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コホート研究を 批判的吟味しながら読んでみる
2016/10/17 院内抄読会
藤原 崇志
倉敷中央病院 耳鼻咽喉科＆臨床研究センター
EBMの実践とは？
目の前の患者の話をよく聞き，よく診察し
（Step①疑問の定式化）
その患者に似た患者についての研究結果を勉強し
（Step②情報収集、Step③情報の吟味）
それに自分の経験をふまえ，これらの情報を統合し
目の前の患者に，現時点での最善の医療を提供する
（Step④患者適応、Step⑤反省）
同じ情報なら、判断は同じ？
情報だけでは判断できない
患者の好みは？
社会の価値観は？
リスクは、コストは？
医療担当者するものの技術は、経験は？
Haynes RB, BMJ 2002;324:1350
なぜ論文を読むのか？
その論文は本当に信用できるのか？
（Biasの評価、内的妥当性）
論文の結果は、目の前の患者に適応できるのか？
（外的妥当性）
ネットにころがってる資料
http://spell.umin.jp/EBM_materials.htm
ネットにころがってる資料
• CAPS JAPAN http://caspjp.umin.ac.jp/casp/appraisal/appraisal.html
• 週間医学界新聞 今日から使える医療統計学講座（新谷歩先生）
http://www.igaku-shoin.co.jp/paperDetail.do?id=PA02958_03
• オンラインの薬剤師抄読会 JJCLIP
• EBMに関する本（個人的に好きな本、ほかにもいっぱいありますけど）
今回の御題 あなたは、ある病院の消化器内科医である。82歳の女性がショック状態で救急搬送されてきた。 来院時の血圧は88/60 脈拍は120/分（脈不整あり 心房細動）であり、意識ももうろうとした状態であった。Hbが6.6g/dlと低下していた。輸液では血圧が十分上昇しなかったため、気管挿管を行って輸血を開始
し、経鼻胃管チューブを挿入したところ胃からの出血が認められた。ただちに緊急で上部消化管内視鏡検査を行い、出血性胃潰瘍に対して止血クリップでの止血術を行った。 心房細動に対してワルファリン内服中であり、血液検査上INRは5.5と延長していた。ワルファリンは中止とし、ビタミンKを投与してワルファリンの効果をリバースした。その後再出血することはなく、2日後に気管チューブも抜管できた。 さて、抗血小板薬は再開したがワルファリンの再開は見合わせていた。血圧は120/70程度出会ったが脈拍は80-90の心房細動が続いていて、心エコー上も左房の拡大を認めた。
本人に話を聞くと、少し体調が悪くて食欲がなく食事量が減り、それでも薬だけは飲んでいたらしい。このためにワルファリンの効果が過剰になったものと思われた。
高齢ではあったが認知機能はしっかりしていて、身の回りのことも薬剤の管理も自分でやっていてアドヒランスも良いようだった。再開するべきかどうかの話をしていて、若手から論文が紹介された。似たような患者でワルファリンや抗血小板薬の再開と脳梗塞や消化管出血再発のリスクを評価した研究らしい。重要な情報になると思い、その妥当性も含めて読んで確認することにした。
自分が直面してる課題/PICO
Ｐ
Ｉ
Ｃ
Ｏ
今回の御題（ＢＭＪの論文）
論文のPICO
Ｐ
Ｉ
Ｃ
Ｏ
論文のPICO（主にAbstractから）
Ｐ
Ｉ
Ｃ
Ｏ
Patients with atrial fibrillation discharged from hospital after gastrointestinal bleeding while receiving antithrombotic treatment
Restarted treatment regimens were single or combined antithrombotic drugs with oral anticoagulation and antiplatelets.
Risks of all cause mortality, thromboembolism, major bleeding, and recurrent gastrointestinal bleeding. Follow-up started 90 days after discharge to avoid confounding from use of previously prescribed drugs on discharge.
今回の研究手法 前向きコホート研究
危険因子あり
危険因子なし
対象患者 Event/病気あり
Event/病気なし
Event/病気あり
Event/病気なし
時間軸
色々なバイアス
Selection bias
Information biasの図はこちらから http://www.teach-ict.com/ks3/year8/information_reliability_bias/quick_8points/point7.htm
Information bias Cofounder
患者を恣意的に選んでない？ 外的妥当性は？ ランダム抽出？ 全数調査？
危険因子、暴露因子 Event/病気の診断は 客観的か？妥当か？
危険因子とEventに 両方関係する交絡は ないか？
今回の研究手法 前向きコホート研究
危険因子あり
危険因子なし
対象患者 Event/病気あり
Event/病気なし
Event/病気あり
Event/病気なし
時間軸
両群は均等か？
今回の研究手法
デンマークは個人番号が出生時、移民時に付加される。 今回は3つのデータベースをリンクして解析。 Firstly, the Danish national patient registry 1978年以降の入院を全て記録、退院時病名はICDでコード 1996年以降は全ての手術（procedures and surgical operations）を記録 Secondly, the Danish national prescription registry 1995年以降の薬局での処方を記録 Finally, the Danish civil registration system 生死についての情報を記録
今回の研究手法
Selection bias の調整ーStudy populationー Inclusion criteria Af患者で抗血栓薬使用中に消化管出血をきたした全ての患者患者 （while receiving single or combined antithrombotic treatment with a vitamin K antagonist, dabigatran, rivaroxaban, aspirin, clopidogrel, prasugrel, or ticagrelor）
Exclusion criteria 30歳未満、100歳越え 弁膜症患者 人工股関節/膝関節置換後 8週以内の人 深部血栓塞栓症/肺塞栓後 半年以内の人 全国民データを用いていて、Selection biasは低い？
今回の研究手法
Information biasの調整ーStudy populationー Firstly, the Danish national patient registry 1978年以降の入院を全て記録、退院時病名はICDでコード このデータベースの信頼性についてもMethodsで記載 In registries, the positive predictive value of bleeding related hospital admission is between 89% and 99%. The agreement with regard to specific bleeding site suggests that misclassification is rare.
今回の研究手法
Information biasの調整ーOutcome因子ー 入院時の診断が正しいかどうか評価しているのと同様、いくつかのOutcomeの 診断について、このデータベースが信頼できるかMethodsで記載 In the Danish national patient registry, 97% to 100% truly had ischaemic stroke —that is, the positive predictive value was 97% to 100%. The positive predictive value for transient ischaemic attack ranges from 57.9% to 68.4%.
今回の研究手法
Information biasの調整ー曝露因子ー 消化管出血後の退院してから90日以内の 血栓event、出血、死亡などのoutcomeは評価から除外 Why？？ 他院後にホントに内服薬を再開したかどうか確認したため。 デンマークは処方/処方箋が90日有効なので、その間の処方データとかだと
他院後に使用してる薬剤かどうか正確ではないため（意訳、違うきもする、適当ですみません）
Information biasを考えるキーワード
両群間の補正の調整 Cohort研究はRCTと違って両群間の特徴がかわってくる。 抗血栓薬の再開を1剤だけの人には出血リスクが高い人、3剤使用している人は出血リスクが低い人or血栓リスクが高い人が集まっているかもしれない。 → 集まった患者のStroke/bleeding riskを CHADS2 score、CHA2DS2-VASc、HAS-BLEDを用いて評価
Nondifferential misclassification
研究では対象患者の暴露因子の有無、Outcome発生の有無を測定する。 ただ、「測定上暴露因子があった」 人が 「本当に暴露因子があった」とは限らない。 どうしても間違えるから。 間違え方に2種類あるので参考までどを例えば Non-differential misclassification たまたま間違えた、偶然 Differential misclassification 間違える方法に傾向がある
Information biasを考えるキーワード
Biasについては以前まとめたので参考まで
Takashi Fujiwara 私たちを混乱させるバイアス（Slideshare upload） http://www.slideshare.net/takashifujiwara71/ss-55830048
今回の研究手法
両群間の補正の調整 Cohort研究はRCTと違って両群間の特徴がかわってくる。 抗血栓薬の再開を1剤だけの人には出血リスクが高い人、3剤使用している人は出血リスクが低い人or血栓リスクが高い人が集まっているかもしれない。 → 集まった患者のStroke/bleeding riskを CHADS2 score、CHA2DS2-VASc、HAS-BLEDを用いて評価
今回の暴露因子
1. Single treatment with oral anticoagulation (vitamin K antagonist, dabigatran, or rivaroxaban),
2. Single treatment with an antiplatelet agent (aspirin or an adenosine diphosphate receptor antagonist (clopidogrel, prasugrel, or ticagrelor)),
3. Dual or triple treatment with oral anticoagulation, aspirin, and an adenosine diphosphate receptor antagonist
Resultsでの確認事項
Selection biasはどうなってるか？ Methodsでは全数調査だったけど、どのようなプロセスで患者が選ばれたか？
和文論文だとここが省略されがちですが、ここは大事。
Resultsでの確認事項
Incidenceは一応、高さはそろえてみる（縦軸が違うと勘違いするかもなので）
Resultsでの確認事項
Incidenceは一応、高さはそろえてみる
おわり
あと頑張って読んで下さい。抄読会用にざっくり読んだので間違いはご容赦下さい。 今後の予定。 隔週～月１回ぐらいで抄読会というか何か集まりをしてみたい。 せっかくなので集まったら、最近おもろい論文あったよと紹介する場がいい （そこにくると面白い論文が知れる。面白いかどうかは独断と偏見による） でも論文紹介にスライドとかまとめるの、めんどいので Twitterのタグじゃだめですか？（今回は#KCH #抄読会 にしてみた）
紹介論文は最近の論文にしたいと思いますが、探すの難しかったら世にある素敵なブログ達を参考にしてみてください。
栃木県の総合内科医のブログ http://tyabu7973.hatenablog.com/ EARLの医学ノート http://drmagician.exblog.jp/ Hospitalist～病院総合医～ http://hospitalist-gim.blogspot.jp/ 呼吸器内科 http://pulmonary.exblog.jp/ 薬剤師の地域医療日誌 http://blog.livedoor.jp/ebm_info/
