METABOLISMO DEL COLESTEROLO

Il colesterolo è il più importante lipide steroideo del nostro organismo

idrofobica

idrofilica

• Component of cell membranes• Precursor of bile acids• Precursor of steroid hormones• Precursor of Vit D• Embryonic development (Talidomide)

Ruolo del Colesterolo

Colesterolo: ingrediente fondamentale delle membrane cellulari

1. Diminuisce fluidità

2. Aumenta stabilità

3. Aumenta flessibilità

4. Diminuisce permeabilità di piccole molecole idrofiliche

Interazione con proteine di membrana

Crescita e divisione cellulare

CHOL ACIDI BILIARIGli acidi biliari sono sintetizzati nel fegato e inclusi nella bile, la quale verrà secreta nel duodeno per facilitare l'assorbimento dei lipidi introdotti con la dieta, favorendo l’azione delle lipasi intestinali.

CHOL

SALI BILIARI

FEGATO

- Derivati polari del chol- Accumulo: cistifellea- Sintesi: fegato- detergenti

Circolazione enteroepatica dei sali biliari

UNICA VIA DI ESCREZIONE DEL CHOL2%

FUNZIONE DEGLI ACIDI BILIARI

Hanno proprietà detergenti (=emulsionanti) per facilitare l'assorbimento dei grassi e delle vitamine liposolubili. acqu

a

lipide

CORTISOLO ALDOSTERONE

TESTOSTERONE

CHOL

ORMONISTEROIDEI

Riduzione n atomi di C

ORIGINE ANIMALEforma biologicam. importante

ORIGINE VEGETALEpoco abbondante

CHOL VIT D

PELLE

CALCITRIOLO

Precursore biosintetico del chol

plasma

PELLE

FEGATO+ RENE

plasma

fotosensibile

Metabolismo mineraleMeccanismi di regolazione di calcio e fosfato

↓ Ca se ↑ P

↑ Ca se ↓ P

Meccanismo di regolazione

PARATORMONE CALCITONINA CALCITRIOLO

84 AA

Prodotto dalle paratiroidi

Ormone ipercalcemizzante

+ assorbimento Ca nell’intestino

+ assorbimento Ca a livello renale

+ mobilitazione Ca osseo

32 AA

Prodotto dalla tiroide

Ormone ipocalcemizzante

Antagonista del paratormone

+ eliminazione Ca a livello renale

+ attività osteoblasti

Forma attiva della vit D3

Prodotto a livello renale

Ormone ipercalcemizzante

+ assorbimento Ca nell’intestino

+ assorbimento Ca a livello renale

- Rilascio di calcitonina

Stimola sintesi di calmodulina

IN MEDICINA: diagnosi del carcinoma

midollare della tiroide

IN MEDICINA: terapia farmacologica

di ipocalcemia e osteoporosi

Carenza di Vit D

rachitismo (bimbi)

osteomalacia (adulti)

Trasformazioni metaboliche del

colesteroloVit D ormo

ni Sali biliari

VIA METABOLICA PIU’ RILEVANTE

Il metabolismo del colesterolo ha lo scopo di impedire eccessive variazioni, in difetto o in eccesso, dei livelli di questo lipide nell’organismo.

METABOLISMO DEL COLESTEROLO

In medicina quando si parla di colesterolo non si intende il colesterolo chimico ma quello associato a dei trasportatori, le lipoproteine.

COLESTEROLEMIA

mg/dL μmole/L

Chetoacidi 10 0.1

Acidi Grassi Liberi 8-25 0.3-0.9

Trigliceridi 40-160 1.2

Colesterolo totale 170-200 4.8

Bassa Densità (LDL) 60-180

Alta Densità (HDL) 30-80

Densità Molto Bassa (VDL) 15

Biosintesi endogena1-2 g al giorno

Origine esogena (dieta)MAX 0,5 g al giorno

20%80%

Provenienza del Colesterolo

Dose di CHOL

consigliata:

300 mg/day

BIOSINTESI DEL COLESTEROLO: ricetta

18 Acetyl-CoA + 18 ATP + 16

NADPH

TUTTE LE CELLULE DELL’ORGANISMO

SONO CAPACI DI PRODURRE CHOL

FEGATO, INTESTINO, CORTECCIA SURRENALE, TESSUTI RIPRODUTTIVI, TESSUTO ADIPOSO, CERVELLO

(CITOSOL)

Acetil CoA

b-ox ac.

grassi

AA Glc PyrX X

Nel fegato:Neo-sintesi di colesterolo

La sintesi parte da Acetil CoA

L’Acetil CoA si forma da GLUCOSIO

2

2 Acetil CoA Acetoacetil CoA

Acetoacetil CoA + Acetil CoA HMGCoA

HMG-CoA MEVALONATO

MEVALONATO SQUALENE

SQUALENE COLESTEROLO

1. [colesterolo] intracells2. Insulina3. Glucagone

REGOLAZIONE DELLA SINTESI DI COLESTEROLO

COLESTEROLO

( )

Inibizione a feedbackREGOLAZIONE DELLASINTESI

+ P FORMA INATTIVA

- P FORMA ATTIVA

GLUCAGONE+ CHOL

INSULINA

CHOL - SINTESI

TRATTAMENTO IPERCOLESTEROLEMIA LOVASTATINA

BIOSINTESI CHOL RITMO CIRCADIANO

La quantità di colesterolo

sintetizzato è

INVERSAMENTE

PROPORZIONALE

alla quantità di colesterolo

assunta con la dieta

TRASPORTO DEL COLESTEROLO

Lipoproteine Chilomicroni VLDL LDL HDL IDLDensità (g/ml) 0.93 0.95-1.006 1.019-1.063 1.063-1.210Diametro mm 8-50 3-8 2-3 0,5-1

Composizione:     proteine %     lipidi % 

 <298 

 892 

 2278 

 5050 

Lipide maggiore Trigliceridi Trigliceridi Colesterolo Colesterolo

Funzione principale

Trasporto trigliceridi esogeni (assunti con gli alimenti)

Trasporto trigliceridi endogeni (sintetizzati dall'organismo)

Trasporto colesterolo ai tessuti perifericidal fegato

Trasporto colesterolo dai tessuti periferici al fegato

Origine Intestino Fegato Metabolismo delle VLDL

IntestinoFegato

RISERVE DI COLESTEROLO

RISERVE DI COLESTEROLO

COLESTEROLEMIA IN DIVERSI PAESI

???

più alta mortalità per cardiopatia ischemicapiù bassa mortalità

per cardiopatia ischemica

Ipercolesterolemia

ACQUISITA (ALIMENTARE)

FAMILIARE (GENETICA)

Soggetto normale

Soggetto affetto da ipercolesterolemia familiare

Su raccomandazione dell’OMS da alcuni anni nelle analisi del colesterolo si distingue:Colesterolo totale: <200 mg/dlRapporto chol totale/HDL MAX 5

La produzione non controllata di

colesterolo può causare gravi

patologie

ATEROSCLEROSI

ATEROSCLEROSI

Deposizione di grassi nella parete di grossi e medi vasi arteriosi

FARMACI ANTI-IPERCOLESTEROLEMIA

STATINE: - HMGCoA reduttasi

INIBIZIONE BIOSINTESI CHOLAUMENTO ESPRESSIONE LDL-R AUMENTO SEQUESTRO LDL E IDL

RESINE

Resine che legano i sali biliari

taurocolato colestiramina

A. Paziente iperlipidemico non trattato

B. Paziente iperlipidemico trattato con resine sequestranti gli acidi biliari

Meccanismo delle resine sequestranti gli acidi

biliari

Dieta

Dieta +lovastatina

Dieta + lovastatina + colestipolo

Cole

ster

olo

plas

mat

ico

tota

le (

mg/

dl)

Risposta del colesterolo plasmatico totale in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigotica alla dieta (poco colesterolo, pochi grassi saturi) e ai farmaci iperlipidemici

METABOLISMO DEI TRIGLICERIDI

2 n atomi C = pariEs. stearico (16C)Palmitico (18C)attivazione ac. grassi

Sintesi ac. grassi no inibizione feed-back

LIPASI ORMONE SENSIBILE

INSULINA assorbimento di glucosio nel fegato sintesi di Glicogeno

azione sul tessuto adiposo favorendo lo stoccaggio dei lipidi,

infatti:•Stimola l’assorbimento di glucosio utilizzato per formare glicerolo necessario alla sintesi dei trigliceridi•Inibisce enzima LIPASI ORMONE-SENSIBILE ( blocca quindi la lisi dei trigliceridi)•Attiva la sintesi dei trigliceridi.

Condizioni normali: sintesi di TG

glucagone glicogenolisi aumento della glicemia favorisce la liberazione dal tessuto adiposo

di acidi grassi:

Attiva (P) LIPASI ORMONE SENSIBILE demolizione trigliceridi, glicerolo e acidi grassi liberati nel circolo sanguigno Acidi Grassi Non Esterificati (NEFA) trasportati dall’albumina ( tessuti e fegato). Glicerolo glicolisi.

Condizioni di digiuno:

demolizione di TG

Farmaci che diminuiscono la iper-trigliceridemia

FARMACO ANTI-OBESITA’

La lipasi pancreatica è una enzima, appartenente alla famiglia delle lipasi, secreta dal pancreas, e deputata all'idrolisi dei lipidi.

LIPASI PANCREATICA

Triacilglicerolo + 2 H2O 2-monoacilglicerolo + 2 acidi grassi

La niacina inibisce la lipolisi nel tessuto adiposo, con conseguente riduzione della sintesi epatica di VLDL.

(TRIGLICERIDI)

NICOTINA