ÇÖZÜNÜRLÜK VE PH İLİŞKİSİİLAÇLARDAN SALIM KİNETİKLERİ

BÜRDE SÜHEYLA SUNAR

Ocak 2014

ÇÖZÜNÜRLÜK NEDİR ?

PH NEDİR ?

Etken Maddeler:

• Organik yapıdaki ilacların cogu ya zayıf asit veya zayıf baz ozelligindedir. Bu nedenle suda cozunebilmeleri buyuk olcude ortamın pH’sına baglıdır.

• İyonik bileşiklerin oranının % 63 ve iyonik olmayan bileşiklerin oranının ise % 37 oldugu bildirilmektedir.

PH’nın Çozunurluk ve Çozunme Üzerindeki Etkisi

Zayıf asit karakterdeki maddenin suda cozunmesi:

Denge halinde:

Bu eşitlikte H20 miktarı cok duşuk oldugu icin ihmal edilir ve asitlik sabili elde edilir:

Logaritmik form haline getirilir:

• (-) işareti sebebiyle Ka degeri buyudukce pKa azalır. Yani duşuk pKa degerine sahip asitler daha gucludur.

• pKa degeri, yarı disosiasyonun oldugu pH degerine denk gelir.

pKa • İlacın iyonizasyon yetenegini belirleyen disosiasyon sabitinin

saptanması, degişen ph'lardaki cozunurluk ve absorbsiyonun saptanması icin onemlidir.

• Handerson-Hasselbalch denklemi ile belirli bir ph'daki noniyonize ve iyonize form konsantrasyonları hesaplanabilir.

B: baz kısmın molar konsantrasyonu, BH+: tuzun molar konsantrasyonu,

A: asit kısmın molar konsantrasyonu, AH: tuzun molar konsantrasyonu

PKA DEĞERİNİN BELİRLENMESİ

1. Potansiyometrik Titrasyon

2. UV Spektroskopisi

3. Çozunurluk Ölcumleri

4. Kapiller Elektroforez

5. HPLC Teknikleri

pH Çozunurluk Profilleri

•Asit veya alkali bir ilacın cozunurlugu buyuk olcude ilacın pKa degerine baglıdır. pKa’nın fonksiyonu olarak;

(S: İM lacın hidrojen iyon konsantrasyonundaki cozunurlugu, S0 : İyonize olmamış asit veya bazın cozunurlugu)

•Bu eşitliklere gore de cozeltinin pH’sı arttıkca zayıf asitin cozunurlugu artarken zayıf baz ozellikteki maddenin cozunurlugunu azalmaktadır.

• Zayıf asitler icin pKa degerinin ustundeki pH’larda cozunurluk yuksek olmaktadır.

• Zayıf bazik ilaclar icin ise tam tersi durum soz konusudur.

• PH degişimleri zayıf elektrolit ozellikteki etkin maddelerin cozunurluklerini ve cozunme hızlarını onemli olcude etkilemektedir.

• PH’nın cozunme uzerindeki etkisi Henderson-Hasselbach denklemlerinden turetilmiş aşagıdaki denklemlerle ifade edilmektedir.

Cs: Etkin maddenin doygunluk konsantrasyonu (cozunurluk degeri).Cg: Çozunme ortamında (mide barsak kanalında) maddenin cozunurlugu. Ka: Zayıf elektrolitin iyonizasyon sabiti.[H+]: Mide barsak kanalının (cozunme ortamının) hidrojen iyonu konsantrasyonudur.

Henderson-Hasselbach Eşitligi Kullanılarak;

• A) Çözünürlükteki değişikliklerin saptanarak pKa’nın belirlenmesi,

• B) Herhangi bir ph’da instrinsik çözünürlük (C0) ve pKa bilindiği durumda çözünürlük ve pH’nın belirlenmesi

• C) Uygun tuz oluşturan bileşiklerin seçiminin kolaylaştırılması ve tuzların çözünürlük ve pH’sının belirlenmesi mümkün olabilmektedir.

B: baz kısmın molar konsantrasyonu, BH+: tuzun molar konsantrasyonu, A: asit kısmın molar konsantrasyonu, AH: tuzun molar konsantrasyonu

ÇÖZÜNÜRLÜK – PH İLİŞKİSİNİN KULLANILDIĞI

BAZI ÖRNEKLER

Mide-Bagırsak Sistemi ve PH Profili

• İyonize olan etkin maddeler icin mide barsak sıvısı pH’sı, doygunluk cozunurlugu acısından en onemli faktorlerden biridir.

• Mide barsak kanalındaki pH, alıkonma zamanı, barsak hareketliligi ve mide barsak icerikleri gibi fizyolojik degişkenler in vivo ilac salımını degişRtirebilmektedir.

PH’dan Bagımsız Salım ?

• Kontrollu salım yapan oral ilac şekillerinde gozlenen pH’ya bagımlı salım, in-vivo degişkenliklere ve biyoyararlanım problemlerine neden olmaktadır. Bu durum ozellikle zayıf bazik ve zayıf asit ilaclar veya tuzlarının, mide barsak sistemindeki pH aralıklarında, pH’ya bagımlı cozunurluklerinin degişikligi nedeniyle onemli bir parametre durumundadır.

• PH’dan bagımsız salım ile ilacın mide barsak sistemindeki tum pH’larda ve pH degişimleri sırasında eşit miktarda cozunmesi ve salınması, yiyecek etkisi nedeniyle meydana gelen pH degişikliklerinden cozunurlugunun etkilenmemesi beklenmektedir.

PH’dan bagımsız salım elde etmek icin başlıca iki farklı yaklaşım kullanılmaktadır;

1.Matriks cekirdege tamponlayıcı ajanların eklenmesi ve ilac şeklinin etrafında sabit pH ve cozunurluk elde edilmesi:

•Yapılan pek cok calışmada tamponlayıcı ajanlar kullanılarak sistemin mikro cevre pH’sı ve dolayısıyla salım hızı sabit tutulmak istenmiştir.

•Bu yaklaşımın etkinligi buyuk oranda tamponlayıcı ajanın tamponlama kapasitesine, miktarına, cozunurlugune ve molekul agırlıgına baglıdır.

• Bu yaklaşım matriks tabletlerde oldugu gibi kaplı ilac şekillerinde de uygulanmaktadır.

• Organik asitler, disodyum hidrojen orto fosfat/ sitrik asit karıişımları, aljinat, metakrilik asit veya ftalat fonksiyonel grup iceren anyonik polimerler, dimetil amino metakrilat vb. kullanılarak matriks sistemlerde sabit mikro cevre pH’sı saglanabilmektedir.

2. ilac şeklinin kaplanarak gecirgenliginin artırılması ve azalan cozunurlugun artırılması:

• Bu yaklaşımda ilac şeklinin kaplama gecirgenligi artırılarak ilac cozunurlugunde meydana gelen azalma dengelenmektedir.

• Bu amacla suda cozunmeyen polimerler (orn. etil seluloz) veya enterik polimerler (orn. hidroksipropil metil seluloz ftalat veya asetat suksinat) ile ilac taşıyan pelletler kaplanmaktadır.

• Örnegin bazik yapıda bir ilac icin enterik polimer, etkin maddenin cozunurlugunun yuksek oldugu yerde yani asidik pH’da cozunmemekte iken pH artışı ile cozunerek gecirgenligi artmakta ve ilac cozunurlugu azalmış bile olsa pellet dışına cıkması kolaylaşmaktadır.

Tat Maskelenmesi• Özellikle agızda dagılan tableterde kotu tadı maskelemek

icin agız pH’sından farklı bir pH’ya ayarlanarak etken maddenin cozunurlugu azaltılıp tadı maskelenebilir.

Kanser Tedavisinde Kullanılan Nanopartikullerin Kontrollu Salımı

KAYNAKLAR• The Theory and Practice of Industrial Pharmacy,

L.LACHMAN,H.A. LIEBERMAN, J.L.KANIG, 1986• Genel ve Endustriyel Farmasotik Teknoloji-I, Prof. Dr.

Gen. Enver İZGÜ, Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakultesi Yayınlar:57

• Modern Farmasotik Teknoloji, 2009• http://www.eczfakder.hacettepe.edu.tr/Arsiv/EskiDergiler/0

2_2010/06%20makale.pdf• http://www.acikarsiv.gazi.edu.tr/index.php?

menu=2&secim=10&YayinBIK=4436#• http://tr.wikipedia.org/wiki/PH

TEŞEKKÜRLER