваний ПТИ, Общий белок и

фракции, Железо,

Глюкоза,

Амилаза, Холестерин,

ГТП, ЩФ

1 раз в 12 мес.

1 раз в 6 мес.

1 раз в 6 мес.

Мочевина, креатинин,

мочевая кислота, медь

крови и мочи, натрий,

калий, ферритин,

церулоплазмин

1 раз в год

1 раз в год

1 раз в год

Если терапия проводится нуклеозидными

аналогами (для тенофовира). Кратность

обследования определяется предшествующим

уровнем показателя

17

Α-фетопротеин

Аутоантитела ***

Гормоны щитовидной

железы

1 раз в 6 мес.

однократно

1 раз в 6 мес.

однократно

1 раз в 6 мес.

1 раз в 3 мес*

Кратность обследования определяется

предшествующим уровнем показателя

*Если терапия проводится препаратами

интерферона.

Кратность обследования определяется

предшествующим уровнем показателя

HBsAg

анти-HDV-сумм.▲

анти-HCV▲

анти-ВИЧ-1,2

1 раз в год

1 раз в год

1 раз в год

* Обследование на HBsAg проводится для

исключения спонтанного (или вызванного

лечением) исчезновения HBsAg и в случае

утраты HBsAg, контроль анти-HBs

▲Обследование на анти- HDV-сумм. и анти-

HCV проводится для исключения острого

гепатита D и С в случае ферментативного

обострения

HВeAg

анти-НВe

1 раз в год

1 раз в год

1 раз в 6 мес.

Проводится однократно, и если после первого

обследования диагностируется HВe-

негативный ХГВ далее повторяется в случае

ферментативного обострения. Если HBeAg-

позитивный ХГВ — 1 раз/12 мес контроль

HBeAg/анти-НВeAg.

*Если в результате лечения достигнута

сероконверсия HBeAg/анти-НВe в

последующем контроль HBeAg

проводится только в случае возврата виремии

и ферментативного обострения

ДНК ВГВ

качественный анализ

1 раз в 6 мес.

2 раза с интервалом

3 мес.,

далее 1 раз в 6 мес.

1 раз в 3-6 мес.

При выявлении ДНК ВГВ на фоне лечения (в

начале терапии 1 раз в 3 мес., а после

достижения авиремии или использовании

препаратов с высоким генетическим

барьером 1 раз в 6 мес.) следует провести

количественный анализ ДНК ВГВ, так как в

данном случае следует рассматривать вопрос о

18

ДНК ВГВ

количественный анализ

▲

1 раз в 6 мес. ▲

1 раз в 3-6 мес.*

резистентности к лечению

▲Количественный анализ не проводится, если

результат качественного анализа

отрицательный

*На фоне лечения, как аналогами

нуклео(т)зидов, так и препаратами

интерферона, иммуноглобулинами. После

окончания курса лечения интерфероном и

последующего шестимесячного периода

наблюдения контроль осуществляется 1 раз в

год в случае достижения ремиссии

заболевания

УЗИ органов брюшной

полости

1 раз в 12 мес. 1 раз в 12 мес. 1 раз в 6 мес. При циррозе печени и при циррозе печени в

фазе декомпенсации кратность обследования

зависит от клинической ситуации и может

быть большей при необходимости исключения

асцита

Копрограмма, анализ

кала на скрытую кровь

Общий анализ мочи

Однократно

1 раз в год

Однократно

1 раз в 6 мес.

Однократно и по

показаниям

1 раз в 6 мес.

Обязательное лабораторное обследование при

подозрении или при наличии вирусного

гепатита

Обязательное лабораторное обследование при

подозрении или при наличии вирусного

гепатита и при проведении противовирусной

терапии

Иммуноглобулины

сыворотки крови (А, М,

G)

По показаниям По показаниям 1 раз в 6 мес. При снижении белковосинтетической функции

печени, придлительной терапии

интерферонами и аналогами нуклеозидов, а

также при первичной диагностике вирусного

гепатита

19

ФГДС По показаниям 1 раз в год

1 раз в год

При наличии признаков портальной

гипертензии по данным УЗИ и/или

диагностированном ВРВП, исследование

может повторяться чаще для исключения

угрозы кровотечения из ВРВП.

Биопсия печени с

последующим

морфологическим

исследованием пунктата

Или неинвазивные

методики оценки фиброза

печени

По показаниям По показаниям 1 раз в 12 месяцев. Биопсия печени проводится всем пациентам с

уровнем ДНК ВГВ > 2 000 МЕ/мл

20

Таблица 5. Рекомендуемые диагностические тесты и кратность обследования лабораторными и

инструментальными методами больных ХГВ с дельта агентом и больных хроническим гепатитом смешанной

этиологии (ХГВ+ХГС или ХГВ с дельта агентом+ХГС)

Показатели Кратность

обследования без

противовирусной

терапии

Кратность

обследования при

мониторинге

проводимой

противовирусной

терапии

Примечание

АСТ, АЛТ, общий

анализ крови развернутый,

билирубин общий и

фракции

Протромбиновый индекс

1 раз в 6-12 мес.

1 раз в 12 мес.

Ежемесячно

1 раз в 6 мес.

Кратность обследования может определяться

индивидуально в зависимости от клинико-биохимической

картины заболевания, предшествующих показателей,

наличия цирроза печени и сопутствующих заболеваний

Общий белок и фракции

Железо, Глюкоза, Амилаза

Холестерин, ГТП,

Щелочная фосфатаза

1 раз в 6-12 мес.

1 раз в 6-12 мес.

Мочевина, креатинин,

Α-фетопротеин

Аутоантитела ***

1 раз в год

1 раз в 6 мес.

1 раз в год

1 раз в 6 мес.

Кратность обследования определяется предшествующим

уровнем показателя

21

Гормоны щитовидной

железы

HBsAg

анти-HDV-сумм.▲

анти-HCV▲

анти-ВИЧ-1,2

HВeAg

анти-НВe

ДНК ВГВ качественный

анализ

1 раз в 12 мес*.

1 раз в 12 мес*.

1 раз в 12 мес*.

1 раз в 3-6 мес*.

1 раз в 12 мес*.

1 раз в 12 мес*.

1 раз в 12 мес*.

*Если терапия проводится препаратами интерферона.

Кратность обследования определяется предшествующим

уровнем показателя

* Обследование на HBsAg проводится для исключения

спонтанного (или вызванного лечением) исчезновения

HBsAg и в случае утраты HBsAg, контроль анти-HBs

▲Обследование на анти- HDV-сумм. проводится

двукратно для верификации диагноза, обследование на

анти-HCV и анти-ВИЧ проводится для исключения

суперинфицирования ВГС и ВИЧ

В случае выявления HBeAg далее рекомендуется

ежегодный контроль для констатации сероконверсии, если

она наступила спонтанно или в результате лечения

Исследование повторяется только в случае

положительного теста при первичном обследовании

ДНК ВГВ количественный

анализ

1 раз в 12 мес.▲

1 раз в 6 мес.*

▲ Количественный анализ не проводится, если результат

качественного анализа отрицательный

* После окончания курса лечения интерфероном и

последующего шестимесячного периода наблюдения

контроль осуществляется 1 раз в год в случае достижения

ремиссии заболевания

РНК ВГД качественный

анализ

РНК ВГС качественный

анализ

1 раз в 12 мес.

1 раз в 12 мес.

1 раз в 12 мес.▲

1 раз в 12 мес.

▲ После окончания курса лечения интерфероном и

последующего шестимесячного периода наблюдения

контроль осуществляется 1 раз в год для подтверждения

или исключения ремиссии заболевания.

▲После окончания курса лечения комбинацией

интерферона и рибавирина и последующего

шестимесячного периода наблюдения контроль

осуществляется 1 раз в год в течение 2-х лет в случае

достижения ремиссии заболевания.

22

УЗИ органов брюшной

полости

1 раз в 6-12 мес. 1 раз в 6-12 мес. При циррозе печени и при циррозе печени в фазе

декомпенсации кратность обследования зависит от

клинической ситуации и может быть большей при

необходимости исключения асцита

ФГДС 1 раз в 12 мес.

1 раз в 12 мес.

При наличии признаков портальной гипертензии по

данным УЗИ и/или диагностированном ВРВП,

исследование может повторяться чаще для исключения

угрозы кровотечения из ВРВП.

Биопсия печени с

последующим

морфологическим

исследованием пунктата

По клиническим

показаниям*

По клиническим

показаниям*

* Допустимо повторять биопсию печени не ранее чем

через 2-3 года от начала лечения, если клиническая

ситуация требует подтверждения улучшения или

ухудшения гистологии печени, исключение ЦП.

Или неинвазивные методики оценки фиброза печени

* при динамическом наблюдении пациента в отсутствие противовирусной терапии;

** в случае проведения противовирусной терапии; *** антигладкомышечные, антимитохондриальные и антинуклеарные антитела (если исследования на вирусные маркеры отрицательные и

имеется подозрение на аутоиммунный гепатит и первичный биллиарный цирроз печени)

23

Противовирусная терапия

Показания для проведения противовирусной терапии

Основной целью противовирусной терапии является улучшение качества и

продолжительности жизни, а также снижение риска развития неблагоприятных

исходов заболевания. В соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации

по изучению печени (EASL Clinical Practice Guidelines 2009), показания к лечению

базируются на комбинации трех показателей определяющих прогрессию

заболевания:

• сывороточная активность АЛТ

• уровень вирусной нагрузки

• гистологически установленная степень активности и стадия гепатита

Противовирусная терапия может быть назначена при наличии следующих

условий:

• уровень ДНК ВГВ в сыворотке крови более 2 000 МЕ/мл

• и/или активность АЛТ выше верхней границы нормы

• по результатам ПБП (шкала METAVIR) диагностирована высокая активность

гепатита и/или значительно выраженный фиброз (A2* илиF2**)

* METAVIR A2 = Knodell =6 баллов и Ishak =7 баллов

**METAVIR F2 = Knodell и Ishak 3 балла

Если недоступно исследование уровня ДНК ВГВ, но положителен

качественный анализ на ДНК ВГВ, то основными критериями назначения терапии

должны быть данные биопсии печени — активный некрозо-воспалительный

процесс (A2) и/или стадия фиброза печени 2 и более (А2F2 и более по METAVIR).

Необходимо учитывать повышение уровня АЛТ (при отсутствии иных, кроме HBV-

инфекции, причин для повышения АЛТ по данным биопсии печени и других

специальных исследований). Нормальные значения АЛТ при наличии фиброза

печени F2 – F3 и положительном тесте на ДНК ВГВ, не являются препятствием для

назначения противовирусной терапии. При отсутствии данных о гистологических

результатах биопсии печени и уровне ДНК ВГВ назначение противовирусной

терапии нецелесообразно. Пациента следует направить для полного обследования в

медицинские учреждения, располагающие необходимыми методиками.

Препараты, зарегистрированные для лечения ХГВ в России

Для терапии хронических вирусных гепатитов используется две группы

препаратов:

1. Интерфероны α2a и α2b. 2. Нуклеоз(т)идные аналоги обратной транскриптазы в РФ представлены

тремя препаратами – ламивудин, энтекавир и телбивудин.

Обследование пациентов для определения противопоказаний к

противовирусной терапии.

Терапия, применяемая для лечения ХГВ, имеет ряд противопоказаний и

побочных действий, в связи с этим перед началом терапии необходимо тщательное

24

обследование включающее ряд лабораторных показателей и консультаций

специалистов.

Выявление противопоказаний к лечению интерферонами:

Исследование общеклинического анализа крови с целью определения

функциональной активности костного мозга, так как на фоне проводимой терапии

возможно развитие анемии, лейкопении и тромбоцитопении.

Исследование биохимического анализа крови для исключения острого гепатита

(АЛТ, АСТ, фракции билирубина, ЩФ, ГГТП, альбумин и ПТИ), особенно с

проявлениями острой печеночной недостаточности, и патологии почек с

проявлением почечной недостаточности (мочевина и креатинин).

Необходимо исключить аутоиммунные заболевания, ВИЧ-инфекцию,

декомпенсированный цирроз печени (в этом случае препараты интерферонов

противопоказаны), заболевания с декомпенсированной сердечнососудистой и

легочной недостаточностью. Перед началом терапии больные должны быть

предупреждены о возможной обратимой аллопеции.

Совместно с гинекологом должна быть исключена беременность, так как

большинство используемых препаратов противопоказаны при беременности и в

период лактации. Также пациенты должны быть информированы о

необходимости контрацепции во время лечения и после его отмены в течение 4-6

месяцев для исключения возможного тератогенного эффекта от назначавшихся

препаратов.

Консультация эндокринолога для исключения патологии щитовидной железы

(определение уровней Т4, ТТГ), декомпенсированного сахарного диабета и др.

эндокринологических заболеваний.

Консультация психиатра, так как тяжелые психические расстройства являются

противопоказанием для назначения интерферонов, а вяло текущие депрессивные

расстройства, на фоне проводимой терапии могут прогрессировать, что приводит

к коррекции или отмене терапии. Эпилепсия и эписиндром в анамнезе также

являются противопоказанием для противовирусной терапии.

Противопоказания к лечению нуклеозидными аналогами:

Препараты из группы нуклеозидных аналогов противопоказаны в случае

повышенной чувствительности к конкретному нуклеотидному аналогу либо к

любому другому компоненту препарата.

Не рекомендуется применение этих препаратов у детей и подростков в возрасте

до 18 лет в связи с недостатком данных об эффективности и безопасности.

Ламивудин может быть назначен с 16 лет.

Препараты этой группы должны с осторожностью применяться у больных с

почечной недостаточностью (под контролем клиренса креатинина).

Аналоги нуклеозидов могут приниматься во время беременности, если

потенциальная польза от применения превышает потенциальный риск для

плода. Кормить грудью при применении препарата не рекомендуется.

Дополнительными противопоказаниями к назначению ламивудина являются

острый и перенесенный в анамнезе панкреатит и периферическая нейропатия.

25

Одним из самых спорных вопросов остается выбор группы препаратов для

конкретного пациента, так как на сегодняшний день нет препарата с

эффективностью, стремящейся к ста процентам. Свои плюсы и минусы существуют

и у интерферонов и у нуклеозидных аналогов.

Преимущества препаратов интерферонового ряда:

Определенная заранее длительность терапии – как правило, составляющая 48

недель.

Отсутствие вырабатываемой вирусом резистентности вируса к назначаемой

терапии.

Более выраженный эффект при наличии генотипа А вируса гепатита В.

Недостатки препаратов интерферонового ряда:

Плохая переносимость препаратов. На фоне интерферонотерапии могут

развиваться такие осложнения как гриппоподобный синдром, лейкопения,

тромбоцитопения, аллопеция, депрессии, патология щитовидной железы и др.

Парентеральная форма введения препаратов. Короткие ИФН вводятся либо

каждый день, либо через день, а ПЭГ-ИФН – 1 раз в неделю на протяжении года,

тогда как все аналоги нуклеозидов принимаются в таблетированной форме.

ИФН – противопоказаны пациентам на стадии декомпенсированного цирроза,

что ограничивает их применение.

Преимущества аналогов нуклеозидов:

Потенциально быстрое подавление репликации вируса – на фоне терапии

препаратами этой группы ДНК ВГВ быстро исчезает из сыворотки крови

пациента.

Хорошая переносимость – аналоги нуклеозидов не дают значительных

побочных эффектов.

Простота в приеме препаратов. Все препараты этой группы принимаются в

таблетированной форме.

Недостатки аналогов нуклеозидов:

Продолжительность курса лечения нуклеозидными аналогами не определена –

существует мнение о необходимости постоянного приема препаратов.

Существует вероятность развития резистентности вируса к назначаемым

препаратам, особенно к препаратам с низким генетическим барьером

Наименьший процент резистентности отмечен на фоне приема энтекавира.

Кому показана терапия интерферонами:

- молодым пациентам без сопутствующих заболеваний,

- пациентам с высокой активностью АЛТ и низкой вирусной нагрузкой,

- инфицированным генатипом вируса отличным от D (наилучшие результаты

достигаются при генотипе А и В),

26

- более высокие результаты получены для HBeAg-позитивного гепатита

(сероконверсия),

- ИФН показаны при существующих ограничениях по длительности терапии

(женщины, планирующие беременность)

- в случае ко-инфекции с ВГС.

Кому показана терапия аналогами нуклеозидов:

- пациентам любого возраста, даже с сопутствующими заболеваниями (более

легкая переносимость),

- пациентам с любой вирусной нагрузкой,

- пациентам с HBeAg-негативным гепатитом,

- пациентам с декомпенсированным циррозом и после трансплантации печени.

Лечение хронического HBeAg-позитивного гепатита Задачи терапии:

1. Сероконверсия HBeAg → анти HBe

2. Сероконверсия HBsAg → анти-HBs

3. Снижение уровня вирусной нагрузки до неопределяемого уровня

4. Нормализация активности АЛТ

5. Улучшение гистологической картины.

Лечение хронического HBeAg-позитивного гепатита возможно препаратами

пегилированных интерферонов и аналогами нуклеазидов. Комбинированная

терапия не показала преимуществ по сравнению с монотерапией препаратами

этих классов.

На фоне назначения ИФН возможно развитие побочных эффектов. В первое

время возможно развитие гриппоподобного синдрома (подъем температуры

после инъекции, головная боль, ломота в суставах, но без катаральных

симптомов). При слабо выраженном гриппоподобном синдроме

рекомендуется вечернее введение ИФН с последующим назначением

препаратов из группы НПВС при необходимости. Ацетилсалициловая

кислота, ибупрофен и диклофенак должны с осторожностью применяться в

случае развития тромбоцитопении.

В числе побочных явлений особое место занимают гематологические

изменения, среди которых наиболее частым является лейкопения и

нейтропения. Патогенез гематологических нежелательных последствий

назначения ИФН связан с миелосупрессивным действием препаратов на

костный мозг, вследствие чего снижается количество нейтрофильных

лейкоцитов в периферической крови.

27

Таблица 6. Классификация лейкопении и нейтропении по степеням тяжести

Показатели

Степень тяжести

Легкая Умеренная Тяжелая Крайне

тяжелая

Лейкоциты (кл х109/л) 2,0-2,5 1,5-1,99 1,0-1,49 <1,0

Нейтрофилы (кл х109 /л) 1,0-1,3 0,75-0,99 0,5-0,75 <0,5

Более редкими гематологическими нежелательными проявлениями терапии

могут быть снижение гемоглобина и тромбоцитопения, последняя может

быть не только следствием терапии, но и проявлением тяжелого течения

гепатита с развитием портальной гипертензии, гиперспленизма и разрушения

тромбоцитов. Также тромбоцитопения может развиваться при образовании

антитромбацитарных антител, направленных против поверхностных

антигенов тромбоцитов, что наиболее часто наблюдается при хронических

заболеваниях печени аутоиммунной и вирусной этиологии.

Тактика ведения пациентов для мониторинга нежелательных

гематологических явлений при лечении ИФН: общеклинический анализ

крови, включая тромбоциты до терапии, на 1, 4, 8, 12, 16 и 24 неделях.

Снижение дозы ИФН рекомендуется при уменьшении числа нейтрофилов

менее 750/мкл (умеренная нейтропения) или числа тромбоцитов менее 50

000/мкл. Терапию прекращают при снижении числа нейтрофилов менее

500/мкл (тяжелая нейтропения) или числа тромбоцитов менее 25 000/мкл.

Однозначного мнения о медикаментозной коррекции гематологических

побочных явлений на сегодняшний день не существует. При значительных

изменениях показателей периферической крови необходимо ведение

пациента совместно с гематологом.

Другими побочными эффектами интерферонотерапии может быть поражение

щитовидной железы (необходим мониторинг ТТГ и Т4 на 4, 12, 24, 36 и 48

неделях терапии). При наличии нарушений функции щитовидной железы

рекомендуется назначить медикаментозную терапию, при отсутствии

возможности медикаментозной коррекции функции препарат отменяют.

Возможны другие аутоиммунные заболевания и аллопеция, обратимая после

прекращения терапии. Может произойти развитие интерферон-

индуцированной депрессии (при возникающих сомнениях необходима

консультация психиатра), в этом случае за больными рекомендуется

осуществлять постоянное наблюдение, учитывая потенциальную опасность

подобных нежелательных эффектов.

Пегилированные интерфероны представлены в РФ двумя препаратами –

Пегасис (ПЭГ-ИФН α2а) и Пегинтрон (ПЭГ-ИФН α2b). Пегасис вводится в

28

дозировке 180 мкг 1 раз в неделю, Пегинтрон вводят подкожно в дозе 0,5 или

1,0 мкг/кг 1 раз в неделю, дозу Пегинтрона выбирают индивидуально с

учетом предполагаемых эффективности и безопасности. Длительность

терапии составляет 48 недель. Применение ПЭГ-ИФН в настоящий момент

демонстрирует максимальную частоту (до 30%) сероконверсии HBeAg в

анти-HBe. Тогда как сероконверсия HBsAg в анти-HBs происходит крайне

редко – лишь в 3-4%, что не превышает частоту спонтанной сероконверсии

поверхностного антигена. Устойчивого вирусологического ответа на 48

недельном курсе терапии удается добиться у 44,8% пациентов с генотипом А

и у 18,5% пациентов с генотипом D. Нормализация уровня АЛТ достигается у

38% получавших годовой курс ПЭГ-ИФН, а улучшение гистологической

картины печени наблюдается у 52% пациентов с HBeAg-позитивным

гепатитом.

Из нуклеозидных аналогов в России зарегистрированы ламивудин

(Зеффикс), энтекавир (Бараклюд) и телбивудин (Себиво). Продолжительность

курса лечения этими препаратами определяется следующими критериями –

сероконверсией HBeAg в анти-HBe и вирусологическим ответом. В случае

сероконверсии HBeAg, то длительность терапии должна составлять 24 - 48

недель – такая терапия называется консолидирующей. Если же на фоне

терапии не удается достигнуть сероконверсии HBeAg, но при этом

регистрируется неопределяемый уровень виремии, лечение рекомендуется

продолжить на неопределенно длительный срок. Такой подход

подтверждается улучшением гистологической картины в печени и

нормализацией уровня АЛТ на фоне длительного приема нуклеозидных

аналогов.

Лечение хронического HBeAg-негативного гепатита

Задачи терапии: 1. Сероконверсия HBsAg → анти-HBs

2. Снижение уровня вирусной нагрузки до неопределяемого уровня

3. Нормализация активности АЛТ

4. Улучшение гистологической картины.

Лечение хронического HBeAg-негативного гепатита возможно препаратами

пегилированных интерферонов и аналогами нуклеазидов. Сочетание ИФН и

нуклеозидных аналогов не приводит к более выраженному эффекту, что

подтверждается проведенными исследованиями.

ИНФ применяются в тех же дозах что и при HBeAg-позитивном гепатите,

длительность курса должна также составлять 48 недель. Критериями

эффективности терапии будет: достижение неопределяемого уровня виремии,

что происходит у 38,9% пациентов с генотипом А и у 21,1% пациентов с

генотипом D; нормализация активности АЛТ (39% пациентов) и улучшение

гистологической картины у 48% получавших 48 недельный курс ПЭГ-ИФН. В

случае отсутствия вирусологического ответа на терапию интерферонами

29

рекомендуется продолжить лечение одним из нуклеозидных аналогов с высоким

генетическим барьером (предпочтительнее энтекавир).

Нуклеозидные аналоги при HBeAg-негативном гепатите назначают на

неопределенно долгий срок. Критериями эффективности также считаются

нормализация АЛТ, авиремия и улучшение гистологической картины.

Возможными недостатками длительной терапии может стать развитие

резистентности вируса и неизвестность безопасности препаратов при

многолетнем применении.

Особенности применения и эффективности различных аналогов нуклеозидов.

Ламивудин (Зеффикс) назначают перорально в дозировке 100 мг в сутки в один

прием. В клинических исследованиях установлено, что Зеффикс обладает

выраженной противовирусной активностью in vivo и быстро подавляет

репликацию вируса после начала лечения. Если во время лечения у пациентов не

происходит сероконверсии HВeAg в анти-НВе, то через 2-6 мес после

прекращения терапии Зеффиксом возобновляется репликация вируса и

повышается содержание АЛТ до уровней, отмечавшихся до начала лечения. В

процентном выражении сероконверсия HВeAg достигается в 16% и 27% после

48 и 96 недель лечения соответственно. Гистологическая картина печени

улучшается примерно у половины больных. Препарат хорошо переносится

пациентами и имеет хороший профиль безопасности. Одним из главных

недостатков терапии ламивудином является высокая вероятность развития

резистентности вследствие мутации вируса, так через год терапии

резистентность развивается у 11%, через 2 года у 35%, а после непрерывного

пятилетнего курса – у 67% пациентов. В этом случае последующее назначение

более современных аналогов нуклеозидов также может быть не эффективным по

причине перекрестной резистентности.

Энтекавир (Бараклюд) назначают в дозировке 0,5 мг ежедневно per os строго

натощак. Резистентным к ламивудину пациентам рекомендуется назначать 1,0

мг энтекавира один раз в день. Энтекавир хорошо переносится пациентами и

редко вызывает побочные эффекты. Элиминация ДНК ВГВ при терапии

энтекавиром достигается у 70% HВeAg-позитивных пациентов и у 90% HВeAg-

негативных лиц. Снижение активности АЛТ до нормального уровня происходит

у 70% HВeAg-позитивных и у 80% HВeAg-негативных пациентов. Частота

сероконверсии HВeAg достигает 20% после года терапии, но может

увеличиваться до 30% при продолжительности терапии до 2 лет. Улучшение

гистологической картины описано у 70-75% пациентов ХГВ. Для энтекавира

характерно редкое развитие резистентности: после непрерывного курса в

течение 6 лет резистентность регистрировалась лишь у 1,2% пациентов. Однако

частота резистентности может доходить до 15% у ненаивных пациентов,

которые перед этим получали терапию ламивудином.

Телбивудин (Себиво) применяется в дозировке 600 мг (1 таблетка) 1 раз в

сутки внутрь независимо от приема пищи. Препарат характеризуется хорошим

профилем безопасности. Прием телбивудина в дозе 600 мг в течение 52 недель

30

приводит к подавлению репликации ДНК вируса гепатита В у 60% HВeAg-

позитивных и у 88% HВeAg-негативных пациентов. Нормализации уровня АЛТ

регистрируется у 75%. По данным биопсии снижение выраженности воспаления

при отсутствии признаков прогрессирования фиброза отмечается у 70%

больных, получавших телбивудин. Снижение уровня ДНК вируса гепатита В

ниже границы чувствительности (менее 60 МЕ/мл) при применении телбивудина

в дозе 600 мг/ в течение 52 недель отмечается у 60% HBeAg-позитивных и у 88%

HBeAg-негативных пациентов. Развитие генотипической устойчивости к

телбивудину развивается у 20% пациентов, получавших препарат непрерывно в

течение 2 лет.

Критерии эффективности и корректировка проводимой терапии.

Одним из основных критериев эффективности назначенной терапии является

вирусная нагрузка. После начала терапии ДНК ВГВ определяют на 12 неделе –

определение первичного вирусологического ответа. Первичный

вирусологический ответ считается достигнутым, если отмечено снижение

вирусной нагрузки ≥1 log10 МЕ\мл. В этом случае назначенную терапию

продолжают. Если же вирусная нагрузка снизилась ≤1 log10 МЕ/мл, то это

интерпретируется как отсутствие первичного вирусологического ответа. В таком

случае терапия может быть скорректирована (увеличение дозы) или продолжена

в том же объеме, но со снижением прогноза эффективности. Дополнительным

благоприятным критерием на этом сроке является сероконверсия HBeAg у

HBeAg-позитивных пациентов.

Следующее определение ДНК ВГВ - на 24 неделе терапии (ранний

вирусологический ответ), он может полным, частичным или неадекватным.

1. Ранний ответ считается полным, если ДНК ВГВ в крови не

определяется, в этом случае назначенная терапия при нормальной

переносимости продолжается.

2. Частичным вирусологическим ответом считается снижение уровня ДНК

ВГВ ≤ 2 000 МЕ/мл для HBeAg-позитивного и ≤ 200 МЕ/мл для HBeAg-

негативного ХГВ. В этом случае обсуждается вопрос о переходе с ИФН,

если они были назначены, на нуклеозидный аналог с высоким

генетическим барьером (энтекавир). Если же был назначен

нуклеозидный аналог с низким генетическим барьером, то его

необходимо заменить на нуклеозидный аналог с высоким генетическим

барьером.

3. Неадекватным вирусологическим ответом считается уровень ДНК ВГВ

≥ 2 000 МЕ/мл для HBeAg-позитивного и ≥ 200 МЕ/мл для HBeAg-

негативного ХГВ. Если дополнительно к этому не достигнут

биохимический ответ (АЛТ > нормы) и не произошла сероконверсия

HBeAg, то дальнейшая целесообразность назначенной терапии считается

спорной. Последующая тактика ведения таких пациентов предполагает

дополнение или переход на более активный противовирусный препарат с

контролем каждые 3 месяца.

31

Если на сроке терапии в 48 недель определяется полный вирусологический ответ

(отсутствие ДНК ВГВ в сыворотке крови), то терапию нуклеозидными

аналогами продолжают далее. При отсутствии полного вирусологического

ответа к лечению добавляют более активный препарат без перекрестной

резистентности. Общепринятой тактики ведения неответивших пациентов на

настоящий момент не выработано.

Лечение ХГВ с дельта агентом

В мультицентровых плацебоконтролируемых исследованиях была показана

эффективность препаратов только одной группы – ИФН. Длительность терапии

составляет не менее 12 месяцев. Интерферонотерапия предусматривает введение

больших доз ИФН (5-10 млн МЕ в день) трижды в неделю, ПЭГ-ИФН назначаются

в стандартной дозировке. Оценка эффективности и безопасности терапии

осуществляется по ежемесячному общеклиническому и биохимическому анализу

крови. На 24 и 48 неделях терапии определяется наличие или отсутствие РНК ВГД

(качественный метод). Эффективность терапии и ее переносимость при ХГВ с

дельта агентом хуже, чем при моноинфекции ВГВ.

Лечение особых групп пациентов ХГВ Лечение больных ХГВ с микст-инфекцией ВГВ/ВГС

К настоящему времени стратегия и тактика лечения при микст-инфекции

ВГВ/ВГС не разработана. Учитывая, что ПЭГ-ИФН эффективен и зарегистрирован

для лечения как ВГВ, так и ВГС, он может рассматриваться в качестве препарата

первой линии у больных с микст-инфекцией.

В целом тактика лечения определяется спектром выявляемых маркеров ВГВ

и ВГС при микст-инфекции (таблица 7). При этом у больных с доминированием

ВГС (РНК ВГС+, ДНК ВГВ -) или активностью обоих вирусов (РНК ВГС+, ДНК

ВГВ+) рекомендуется лечение по программе хронического гепатита С (ПЭГ-

ИФН+рибавирин в течение 48 нед). Необходимо помнить, что в ряде случаев после

стойкой элиминации ВГС и прекращения лечения у первой категории больных

может наблюдаться реактивация ВГВ (вследствие устранения ингибирующего

действия ВГС). У больных с доминированием ВГВ (ДНК ВГВ +, РНК ВГС -)

рекомендуется монотерапия ПЭГ-ИФН в течение 48 нед, при этом, если в ходе

лечения (на 12 и 24 нед) наблюдается медленное снижение уровня виремии, то

возможно добавление энтекавира (бараклюд).

Таблица 7. Рекомендуемая тактика лечения при микст-инфекции ВГС/ВГВ

Маркеры

ВГВ

Маркеры ВГВ Рекомендации

Anti-HCV+

РНК ВГС+

HBsAg+,

HBeAg-

ДНК ВГВ<104

МЕ/мл

ПЭГ-ИФН+РБВ

После и в ходе лечения возможна активация ВГВ

(в этом случае возможно применение аналога

нуклеоз(т)ида)

32

Anti-HCV+

РНК ВГС+

HBsAg+,

HBeAg+/-

ДНК ВГВ≥104

МЕ/мл

ПЭГ-ИФН+РБВ

В ходе или после (при сохранении виремии ВГВ)

лечения возможно добавление аналога

нуклеоз(т)идов

Anti-HCV+

РНК ВГС-

HBsAg+,

HBeAg+/-

ДНК ВГВ≥104

МЕ/мл

Тактика как при лечении хронического гепатита В

Лечение больных сострой печеночной недостаточностью в случае

реактивации инфекции ВГВ.

Лечение острой печеночной недостаточности, вызванной реактивацией

инфекции ВГВ, предусматривает посиндромное патогенетическое лечение с

заместительной и дезинтоксикационной целью, лечение нуклеозидными аналогами,

ортотопическую трансплантацию печени.

Эффективность лечения нуклеозидными аналогами фульминантной формы

гепатита В строго не доказана, однако этиологически и патогенетически

обоснована.

Лечение нуклеозидными аналогами следует начинать при снижении цифр

протромбинового индекса ниже 60% и предпочтительно до появления признаков

отека мозга и симптомов энцефалопатии. Преимуществом обладают нуклеозидные

аналоги с высокой противовирусной активностью и способностью быстро

подавлять репликацию ВГВ (энтекавир или телбивудин) в стандартной суточной

дозировке.

Лечение больных ХГВ с ВИЧ-инфекцией

У больных ВИЧ-инфекцией хронический гепатит B (ХГВ) встречается чаще и

протекает тяжелее, чем у больных моноинфекцией ВГВ.

1. Пациенты с сочетанной инфекцией ХГВ/ВИЧ, которые нуждаются в лечении

только гепатита В

Лечение только ХГB у больных ВИЧ-инфекцией показано при количестве

CD4+лимфоцитов >350 клеток/мкл, отсутствии клинических симптомов вторичных

заболеваний, концентрации ДНК ВГВ >2000 МЕ/мл, гистологических признаках

активного гепатита (оценка по системе METAVIR А2, F2 фиброз), а при

клинических проявлениях цирроза печени при определяемой концентрации ДНК

ВГВ (>200 МЕ/мл).

Для лечения ХГB у больных ВИЧ-инфекцией рекомендуется использовать

пегилированные интерфероны или нуклеозидный ингибитор телбивудин (в

стандартных дозах). Если ПЕГ-ИФН и телбивудин недоступны, у больных ВИЧ-

инфекцией с количеством CD4+лимфоцитов 350–500 клеток/мкл можно

рассмотреть более раннее начало АРВТ. У больных сочетанной инфекцией

ВГВ/ВИЧ при декомпенсированном циррозе печени также возможно более раннее

33

назначение АРВТ (при количестве CD4-лимфоцитов > 350 клеток/мкл) с

включением в схему ламивудина.

2. Пациенты с сочетанной инфекцией ХГВ/ВИЧ, которые нуждаются в

лечении только ВИЧ-инфекции или обоих заболеваний

У пациентов с числом CD4+лимфоцитов 200–350 клеток/мкл и/или

клиническими симптомами вторичных заболеваний решение о лечении ХГВ

основывается в основном на наличии ДНК ВГВ. Таким пациентам в схему АРВТ

включают ламивудин в стандартной дозе для лечения ВИЧ-инфекции (150 мг 2 раза

в сутки).

Если число CD4+лимфоцитов <200 клеток/мкл, высок риск тяжелого

обострения гепатита B (вплоть до летального исхода) вследствие развития

синдрома восстановления иммунной системы на фоне АРВТ. В этом случае,

независимо от показаний к лечению гепатита B, схема АРВТ должна включать

ламивудин.

3. Пациенты с сочетанной инфекцией ХГВ/ВИЧ, инфицированные устойчивыми к

ламивудину штаммами ВГВ

Устойчивость ВГВ к ламивудину диагностируют либо на основании

результатов генотипирования, либо по росту концентрации ДНК ВГВ в крови

(более чем в 10 раз при соблюдении режима лечения). При выявлении

устойчивости к ламивудину к схеме АРВТ добавляют энтекавир в дозе 1,0 г в

сутки.

ХГВ и беременность.

Беременность на фоне ХГВ встречается редко, что в значительной степени

объясняется нарушением репродукции и бесплодием у женщин с такой патологией.

Чем тяжелее протекает болезнь, тем выше вероятность развития бесплодия.

У беременных с незначительной или умеренной активностью ХГВ

антивирусное лечение не назначается. Беременность не утяжеляет течение

гепатита. Преждевременные роды и рождение недоношенных детей у данной

категории женщин встречается в 8% случаев. Необходима профилактика

перинатальной передачи вируса ГВ путем проведения вакцинации новорожденных

в 0-1-2 месяца, при этом 1-ая инъекция проводится не позже 12 часов после

рождения с одновременным введением специфического гамма-глобулина.

При антивирусной терапии ХГВ у женщин обязательно применение

контрацепции. В случае же развития беременности вопрос о сохранении

беременности и лечении в каждом случае решается индивидуально, исходя из

стадии заболевания печени у пациентки. Ламивудин и энтекавир относятся к

категории С (FDA) и при назначении этих препаратов беременным необходимо

следовать стандартным рекомендациям для этой категории.

Лечение цирроза печени (ЦП)

Лечение компенсированного ЦП целесообразно проводить при определяемом

уровне ДНК ВГВ, независимо от степени активности АЛТ. В качестве препаратов

выбора целесообразно рассматривать нуклеозидные аналоги. Предпочтительно

34

назначение энтекавира из-за риска развития резистентности при длительном

приеме ламивудина и телбивудина. Применение препаратов ИФН-α во многих

случаях затруднено из-за развития гематологических побочных эффектов (анемии,

лейкопении, тромбоцитопении).

Лечение декомпенсированного ЦП рекомендуется проводить совместно со

специалистами по трансплантации печени. Препарат выбора - энтекавир.

Лечение пациентов, получающих иммунносупрессивную терапию

(химиотерапию)

При проведении курса иммунносупрессивной терапии и на 6-ти месячный

срок после ее окончания всем HbsAg-позитивным пациентам показано

профилактическое лечения ламивудином, телбивудином или энтекавиром. При

сроках лечения более 6 месяцев предпочтительно назначение энтекавира.

Ведение реципиентов печени

Трансплантация печени у пациентов с циррозом печени ВГВ-этиологии при

отсутствии периоперационного профилактического лечения ведет к

инфицированию печеночного трансплантата, быстрому прогрессированию

инфекции в пересаженной печени, потере трансплантата в течение короткого

времени. С появлением в арсенале трансплантологов и введением в рутинную

практику использования специфического иммуноглобулина человека против

гепатита В (IB Ig), а также аналогов нуклеозидов, результаты трансплантации

печени при ВГВ-инфекции значительно улучшились, практически не отличаясь от

таковых у пациентов с циррозом невирусной этиологии.

Схема ведения пациентов с ЦП HBV-этиологии при трансплантации печени.

1. Оптимальным является выполнение ТП в отсутствие репликации вируса

гепатита В. Наличие репликации ВГВ является показанием к назначению пациенту

в Листе ожидания трансплантации печени (ЛО ТП) противовирусной терапии

аналогами нуклеозидов (АН).

ПЦР целесообразно выполнять пациенту в 1 раз в 3 мес для оценки

эффективности терапии, решения вопроса об оптимальных условиях выполнения

операции.

2. Ко- или суперинфекция дельта-вирусом даже при условии активной

репликации ВГД, не служит противопоказанием к выполнению ТП. ПЦР в этой

группе пациентов также целесообразно выполнять не реже 1 раза в 3 мес. В случае

выявления активности ВГВ необходимо назначение пациенту АН.

3.ТП целесообразно выполнять при обеспечении комбинированной

профилактики инфицирования печеночного трансплантата в интра- и

послеоперационном периоде с применением HB Ig и аналогов нуклеозидов.

Схема проведения комбинированной профилактики инфицирования

печеночного трансплантата вирусом гепатита В.

Интраоперационно (в течение агепатического периода):

- 10 000 МЕ HB Ig внутривенно.

- по 2 000 МЕ ежедневно в/в 7 дней после ТП.

35

- по 2 000 МЕ 1 раз в 2 недели в/в в течение 12 мес (уровень анти-HBs должен

быть не менее 50 МЕ/мл).

С 3-х суток после ТП пациенту назначается один из аналогов нуклеозидов

сроком на 18 мес.

4. У HBe-Ag-позитивных пациентов необходимо проведение

комбинированной профилактики. У HBe-Ag-негативных пациентов возможно

проведение монопрофилактики с применением HB Ig.

5. По окончании комбинированной профилактики инфицирования

пересаженной печени вирусом гепатита В необходимо проследить динамику

снижения уровня HBs-Ab (анализ крови не реже 1 раза в месяц). При снижении

анти-HBs <10 МЕ/л, целесообразно вакцинировать пациента по «короткой» схеме

(в течение 1 мес).

6. В случае если пациент не отвечает на вакцинацию выработкой антител к

HBs-Ag, следует воздержаться от повторных попыток вакцинации и проводить

динамическое наблюдение за реципиентом.

7. В случае возврата HBV-инфекции после окончания профилактической

терапии вопрос о дальнейшей тактике ведения решается в каждом случае

индивидуально (возобновление терапии аналогами нуклеозидов или

комбинированная терапия с применением интерфероновых препаратов).

8. В случае если ТП выполняется пациенту с фульминантным гепатитом В,

наличие активной репликации вируса гепатита не является противопоказанием к

выполнению трансплантации печени. Профилактика инфицирования печеночного

трансплантата не требуется.

Лечение пациентов с резистентностью к аналогам нуклеоз(т)идов.

Возникновение резистентности следует подозревать в случаях:

1. Субоптимального ответа на лечение (обнаружение ДНК вируса методом RT-

ПЦР на 24 неделе лечения ламивудином или телбивудином или на 48 неделе

лечения энтекавиром или тенофовиром)

2. Увеличения вирусной нагрузки на 1 log10 МЕ\мл по сравнению с

предыдущим минимальным значением, подтвержденного как минимум двумя

определениями

Наличие резистентности подтверждается обнаружением нуклеотидных замен,

характерных для возникновения резистентности к аналогам нуклеоз(т)идов

представлены в таблице 8.

В случае субоптимального ответа на лечение ламивудином рекомендуется его

замена на энтекавир.

Таблица 8.

Нуклеотидные замены, характерные для возникающей резистентности на

фоне лечения НА.

Препарат Нуклеотидная замена

Ламивудин M204I; L180M + M204V

Телбивудин M204I; L180M + M204V

36

Энтекавир L180M +

M204V/I±I169T±V173L±M250V

L180M + M204V/I±T184G±S202I/G

Использованная литература

1. Абдурахманов Д.Т. Хронический гепатит В и D. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.

– 288 с.

2. Вознесенский С.Л. Распространенность и клинико-лабораторная

характеристика хронического гепатита В. Автореферат дисс. на соискание

ученой степени кандидата медицинских наук. 2013г. – 23 с.

3. Вознесенский С.Л., Кожевникова Г.М., Чуланов В.П. Зависимость активности

аланинаминотрансферазы от вирусной нагрузки при хроническом вирусном

гепатите В.// Инфекционные болезни. – 2010. том 8. – приложение №1. – С.

64.

4. Ефремова О.С. Оценка эффективности и безопасности использования

современных нуклеозидных аналогов в терапии HBeAg-негативного

хронического гепатита В. Автореферат дисс. на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук. 2012г. – 22 с.

5. Ивашкин В.Т., Павлов Ч.С. Фиброз печени//Монография- М:ГЭОТАР-Медиа,

2011.- 168 с.

6. Методические указания «МУ 3.1.2792-10. 3.1. «Профилактика инфекционных

болезней. Эпидемиологический надзор за гепатитом В», утвержденные

Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации

20.12.2010 г.

7. Онищенко Г.Г., Жебрун А.Б. Вирусные гепатиты в Российской Федерации.

Аналитический обзор. Справочник. –СПБ.: НИИЭМ им. Пастера, 2011.–116 с.

8. Покровский В.В., Юрин О.Г., Кравченко А.В. и др. Протоколы

диспансерного наблюдения и лечения больных ВИЧ-инфекцией//

Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2012, №6.

Приложение. – с. 1- 28.

9. Постановление Главного государственного санитарного врача Российской

Федерации от 28 февраля 2008 г. № 14 г. Москва "Об утверждении

санитарно-эпидемиологических правил СП 3.1.1.2341-08".

10. Рахманова А.Г., Яковлев А.А. Хронические вирусные гепатиты и ВИЧ-

инфекция// Изд. ВВМ.2011.- 164 с.

11. Рекомендации по диспансерному наблюдению и лечению больных ХГВ.

Материалы II-го Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным

болезням. Москва 29-31 марта 2010г.

12. Ющук Н.Д., Климова Е.А., Знойко О.О. и др. Протокол диагностики и

лечения больных вирусными гепатитами В и С.//Российский журнал

гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2010г., Т.20, №6. С. – 4-

60.

37

13. Berg T.,Y. Benhamou, J. L. Calleja et al. A survey of chronic hepatitis B patient

management practices in the European Union // Journal of Viral Hepatitis, 2010.

Volume 17. – p. 624-630.

14. EASL Clinical Practice Guidelines. Journal of Hepatology.- 2012 vol. 57, p. 167–

185

15. Klinker H. Management of hepatitis B/C in patients with HIV-infection.// MMW

Fortschr Med. 2011 May 5;153(18):56-7, 59

16. Liu J, Yang HI, Lee MH, Lu SN, Jen CL, Wang LY, You SL, Iloeje UH, Chen CJ,

REVEAL-HBV Study Group Incidence and determinants of spontaneous hepatitis

B surface antigen seroclearance: a community-based follow-up study.

Gastroenterology. 2010;139(2):474.

17. Lok A.S.F. AASLD Practice Guigelines: Chronic hepatitis B: update 2009/ A.S.F

Lok, B J. McMahon// HEPATOLOGY.-2009.- Vol. 50.-№ 3.

18. Marcellin P. Non-invasive assessment of liver fibrosis by stiffness measurement in

patients with chronic hepatitis B / P Marcellin , M Ziol et al // Liver Int.- 2009.- 29

(2).- P.242-247.

19. McHugh JA, Cullison S, Apuzzio J et al. Chronic hepatitis B infection: a workshop

consensus statement and algorithm.// J Fam Pract. 2011 Sep;60(9):E1-8.

20. Morgan M. Diagnosis and treatment of chronic hepatitis B: 2009 update / M

Morgan, EB Keeffe // Minerva Gastroenterol Dietol.- 2009.-55(l).-P. 5-22.

21. Robotin M, Patton Y, Kansil M, Penman A, George J. Cost of treating chronic

hepatitis B: Comparison of current treatment guidelines. // World J

Gastroenterol. 2012 Nov 14;18(42):6106-13.

22. Scott DR, Levy MT. Liver transient elastography (Fibroscan): a place in

the management algorithms of chronic viral hepatitis.// Antivir Ther. 2010;15(1):1-

11

23. Simonetti J, Bulkow L, McMahon BJ, Homan C, Snowball M, Negus S, Williams

J, Livingston SE. Clearance of hepatitis B surface antigen and risk of

hepatocellular carcinoma in a cohort chronically infected with hepatitis B virus.

Hepatology. 2010;51(5):1531.

24. Yang Y.H. Viral factors influencing histological changes of HBeAg-negative

chronic hepatitis B patients with persistently normal serum ALT levels / Y.H.Yang,

Q. Xie, H.Wang et al.// Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi.- 2009.-17(6).-P. 434-9.

25. Zhang S, Ristau JT, Trinh HN et al. Undertreatment of Asian chronic hepatitis

B patients on the basis of standard guidelines: a community-based study.// Dig Dis

Sci. 2012 May;57(5):1373-83.