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Antiinflamatorios no esteroidales(AINEs) y riesgo cardiovascular
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AINEs y riesgo
cardiovascular
Dr. Alejandro Paredes C.
Becado 2º Medicina Interna
Rotación Cardiología
Temuco, junio 26, 2009.
Hoja de ruta…
Introducción
Definición
Generalidades
AINEs e HTA
AINEs y riesgo CV AINEs no selectivos
Inhibidores selectivos de la COX-2
Interacción con Aspirina
Resumen
Referencias
Introducción
Introducción
Las enfermedades cardiovasculares (ECV) son la principal causa de muerte en países industrializados y se espera que también lo sean en los países en vías de desarrollo el año 2020.
La enfermedad arterial coronaria (EAC) es la manifestación más prevalente y tiene una alta morbimortalidad.
Angina Inestable y el Infarto agudo al miocardio sin elevación del segmento del ST , son las manifestaciones más comunes de esta enfermedad y son responsables aproximadamente de 1,5 millones de hospitalizaciones en USA cada año
Factores de riesgo
Tabaquismo
Obesidad
Dislipidemias
HTA
DM
Falta de actividad física
Consumo escaso de frutas
y verduras
Ingestión OH excesiva
Índice psicosocial
Historia familiar de E.
coronaria prematura
Historia previa de AVE o
enfermedad vascular
periférica
…¿ X ?...
Definición
AINEs (antiinflamatorios no esteroidales):
“Constituyen un grupo heterogéneo de compuestos, con frecuencia no relacionados químicamente, que a pesar de ello, comparten ciertas acciones terapéuticas y efectos colaterales. Tanto las acciones terapéuticas como los efectos adversos derivan de la inhibición de las ciclooxigenasas del ácido araquidónico (COX), lo que se traduce en la inhibición de la síntesis de prostaglandinas (PG), tromboxano A2 (TXA2) y prostaciclina (PGI2).”
Existen dos formas de la ciclooxigenasa: COX-1 responsable de los efectos fisiológicos CONSTITUTIVA
COX-2 que se expresa en las inflamaciones y que predomina en el sistema nervioso central y mucosa gástrica INDUCIBLE
Grupo farmacológico Fármaco prototipo
Ácidos
Salicílico Ácido acetilsalicílico
Enólicos
-Pirazolonas Metamizol
-Pirazolidindionas Fenilbutazona
-Oxicams Piroxicam y meloxicam
Acético
-Indolacético Indometacina
-Pirrolacético Ketorolaco
-Fenilacético Diclofenaco
-Piranoindolacético Etodolaco
Propiónico Naproxeno
Antranílico Ácido mefenámico
Nicotínico Clonixina
No ácidos
Sulfoanilidas Nimesulida
Alcanonas Nabumetona
Paraaminofenoles Paracetamol
Otros
Inhib. Selectivos COX-2 CelecoxibFarmacología Médica de Flores. 3ª Edición
Cap.22 Fármacos analgésicos-antitérmicos
y antiinflamatorios no esteroideos.
Definición
Riesgo: Probabilidad de ocurrencia de un
evento
Cardiovascular: IAM, ACV, ICC, Arritmias y
muerte de origen CV
Hipertensión: PA > 140/90
Generalidades
Los antiinflamatorios no esteroidales (AINEs), ya sean no selectivos o inhibidores de la COX-2 son medicamentos usados comúnmente para el tratamiento del dolor en cualquiera de sus formas.
Debido a su amplia utilización, los efectos adversos que ocurren infrecuentemente, podrían todavía afectar de manera global la proporción riesgo/beneficio de esta clase de medicamentos
AINEs e HTA
Todos los antiinflamatorios no esteroidales en
dosis suficientes para reducir la inflamación y el dolor
pueden aumentar la PA tanto en normotensos e hipertensos
El promedio de aumento de la PA es de 6/3 mmHg, pero
varía considerablemente
El uso de AINEs puede reducir el efecto de todos los
antihipertensivos excepto los bloqueadores de los canales
de calcio
- Warner, TD, et al. COX-2 selectivity alone does not define the cardiovascular risks associated with
non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet 2008; 371:270.
- Grover, SA, et al. Treating osteoarthritis with cyclooxygenase-2-specific inhibitors: what are the benefits
of avoiding blood pressure destabilization?. Hypertension 2005; 45:92.
- White, WB. Cardiovascular effects of the cyclooxygenase inhibitors. Hypertension 2007; 49:408.
AINEs e HTA
Historia de HTA y edad mayor de 65 años implican mayor
riesgo.
Aumento de PA con cualquier AINEs (etoricoxib v/s
diclofenaco)
Uso de antagonistas de canales de calcio parecen mantener
propiedad antihipertensiva al usarse junto a AINEs
Krum H. et al. Factors associated with blood pressure changes in patients receiving diclofenac or
etoricoxib: results from the MEDAL study. J Hypertens. 2009 Apr; 27(4):886-93
Klassen, DK, Jane, LH, Young, DY, Peterson, CA. Assessment of blood pressure during naproxen
therapy in hypertensive patients treated with nicardipine. Am J Hypertens 1995; 8:146.
AINEs e HTA
El efecto prohipertensivo probable, implica la inhibición de la (COX-2), reduciendo la excreción de sodio y aumentando el volumen intravascular a nivel renal.
Existe la idea errónea de que los AINEs no selectivos (ej: naproxeno) causan hipertensión, y los AINEs selectivos (ej: rofecoxib) no lo harían.
Todos los AINEs deben bloquear la COX-2 para reducir la inflamación y el dolor, por lo tanto, todos pueden elevar la PA.
El efecto prohipertensivo es dosis dependiente
Aumentos relativamente menores en PAD (5 a 6 mm Hg)han demostrado que aumentan el riesgo de enfermedades cardiovasculares y eventos cerebrovasculares en un 15% y 67%, respectivamente.
Collins R, et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 2,
short-term reductions in blood pressure: overview of randomised drug trials
in their epidemiological context. Lancet. 1990;335:827-838.
Paracetamol e HTA
En Nurses' Health Study II, el riesgo relativo en relación con el uso de acetaminofeno fue de 2,0 y 1,2 entre los jóvenes y las mujeres de edad, respectivamente.
Un posterior análisis de estas cohortes, describe un aumento significativo del riesgo relacionado con HTA y acetaminofeno sólo entre las mujeres que tomaron más de 500 mg/día (RR: 1,99 y 1,93 para los niños y las mujeres de edad, respectivamente)
En Physician's Health Study, un estudio de cohorte prospectivo de 8.229 hombres, no hubo mayor riesgo de hipertensión relacionados con el uso de acetaminofeno.
Existirían problemas metodológicos en los estudios
Montgomery B. Does paracetamol cause hypertension?
BMJ. 2008 May 24;336(7654):1190-1.
Kurth, T, et al. Analgesic use and risk of subsequent hypertension
in apparently healthy men. Arch Intern Med 2005; 165:1903.
Forman, JP, et al. Non-narcotic analgesic dose and risk of incident
hypertension in US women. Hypertension 2005; 46:500.
AINEs e HTA
AINEs no selectivos y COX-2 selectivos pueden ser
utilizados cuidadosamente en pacientes con
hipertensión y trastornos CV estables (con exclusión de
la ICC moderada a severa y disfunción renal) cuando el
beneficio clínico del tratamiento con antiinflamatorios
supere el riesgo CV y gastrointestinal.
White W. Cardiovascular risk, hypertension, and NSAIDs.
Curr Rheumatol Rep. 2007 Apr;9(1):36-43
Warner, TD, et al. COX-2 selectivity alone does not define the cardiovascular
risks associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet 2008; 371:270.
Los AINEs…¿Aumentan
el riesgo cardiovascular?
Generalidades
Eventos cardiovasculares
severos han sido reportados
con el uso de AINEs
Evidencia definitiva en
relación al riesgo CV preciso
de estas drogas, como clase e
individualmente, es
imprecisa.
“ Por lo tanto, es un tema de suma importancia
para la salud pública, que los médicos deben
conocer y de este modo puedan guiarse
mediante una cuidadosa evaluación al momento
de prescribir este tipo de fármacos. ”
AINEs específicos y no específicos pueden
presentar efectos CV serios, siendo un área
creciente de interés.
Los inhibidores COX-2 fueron desarrollados por
sus propiedades antiinflamatorias sin los efectos
adversos gastrointestinales vistos con los
inhibidores de la COX-1
Estudios recientes han dado luces de los mecanismos
por los cuales ciertos AINEs, podrían en teoría, causar
IAM y ACV.
Un tema interesante es el uso de AINEs en usuarios de
aspirina en bajas dosis.
El efecto prohipertensivo de los AINE pueden
contribuir al aumento del riesgo cardiovascular
Messerli, FH. et al. Does the pro-hypertensive effect of cyclooxygenase-2 inhibitors
account for the increased risk in cardiovascular disease?. Am J Cardiol 2005; 96:872.
Perfil de riesgo CV de los AINEs
El rango de seguridad CV no ha sido bien estudiado en
ensayos clínicos controlados
Riesgo CV potencial de los agentes inhib.COX-2 estudio
VIGOR
Gran parte de la información disponible se ha obtenido de
la comparación entre AINEs no selectivos v/s selectivos
(Inhib.COX-2)
Escasos ensayos clínicos evaluando eventos CV adversos de
AINEs no específicos PRECISION
Bombardier C, et al, For the VIGOR Study Group. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of
rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1520–1528.
Aspirina e Ibuprofeno
Puede interferir con los efectos antitrombóticos de la
aspirina
Inhibición competitiva en el sitio transportador del
receptor enzimático COX-1
Celecoxib 200 mg x 2v + AAS v/s Ibuprofeno 600 mg
x 3v + AAS:
Incremento en la activación plaquetaria ↑ TxB2
Formación acelerada de trombos oclusivos
Efecto similar incluso con 400 mg/día x 6 días
Renda G, et al. Celecoxib, ibuprofen, and the antiplatelet effect of aspirin in patients with
osteoarthritis and ischemic heart disease. Clin Pharmacol Ther 2006;80:264–274.
Aspirina e Ibuprofeno
Ningún otro AINEs posee este efecto.
Antagoniza inhibición plaquetaria irreversible inducida por AAS
Pacientes que recibieron Ibuprofeno en forma concomitante con AAS mostraron:
Incremento en el riesgo de mortalidad CV
(RR 1.73, 95% CI 1.05 to 2.84, p= 0.0305)
Mortalidad por todas las causas
(RR 1.93, 95% CI 1.30 to 2.87)
Este aumento en la mortalidad no fue visto en usuarios de Diclofenaco u otro AINEs
MacDonald TM, Wei L. Effect of ibuprofen on cardioprotective
effect of aspirin. Lancet 2003;361:573–574.
Aspirina y Naproxeno
La interacción entre estos medicamentos es compleja
Naproxeno tiene un efecto “aspirina-simil” que compensa
la inhibición de su efecto cardioprotector
500 mg x 2v = 220 mg x 3v
Pacientes de alto riesgo no usuarios de AAS, tuvieron
menos eventos primarios con Naproxeno que con
Lumiracoxib e Ibuprofeno (1.58% vs 1.48%, p= 0.899)
Ibuprofeno además aumentó riesgo de ICC
Farkouh ME, et al. Cardiovascular outcomes in high risk patients with osteoarthritis
treated with ibuprofen, naproxen or lumiracoxib. Ann Rheum Dis 2007;66:764–770
Efecto AAP del Naproxeno
Información disponible apoya efecto antiagregante
plaquetario del naproxeno
AAS 100 mg/d v/s Naproxeno 500 mg c/12 hr
causaron similar supresión de la producción de
TxB2 ↓actividad plaquetaria
Riesgo CV neutro seguridad en su uso
Capone ML, et al. Clinical pharmacology of platelet, monocyte, and vascular cyclooxygenase
inhibition by naproxen and low-dose aspirin in healthy subjects. Circulation 2004;109:1468–1471.
Uso médico y Evidencia
La evidencia sugiere la presencia de 5 variables
claves determinantes de la toxicidad
cardiovascular de los AINEs
Selectividad COX-2
Dosis utilizada
Vida media plasmática
Presión arterial
Interacción con AAS
Naproxeno
De todos los AINEs no selectivos, mostró el menor
riesgo CV, incluso comparado a rofecoxib y
lumiracoxib
En estudios observacionales, demostró riesgo relativo
neutro.
No olvidar riesgo gastrointestinal
No disminuye efecto cardioprotector de la AAS cuando
se utilizan en conjunto
Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ. Risk of cardiovascular events
associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA 2001;286:954–959
Ibuprofeno
Riesgo comparable a Celecoxib en ensayos clínicos
Riesgo CV superior a Naproxeno
Uso concomitante con Aspirina interfiere su efecto
cardioprotector
Advertencias de la FDA en relación a uso:
Gastrointestinales
Renales
Uso con anticoagulantes orales
Farkouh ME, et al; for the TARGET Study Group. Comparison of lumiracoxib with
naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event
Trial (TARGET), cardiovascular outcomes: randomised controlled trial. Lancet 2004;364:675–684
Diclofenaco y otros AINEs
Riesgo comparable con Etoricoxib y Celecoxib.
Mayor riesgo CV según estudios observacionales,
metaanálisis y revisiones sistemáticas
No presenta interacción con AAS
No se cuenta con información adicional que evalúe
otros AINEs
Farkouh M., et al. An Evidence-Based Review of the Cardiovascular Risks of
Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. Am J Cardiol 2009;103:1227–1237
Celecoxib
Actualmente es la única droga de su clase disponible en USA
Ensayos clínicos sugieren un elevado riesgo CV para fenómenos tromboembólicos, especialmente a dosis altas (400 mg x 2v, aunque también 200 mg x 2v)
No presenta interacción con aspirina
Podría presentar menor riesgo que otros COX-2 si fuese usado una vez al día y en dosis más bajas
Solomon SD, et al; for the APC and PreSAP Trial Investigators. Effect of celecoxib on
Cardiovascular events and blood pressure in two trials for the prevention of colorectal
adenomas. Circulation 2006;114:1028–1035.
Rofecoxib Lumiracoxib
Riesgo CV incrementado
Retiro del mercado en USA
Estos hallazgos fueron los
que despertaron alerta en
relación a AINEs
Uso no aprobado en USA
Riesgo CV limitado o
levemente aumentado
comparado con otros AINEs
“A mayor selectividad
enzimática, mayor riesgo”
Menor incremento en la PA
en relación a Ibuprofeno en
pacientes con osteoartritis
(100 mg/d v/s 600 mg x 3v)
MacDonald TM, et al. Effect on blood pressure of lumiracoxib versus
ibuprofen in patients with osteoarthritis and controlled hypertension: a
randomized trial. J Hypertens 2008;26:1695–1702
Valdecoxib Etoricoxib
Marcada incremento de eventos severos posterior a cirugía de revascularización miocárdica a corto plazo.
No ha sido evaluado en estudios a largo plazo.
Otros RAM por fenómenos de hipersensibilidad
Sin diferencias con otros AINEs diferentes a Naproxeno
Seguridad CV real no ha podido ser establecida.
Rechazado su uso por FDA
Cannon CP, et al. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac
in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational
Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a
randomised comparison. Lancet 2006;368:1771–1781
Warner, TD, et al. COX-2 selectivity alone does not define the cardiovascular
risks associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet 2008; 371:270
Referencias
Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, Dans T, Avezum A, Lanas F et al. INTERHEART Study Investigators. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet 2004; 364: 937-52.
Bombardier C, et al, For the VIGOR Study Group. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1520–1528.
Renda G, et al. Celecoxib, ibuprofen, and the antiplatelet effect of aspirin in patients with osteoarthritis and ischemic heart disease. Clin Pharmacol Ther 2006;80:264–274.
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Farkouh ME, et al. Cardiovascular outcomes in high risk patients with osteoarthritis treated with ibuprofen, naproxen or lumiracoxib. Ann Rheum Dis 2007;66:764–770
Capone ML, et al. Clinical pharmacology of platelet, monocyte, and vascular cyclooxygenase inhibition by naproxen and low-dose aspirin in healthy subjects. Circulation 2004;109:1468–1471.
Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA 2001;286:954–959
Farkouh ME, et al; for the TARGET Study Group. Comparison of lumiracoxib with naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial (TARGET), cardiovascular outcomes: randomised controlled trial. Lancet 2004;364:675–684
Farkouh M., et al. An Evidence-Based Review of the Cardiovascular Risks of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. Am J Cardiol 2009;103:1227–1237
Cannon CP, et al. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet 2006;368:1771–1781
Referencias
Kearney PM, Baigent C, Godwin J, Halls H, Emberson JR, Patrono C. Do selective cyclo-oxygenase-2
inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-
analysis of randomised trials. BMJ 2006;332:1302–1308.
Krum H. et al. Factors associated with blood pressure changes in patients receiving diclofenac or etoricoxib:
results from the MEDAL study. J Hypertens. 2009 Apr; 27(4):886-93
White W. Cardiovascular risk, hypertension, and NSAIDs. Curr Rheumatol Rep. 2007 Apr;9(1):36-43
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hypertensive patients treated with nicardipine. Am J Hypertens 1995; 8:146.
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