1

THUỐC TÁC DỤNG TRÊN QUÁ TRÌNH

ĐÔNG MÁU VÀ TIÊU FIBRIN

TS. PHẠM THỊ VÂN ANH

TRƯỞNG BỘ MÔN DƯỢC LÝ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

Mục tiêu học tập: Sau khi học xong bài này, sinh viên có khả năng:

1. Trình bày được cơ chế tác dụng và áp dụng điều trị của vitamin K.

2. Cơ chế tác dụng, dược động học và áp dụng điều trị của dẫn xuất

warfarin và heparin. So sánh hai thuốc trên.

3. Cơ chế tác dụng và áp dụng điều trị của thuốc kháng tiểu cầu

I. CƠ CHẾ CẦM MÁU VÀ HUYẾT KHỐI

1.1. Cơ chế cầm máu

Cầm máu là làm ngừng chảy máu do tổn thương thành mạch

Có 3 giai đoạn liên quan đến sự cầm máu là: sự co mạch máu, hành lập

nút tiểu cầu và thành lập cục máu đông (huyết khối).

- Sự co mạch máu: co mạch máu để giảm sự mất máu. Sự co mạch nhờ

thromboxan A2 và nhiều chất khác được phóng thích từ tiểu cầu.

- Sự thành lập nút tiểu cầu: khi thành mạch trơn láng hoặc không có tổn

thương, đông máu không xảy ra.

Bước 1: Tiểu cầu gắn vào nội mạc thành mạch bị tổn thương (lớp

collagen bị phơi bày thông qua receptor GPI (glycoprotein I), tạo cục máu

trắng bít vết thương để cầm máu tạm thời.

Bước 2: Sau khi tiểu cầu gắn vào nội mạc, tiểu cầu được hoạt hóa và

2

phóng thích các chất kích thích kết tụ tiểu cầu như: ADP, thromboxan A2.

Chất ức chế sự kết tập tiểu cầu: PGI2: ít được phóng thích.

Bước 3: Các tiểu cầu tiếp tục gắn kết với nhau thông qua recetor

GPIIb/IIIa trên bề mặt tiểu cầu với fibrinogen.

Hình 1: Vai trò của tiểu cầu trong thành lập huyết khối

- Sự thành lập huyết khối: hay cơ chế đông máu

Đông máu là quá trình biến máu từ dạng lỏng sang dạng đặc tức là cục máu

đông hay huyết khối. Huyết khối là mạng lưới fibrin bao lấy tế bào máu.

Huyết khối làm chặt thêm nút tiểu cầu bít kín vết thương.

Bình thường, trong máu và trong các mô có các chất gây đông và chất chống

đông, nhưng các chất gây đông ở dạng tiền chất, không có hoạt tính. Khi

3

mạch máu bị tổn thương sẽ hoạt hóa các yếu tố đông máu theo kiểu dây

truyền làm cho máu đông lại.

Quá trình đông máu xảy ra qua 3 giai đoạn:

- Giai đoạn tạo thành phức hợp prothrombinase (1)

- Giai đoạn tạo thành thrombin (2)

- Giai đoạn tạo thành fibrin và cục máu đông (3)

Hình 2: Quá trình đông máu và cơ chế tác động của các chất

chống đông máu

Giai đoạn tạo thành phức hợp prothrombinase

Là quá trình phức tạp và kéo dài nhất thông qua hai cơ chế nội sinh và ngoại

sinh tạo ra phức hợp prothrombinase.

* Cơ chế ngoại sinh:

4

Khi mạch máu tổn thương, máu tiếp xúc với vị trí tổn thương. Mô ở vị trí tổn

thương giải phóng ra yếu tố III và phospholipid. Yếu tố III, IV, VII và

phospholipid mô gây hoạt hóa yếu tố X.

Yếu tố X hoạt hóa, V, phospholipid và Ca+2 tạo thành phức hợp

prothrombinase.

* Cơ chế nội sinh:

Khi máu tiếp xúc với vị trí tổn thương hoặc bề mặt không trơn láng của mạch

máu (ví dụ mảng xơ vữa) sẽ làm hoạt hóa yếu tố XII và tiểu cầu làm giải

phóng phospholipid.Yếu tố XII hoạt hóa yếu tố XI và yếu tố XI hoạt hóa yếu

tố IX. Yếu tố IX, VIII hoạt hóa, phospholipid và Ca+2 hoạt hóa yếu tố X.

Yếu tố X, V, phospholipid và Ca+2 tạo nên phức hợp prothrombinase.

PT: prothrombin time là thời gian thrombin để đo lường chức năng đông máu

của hệ ngoại sinh. PT: 15-18 giây. Nếu thời gian PT dài, chức năng hệ ngoại

sinh suy giảm.

Đo PT: thời gian để xuất hiện huyết khối khi thêm vào huyết tương bệnh nhân

Ca+2 và throboplastin (chính là thời gian biến fibrinoren thành fibrin). PT cần

theo dõi trong điều trị chống đông loại kháng vitamin Knhư warfarin.

aPTT (activated partial thromboplastin time): dùng để kiểm tra chức năng hệ

nội sinh, cần theo dõi khi điều trị chông đông loại heparin.

Giai đoạn tạo thành thrombin:

Prothrombinase tạo ra theo cơ chế ngoại sinh và nội sinh cùng với Ca+2 xúc

tác cho phản ứng chuyển prothrombin thành thrombin.

Giai đoạn tạo thành fibrin và cục máu đông:

Dưới tác dụng của thrombin, fibrinogen dạng hòa tan chuyển thành fibrin

không hòa tan. Các sợi fibrin nối lại với nhau và dưới tác dụng của yếu tố

XIII hoạt hóa tạo ra mạng lưới fibrin bền vững giam giữ các thành phần của

máu làm máu đông

5

Sự phân giải cục máu đông:

Nhờ quá trình tiêu fibrin. Đó là quá trình ngược với đông máu.Bình thường,

enzym plasmin xúc tác cho sự tiêu fibrin trong máu ở thể không hoạt tính gọi

là plasminogen.Sau 3-6 ngày, thành mạch đã lành, huyết khối sẽ tan dần nhờ

hoạt hóa plasminogen tạo thành plasmin. Plasmin vừa tạo thành làm tan

fibrin.

Các thuốc tác dụng lên quá trình đông máu gồm 4 nhóm sau:

-Nhóm 1: Thuốc làm đông máu: vitamin K, các yếu tố đông máu.

- Nhóm 2: Thuốc ức chế hình thành cục máu đông do tác động lên các yếu tố

đông máu (thuốc chống đông)

-Nhóm 3: Thuốc ức chế thành lập cục máu đông do tác động lên tiểu cầu:

thuốc kháng tiểu cầu.

- Nhóm 4: Thuốc làm tan cục máu đông (tan huyết khối)

II. THUỐC LÀM ĐÔNG MÁU:

VitaminK (K: Koagulation - đông máu)

* Vai trò sinh lý:

+ Vitamin K giúp cho gan tổng hợp các yếu tố đông máu như: II, VII, IX, X.

- Cơ chế: Bình thường, các yếu tố II, VII, IX và X ở dạng tiền chất. Khi có

mặt vitamin K với vai trò cofactor cần thiết cho enzym ở microsom gan xúc

tác chuyển các tiền chất thành các chất có hoạt tính bởi sự chuyển acid

glutamic gần acid amin cuối cùng của các tiền chất thành -

carboxyglutamyl.

6

Hình 3: Cơ chế tác dụng của vitamin K

* Dấu hiệu của sự thiếu hụt:

Nhu cầu hàng ngày khoảng 1g/kg. Khi thiếu hụt sẽ xuất hiện bầm máu dưới

da, chảy máu đường tiêu hóa, răng miệng, đái ra máu, chảy máu trong sọ.

* Dược động học:

Vitamin K tan trong dầu, khi hấp thu cần có mặt của acid mật. Loại tan trong

dầu thông qua hệ bạch huyết vào máu, còn dạng tan trong nước hấp thuđi trực

tiếp vào máu.Vitamin K1 được hấp thu nhờ vận chuyển tích cực còn K2, K3

được hấp thu nhờ khuyếch tán thụ động.

Sau hấp thu vitamin K1 tập trung nhiều ở gan và bị chuyển hóa nhanh thành

chất có cực thải ra ngoài theo phân và nước tiểu.

* Độc tính:

Mặc dù có phạm vi điều trị rộng, nhưng có thể gặp thiếu máu tan máu và chết

do vàng da tan máu ở trẻ dưới 30 tháng tuổi dùng vitamin K3.

Vitamin K3 còn gây kích ứng da, đường hô hấp, gây đái albumin, gây nôn và

có thể gây tan máu ở người thiếu G6PD.

* Chỉ định và liều dùng:

Vitamin K có thể uống hoặc tiêm bắp, dưới da hoặc tiêm tĩnh mạch (dạng tan

7

trong nước) với liều 100 - 200mg/ngày.

- Phòng và điều trị chảy máu do thiếu vitamin K do nguyên nhân khác nhau:

Dùng quá liều thuốc chống đông máu loại kháng vitamin K, trẻ sinh non

- Thiếu hụt vitamin K ở người lớn như: mắc bệnh đường tiêu hóa như Spue,

thiếu mật…

III. THUỐC CHỐNG ĐÔNG MÁU

3.1. Thuốc chống đông loại ức chế gián tiếp thrombin

(Heparin)

Hóa học – nguồn gốc: Trong cơ thể, heparin có trong các mô chứa tế bào

mast (gan, phổi, thận, tim). Heparin có trên thị trường là mucopolysaccharid

sulfat hóa gồm các đơn vị lập lại của D-glucosamin, acid D-glucuronic và acid

Liduronic. Heparin có tính acid cao và mang điện tích âm nên khi ngộ độc dùng

chất kiềm mang điện tích dương (như protamin) để trung hòa. Các chế phẩm

heparin bán trên thị trường được chiết từ phổi bò hoặc niêm mạc ruột lợn. Đó là

hỗn hợp polysacharid không đồng nhất có phân tử lượng 5000-30000 KDA gọi

là heparin không phân cắt (unfractionated heparin = UFH). Trọng lượng phân tử

càng lớn thì bị thải trừ khỏi máu càng nhanh.

Các UFH trải qua thủy phân hóa học, giải trùng hợp để có những đoạn

heparin chuyên biệt và ngắn hơn gọi là heparin có phân tử lượng thấp (Low

molecular weight heparin = LMWH). LMWH có trọng lượng phân tử từ

3000-30000 dalton và trọng lượng phân tử trung bình độ 15000 trong đó chứa

độ 45 đơn vị saccharid. Dẫn xuất LMW heparin trên thị trường có phân tử

lượng từ 2000-9000 dalton còn phân tử lượng trung bình 4000-5000 trong đó

chứa độ 15 đơn vị saccharid.

Giống heparin, LMW heparin cũng bất hoạt yếu tố X nhưng ít tác dụng

trên thrombin vì hầu hết phân tử không đủ đơn vị saccharid để thành lập phức

8

hợp 3 gắn cùng lúc thrombin và antithrombin. Do đó LMW heparin không

kéo dài aPTT.

Dược động học: Heparin không hấp thu qua đường tiêu hóa nên phải

dùng đường tiêm: IV, SC. IV cho tác dụng chống đông nhanh. SC cần 2 giờ

để khởi phát tác dụng. Tránh IM vì gây khôi tụ máu (hematoma), tốc độ hấp

thu không tiên đoán được, chảy máu tại chỗ, kích ứng. Chế độ liều thay đổi

đáng kể giữa các bệnh nhân vì vậy cần cá thể hóa liều dùng và theo dõi nồng

độ thuốc trong máu thường xuyên và điều chỉnh liều dựa trên aPTT. T1/2

huyết tương 30-150phút. Thoái hóa chủ yếu bởi hệ võng nội mô và đào thải

qua thận. Không gắn protein huyết tương, không qua nhau thai và không qua

sữa mẹ.

Cơ chế tác động: Heparin hoạt hóa antithrombin, tăng cường tác dụng

của antithrombin III là một yếu tố chống đông máu. Antithrombin gắn với:

IIhh, IXhh và Xhhthành một phức hợp bền. Phản ứng đó nhanh gấp 1000 lần

nếu có herarin.

Hình 4: Cơ chế tác dụng của heparin

So sánh với UFH, LMWH có các ưu điểm sau:

+ Không cần theo dõi nồng độ thuốc trong máu (trừ người suy thận, béo

9

phì, có thai) vì có mối liên quan giữa liều và tác dụng chống đông có thể tiên

lượng được.

+ Cải thiện sinh khả dụng bằng đường tiêm dưới da (90% so với 20%)

+ Tác dụng dược lực dài hơn UFH (t1/2 dài hơn 2-3 lần, 4 giờ so với 2 giờ).

+ Tiêm dưới da ngày 2 lần thay vì phải tiêm truyền liên tục như UFH.

+ Ít tương tác với tiểu cầu và ức chế yếu tố Xhh, không ức chế thrombin

nên ít làm giảm tiểu cầu.

+ LMW heparin dùng an toàn cho bệnh nhân ngoại trú.

Nhìn chung LMWH có hoạt tính cao hơn, chuyên biệt hơn và ít độc hơn

UFH (ít gây loãng xương và giảm tiểu cầu hơn UFH).

10

Hình 5: So sánh cơ chế tác dụng của heparin và LMW heparin

Chỉ định:

- Phòng huyết khối tĩnh mạch.

- Điều trị huyết khối trong các trường hợp như viêm tĩnh mạch huyết khối, tắc

mạch phổi, mạch vành.

Trong các bệnh do tác dụng nhanh nên heparin được dùng khi cần tác dụng

tức thì. Heparin được dùng trong 1-2 tuần sau nhồi máu cơ tim.

- Sử dụng khi mang thai do heparin không qua nhau thai.

-Chống đông ngoài cơ thể (in vitro)

Cách dùng: Nồng độ huyết tương của heparin 0,2-0,4 đơn vị/ml (bằng

chuẩn độ protamin) hoặc 0,3-0,7 đơn vị/ml (đơn vị anti Xhh) thường ngăn

chặn được huyết khối phổi ở bệnh nhân được xác định có huyết khối tĩnh

mạch. Nồng độ heparin như trên sẽ kéo dài aPTT = 2-2,5 lần so với giá trị

bình thường (aPTT bình thường: 24-36 giây).

Điều chỉnh nồng độ heparin theo aPTT trong suốt thời gian tiêm truyền

liên tục. Nếu tiêm ngắt quãng, sẽ đo aPTT sau 6 giờ tiêm và giữ aPTT bằng 2

- 2,5 giá trị bình thường.

• Phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch: 5000 đơn vị mỗi 8-12 giờ, SC da bụng

11

• Để có tác dụng kháng đông đầy đủ và tức thì: IV bolus 1 liều sau đó

tiêm truyền liên tục, liều dùng dựa trên thể trọng và điều chỉnh theo aPTT.

Độc tính: Hệ số trị liệu thấp cần giám sát bệnh nhân cẩn thận bằng cách

theo dõi aPTT khi dụng UFH và lựa chọn bệnh nhân.

Chảy máu là độc tính chính (1-33% bệnh nhân) xảy ra ở đường tiểu, tiêu

hóa, tuyến thượng thận. Nếu ngừng thuốc không hết chảy máu thì dùng

protamin sulfat 1 mg protamin sulfat/100 đơn vị heparin hoặc tiêm truyền tĩnh

mạch chậm protamin < 20 mg/phút và < 50 mg/10 phút. UFH làm giảm tiểu

cầu tạm thời (Heparin induced thrombocytopenia = HIT). Vì vậy cần theo dõi

số lượng tiểu cầu thường xuyên.

Ngoài ra còn có dị ứng do chế phẩm chứa chondroitin sulfat, hoại tử da,

rụng tóc, loãng xương (dùng > 6 tháng), gãy xương tự phát (khi dùng lâu dài).

HIT loại I do tác dụng của heparin trên chức năng tiểu cầu gây giảm tiểu

cầu tạm thời nhưng lượng tiểu cầu > 100.000/mm3 và hồi phục ngay cả khi

tiếp tục dùng thuốc.

HIT loại II: Là giảm tiểu cầu do heparin, xuất hiện 5-10 ngày sau khi

tiêm heparin hoặc xảy ra tức thời nếu trước đây đã dùng heparin.

Herapin + IgG (kháng thể) phức hợp “Heparin - kháng thể”

“Heparin - kháng thể” - Tiểu cầu giảm tiểu cầu, lượng tiểu cầu < 100.000

mm3. Loại này hay xảy ra với heparin lấy từ phổi bò hơn là từ niêm mạc lợn.

Tuy chỉ xảy ra với tỉ lệ thấp <3% nhưng gây chết người (huyết khối tĩnh mạch

và động mạch). Vì vậy phải ngừng thuốc và trị bằng argatropan là chất tổng

hợp ức chế trực tiếp thrombin.

Chống chỉ định: Các chống chỉ định sau đây chung cho các thuốc

chống đông máu: Chảy máu (loét dạ dày), có khuynh hướng chảy máu (bệnh

12

ưa chảy máu) giảm tiểu cầu, tăng huyết áp không kiểm soát được, chảy máu

não. Bệnh nhân mới mổ hoặc sau mổ não, tủy sống, mắt, bệnh gan thận tiến

triển, viêm màng trong tim do nhiễm khuẩn, bệnh laotiến triển, đe dọa sẩy

thai, carcinom nội tạng. Tuy heparin không qua nhau thai nhưng chỉ dùng cho

phụ nữ mang thai khi có chỉ định rõ ràng.

Chế phẩm: Heparin 1000, 5000, 10.000, 20.000, 40.000 đv/ml thường

dùng dạng muối natri hoặc calci.

IV, SC, không bao giờ IM vì sinh khối tụ máu (hematoma)

3.2. Thuốc chống đông loại kháng vitamin K

* Warfarin và các thuốc chống đông loại coumarin

Dược động học: Đó là những chất tổng hợp dẫn xuất của 4-

hydroxycoumarin, phân tử lượng nhỏ, tan trong lipid. Sinh khả dụng đường

uống của dung dịch natri warfarin cao. Có thể PO, IM, IV, trực tràng... Hầu

như kết hợp hoàn toàn với protein huyết tương (99%) nên bất cứ thuốc nào

thay thế warfarin trên albumin huyết tương sẽ gây chảy máu. Nồng độ thuốc

trong huyết tương bào thai bằng nồng độ trong huyết tương mẹ nhưng không

tìm thấy trong sữa. t1/2 = 20 - 60 giờ. Thời gian tác động 2-5 ngày. Vd thấp do

gắn mạnh vào albumin huyết tương. Warfarin sử dụng là dạng R(+) warfarin

và S(-) warfarin. Đồng phân S mạnh hơn đồng phân R từ 2,7 - 3,8 lần. Hai

dạng này bị chuyển hóa khác nhau bởi hệ CYP450. Mất hoạt tính bởi enzym

CYP450, thải trừ qua mật rồi theo phân ra ngoài. Bệnh gan làm tăng tác dụng

chống đông. Thuốc nào cảm ứng hay ức chế CYP2Cgây tương tác lâm sàng

có ý nghĩa với warfarin.

Cơ chế tác động: Các yếu tố đông máu II, VII, IX và X chỉ có hoạt

tính đông máu khi phần acid glutamic ở N tận cùng của các protein này được

carboxyl hóa bởi hệ thống enzym microsom, hệ thống này dùng vitamin K

13

dạng khử là dạng có hoạt tính như một đồng yếu tố. Các thuốc chống đông

đường uống ức chế tái sinh dạng khử của vitamin K tức là ngăn vit K dạng

epoxid (không hoạt tính) trở lại dạng có hoạt tính. Bởi vì các yếu tố đông máu

trên có t1/2 = 8 - 60 giờ nên tác dụng chống đông chỉ thể hiện khi các yếu tố

đông máu có sẵn được đào thải hết. Vì tác động tở gan nên warfarin không tác

động trên các yếu tố đông máu in vitro. Tác động của warfarin có thể bị đảo

ngược bởi vit K, nhưng sự đảo ngược này chậm (2-3 ngày) vì phải tổng hợp

yếu tố đông máu mới. Muốn đảo ngược tác dụng ngay nên dùng huyết tương

đông lạnh chứa yếu tố đông máu. Theo dõi tác dụng warfarin bằng PT.

Hình 6: Cơ chế tác dụng của thuốc chống đông warfarin

Chỉ định: Phòng và điều trị huyết khối khi cần tác dụng chống đông

lâu dài. Chống đông máu như huyết khối tĩnh mạch và được dùng 2-6 tháng

sau nhồi máu cơ tim. Khởi đầu tác động không nhanh bằng heparin nhưng

tiện lợi cho bệnh nhân điều trị ngoại trú lâu dài. Vì khởi phát tác dụng chậm

(cần 5-7 ngày để đạt nồng độ bền vững) nên thuốc này được sử dụng cùng lúc

với heparin. Sau ít nhất 5 ngày dùng chung heparin, warfarin phát huy tác

14

dụng thì ngưng heparin và tiếp tục uống warfarin 3-6 tháng. Khởi đầu

warfarin với liều 5 mg (người cao tuổi 2-2,5 mg). Liều duy trì thường là 5-7

mg/ngày. Đáp ứng với warfarin thay đổi rất lớn giữa cá thể. Với chế độ điều

trị thông thường thì liều dùng của warfarin được điều chỉnh sao cho INR = 2,5

(2-3) nhưng với chế độ điều trị tích cực như thay van tim hay huyết khối tắc

mạch tái phát thì dùng chế độ liều sao cho INR = 3 (2,5-3,5). INR là tỉ số giữa

PT của bệnh nhân và PT chứng. Vì có sự khác biệt giữa các chất thử

thromboplastin nên cần tính INR để tiêu chuẩn hóa PT giữa các phòng thí

nghiệm khắp nơi trên thế giới. PT chứng được tính bằng cách dùng 1

thromboplastin (người) tiêu chuẩn của WHO. PT đo được ở bệnh nhân và

INR theo phương trình sau:

(𝐼𝑛𝑡𝑒𝑟𝑛𝑎𝑡𝑖𝑜𝑛𝑎𝑙 𝑛𝑜𝑟𝑚𝑎𝑙𝑖𝑧𝑒𝑑 𝑟𝑎𝑡𝑖𝑜)𝐼𝑁𝑅 = (𝑃𝑇𝑏ệ𝑛ℎ 𝑛ℎâ𝑛

𝑃𝑇𝑐ℎứ𝑛𝑔)

𝐼𝑆𝐼

ISI (intemational sensitivity index) = chỉ số nhạy cảm quốc tế

Độc tính

• Chảy máu khi quá liều, khắc phục bằng vit K liều lớn, huyết tương,

hoặc huyết tương chứa các yếu tố phụ thuộc vit K.

• Trên phụ nữ mang thai: Sẩy thai, chảy máu ở trẻ sơ sinh, thai chết

trong tử cung, có những khuyết tật về xương ở bào thai nên không dùng

trongthời kỳ mang thai.

• Tiêu chảy, hoại tử ruột non, mày đay, rụng tóc, viêm da.

• Ức chế protein C gây hoại tử da, huyết khối tĩnh mạch.

Tương tác thuốc: Vì warfarin có hệ sổ trị liệu thấp nên sự tương tác

thuốc rất quan trọng.

• Tương tác dược động: Do cảm ứng enzym, ức chế enzym, giảm gắn

15

protein huyết tương.

• Tương tác dược lực: Do hiệp lực tăng (tổn thương hệ đông máu, giảm

tổng hợp yếu tố đông máu, bệnh gan), đối kháng cạnh tranh (vitamin K), đề

kháng thuốc chống đông do di truyền.

Tương tác thuốc nghiêm trọng là tương tác làm tăng tác dụng chống

đông và gây chảy máu, trong đó nguy kiểm là tương tác với pyrazolon,

phenylbutazon và sulfinpyrazon. Các thuốc này không những làm trầm trọng

thêm sự giảm prothrombin huyết mà còn ức chế chức năng tiểu cầu và gây

loét dạ dày.

Bảng 1: Các tương tác với warfarin

Tăng tác dụng chống đông Giảm tác dụng chống đông

Dược động học Dược lực học Dược động học Dược lực học

amiodaron Aspirin liều cao Barbiturat Lợi tiểu

cimetidin Cephalosporin

TH3

cholestiramin Vitamin K

Metronidazol heparin Rifampin Đề kháng do di

truyền

miconazol Bệnh gan Suy giáp

sulfinpyrazon Cường giáp

Co-trimoxazol

phenylbutazon

Chế phẩm:Warfarin natri: Viên nén 2-2,5-5-7,5-10 mg, PO. Dạng tiêm

lọ 50 mg.

16

Bảng 2: So sánh heparin và warfarin

Tính chất Heparin Warfarin

Cấu trúc hóa học Chất trùng hợp lớn, acid,

mang điện âm

Phân tử nhỏ, tan trong

lipid

Đường hấp thu Tiêm: dưới da, tĩnh mạch Uống, tiêm bắp, duwois

da, tĩnh mạch, trực tràng

Nơi tác dụng In vivo, in vitro In vivo

Khởi đầu tác dụng Nhanh Chậm

Cơ chế tác dụng Hoạt hóa antithrombin, gắn

vào IIa, Xa, IXa

Làm rối loạn tổng hợp

yếu tố II, VII, IX, X

Chất chống độc Protamin Vitamin K

Áp dụng điều trị Cấp, ngắn ngày Mạn tính, vài tuần đến

vài tháng

Phụ nữ có thai Được sử dụng Không được sử dụng

Theo dõi điều trị aPTT PT (INR)

3.3. Thuốc chống đông loại gắn thrombin trực tiếp

Các chất này gắn trực tiếp vào thrombin không cần thông qua protein

gắn (như antithrombin). Hirudin và bivalirudin có hóa trị 2 nên gắn vào vị trí

tác động và vị trí nhận biết chất nền của thrombin, còn argatroban và

melagatran là những phân tử nhỏ chỉ gắn vào vị trí tác động của heparin.

Lepivudin

Hirudin là chất ức chế thrombin không hồi phục có trong con đĩa và đã

được sản xuất bằng phương pháp tái tổ hợp gene dưới tên lepivudin.

17

Lepivudin ít tác dụng trên tiểu cầu hoặc thời gian đông máu. Giống heparin,

lepivudin đượcdùng đường tiêm và theo dõi bằng aPTT. Lepivudin được FDA

công nhận trị giảm tiểu cầu do heparin (HIT loại II). Thuốc này có t1/2 ngắn

nhưng tích tụ khi suy thận. Nếu tiêm truyền lâu dài lepivudin có đến 40%

bệnh nhân sinh kháng thể chống phức hợp thrombin-lepivudin. Phức hợp

kháng nguyênkháng thể này không thể thanh thải qua thận nên làm tăng tác

dụng chống đông.

Bivalirudin

Chất ức chế trực tiếp thrombin dùng đường IV, t1/2 ngắn nên khởi đầu và

chấm dứt tác động đều nhanh, thanh thải qua thận 20%, phần còn lại do

chuyển hóa. Bivalirudin ức chế hoạt hóa tiểu cầu và được FDA công nhận là

thuôc chống đông trong tạo hình mạch vành qua da PCA (Percutaneous

coronary angioplasty).

Argatropan

Là chất ức chế thrombin phân tử nhỏ được FDA công nhận trị giảm tiểu

cầu do heparin (HIT loại II) và kỹ thuật tạo mạch vành ở bệnh nhân bị HIT

loại II. Argatropan thanh thải qua gan, vì vậy cần giảm liều khi có bệnh gan.

Melagatran (tiêm), Ximelagatran (uống) ,

Ximelagatran là tiền dược đường uống của melagatran đang được thử

nghiệm và tỏ ra có nhiều ưu điểm. Có thể thay thế warfarin trong nhiều chỉ

định: Dược động và sinh khả dụng có thể tiên đoán được, liều dùng cố định,

không cần theo dõi tác dụng đông máu thường xuyên, không chuyển hóa qua

CYP450, khởi đầu và chấm dứt tác dụng nhanh. Khởi đầu tác dụng tức thì nên

không cần dùng trong thời gian đang sử dụng thuốc chống đông khác. Hiệu

lực chống đông tương đương warfarin. Rõ ràng thuốc này có nhiều ưu điểm

hơn warfarin.

18

Dabigatran: ức chế trực tiếp thrombin. Chỉ định trong thay khớp gối và khớp

háng. Viên 110 mg. Liều đầu tiên dùng sau mổ 1-4 giờ. Các ngày sau uống

mỗi ngày 1 lần 2 viên. Thời gian điều trị 10 ngày với phẫu thuật thay khớp

gối. 28-35 ngày với phẫu thuật thay khớp háng. Ưu điểm: dùng đường uống

và không chuyển hóa qua Cyt450 nên ít tương tác với các thuốc dùng cùng.

3.4. Thuốc chống đông loại ức chế yêú tố Xhh

- Ức chế gián tiếp yếu tố Xhh: nhóm -rinux

Fondaparinux:

Fondaparinux là một pentasaccharide tổng hợp, là heparin trọng lượng phân

tử thấp. Tuy nhiên fondaparinux không gắn với các yếu tố chống đông máu

antithrombin III (ATIII) mà chỉ ức chế yếu tố X hoạt hóa. Vì vậy,

fondaparinux không ức chế thrombin. Nên mặc dù cấu trúc là LMWH nhưng

fondaparinux được xếp vào nhóm thuốc chống đông loại ức chế yếu tố X hoạt

hóa. Fondaparinux được dùng đường tiêm dưới da hàng ngày. Chỉ định của

thuốc để phòng ngừa và điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi.

So với heparin, fondaparinux ít gây giảm tiểu cầu hơn. Thuốc bị giảm thải trừ

ở những bệnh nhân có chức năng thận suy giảm.

Idaparinux và idrabiotaparinux: Chỉ định của thuốc để phòng ngừa và điều

trị huyết khối tĩnh mạch sâu ở những bệnh nhân phẫu thuật.

- Ức chế trực tiếp yếu tố Xhh: nhóm –xaban

Rivaroxaban: là một thuốc chống đông máu đường uống. Cơ chế tác dụng

ức chế trực tiếp yếu tố X hoạt hóa. Tác dụng tối đa sau 4 giờ, tác dụng kéo dài

khoảng 8-12 giờ. Do ức chế yếu tố X hoạt hóa trong 24 giờ sau dùng thuốc

nên mỗi ngày uống một lần duy nhất. Chỉ định để phòng ngừa huyết khối tĩnh

19

mạch sâu, tắc mạch phổi ở những người phẫu thuật thay khớp háng hoặc thay

khớp gối.

Dự phòng đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ.

Apixaban: được cấp phép ở Mỹ 2014, chỉ định cho những điều sau đây:

Để giảm nguy cơ đột quỵ và tắc mạch ở bệnh nhân rung tâm nhĩ .

Dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu, tắc mạch phổi ở những bệnh nhân

phẫu thuật thay khớp gối hoặc phẫu thuật thay khớp háng.

Điều trị cả huyết khối tĩnh mạch sâu và tắc mạch phổi .

Edoxaban: dùng đường uống, mỗi ngày một lần. Cơ chế ức chế trực tiếp yếu

tố X hoạt hóa. Chỉ định để phòng ngừa đột quỵ và tắc mạch hệ thống ở bệnh

nhân rung nhĩ, điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi.

Otamixaban: do hiệu quả chống đông kém nên thuốc đã dừng nghiên cứu khi

đang nghiên cứu lâm sàng pha 3 trên bệnh nhân hội chứng mạch vành có sóng

ST không chênh.

Betrixaban: là một thuốc chống đông đường uống, cơ chế tác dụng ức chế

chọn lọc và trực tiếp yếu tố X hoạt hóa. Thuốc đang trong giai đoạn thử

nghiệm lâm sàng pha 3 để phòng ngừa tắc mạch sau phẫu thuật thay khớp gối

và phòng ngừa đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ.

IV.Thuốc kháng tiểu cầu

Tiểu cầu đống vai trò trọng tâm để hình thành cục máu đông đặc biệt là

cục máu đông trong động mạch, nên tiểu cầu rất quan trọng trong bệnh lý

nghẽn mạch vành và mạch não. Sự kết tụ tiểu cầu được làm thuận lợi bởi

thromboxan, adenosin, fibrin, serotonin và bị ức chế bởi prostacyclin, AMP

vòng.

20

Hình 7: Cơ chế tác dụng của các thuốc kháng tiểu cầu

4.1. Thuốc kháng tiểu cầu do tác động lên thromboxan A2: aspirin

Aspirin làm thay đổi cân bằng giữa TXA2 (chất thúc đẩy kết tụ tiểu cầu)

và PGI2 (chất ức chế kết tụ tiểu cầu). Aspirin ức chế không hồi phục

cyclooxygenase (COX) nên làm giảm tổng hợp cả thromboxan A2ở tiểu cầu

và PGI2 ở nội mô mạch máu. Tuy nhiên tế bào nội mô mạch máu có thể tổng

hợp COX còn tiểu cầu thì không thể nên sự ức chế tổng hợp TXA2 kéo dài

đến khi tiểu cầu mới được thành lập (7-10 ngày). Aspirin liều cao ức chế

COX ở mạch máu nhiều hơn ở tiểu cầu. Vì vậy aspirin liều thấp làm giảm

tổng hợp TXA2 mà không ảnh hưởng tổng hợp PGI2.

* Chỉ định: Phòng ngừa và điều trị huyết khối mạch não và mạch vành

như đau thắt ngực không ổn định, nhồi máu cơ tim, chống huyết khối do các

phẫu thuật can thiệp mạch vành qua da như tái tạo mạch vành, đặt cầu nối

21

(stent). Liều khởi đầu tấn công 162-325 mg aspirin không bao viên, nên nhai

viên thuốc để có tác dụng càng sớm càng tốt khi có dấu hiệu bị hội chứng

mạch vành cấp- Liều duy trì 75-162 mg được uống (không nhai) trong thời

gian không xác định trừ khi không dung nạp (đường tiêu hóa hoặc dị ứng) thì

thay bằng clopidogrel. Khoảng liều hàng ngày 75-325 mg aspirin là hợp lý để

phòng ngừa sau nhồi máu. Liều aspirin cao hơn hoặc thuốc kháng tiểu cầu

khác cũng không hiệu quả hơn aspirin với khoảng liều này. Khoảng liều 75-

162 mg/ngày có thể cho hiệu quả tối ưu và hạn chế độc tính. Nên dùng trong

vòng 2 giờ sau nhồi máu cơ tim và đột quỵ để đạt hiệu lực cao.

4.2. Thuốc kháng tiểu cầu loại ức chế ADP: clopidogrel và ticlopidin

Ticlopidin chống kết tụ tiểu cầu do ức chế ADP tiểu cầu gắn vào

receptor P2Y12 của tiểu cầu do đó ức chế hoạt hóa phức hợp GPIIb/IIIa. ADP

gây kết tụ tiểu cầu rất mạnh. Ticlodipin ngăn ngừa huyết khối ở mạch não,

mạch vành, đặc biệt khi không dung nạp với aspirin. Liều dùng 250 mg X

2/ngày. Tác dụng phụ: Buồn nôn, khó tiểu, tiêu chảy (20%), xuất huyết nội

(5%) giảm bạch cầu (1%). Ticlopidin dường như không có lợi hơn aspirin về

hiệu quả trị liệu, nhiều độc tính hơn (đặc biệt là sự giảm neutrophil). Khởi

phát tác dụng chậm (3-7 ngày) và đắt tiền hơn nên aspirin vẫn là thuốc được

ưa thích hơn.

Clopidogrel ít tác dụng phụ hơn ticlopidin và ít gây giảm bạch cầu. Do

liều dùng cũng ít hơn nên được ưa thích hơn ticlopidin. Sau 5 giờ uống liều

tấn công 300 mg, 80% tiểu cầu bị ức chế, liều duy trì 75 mg/ngày sẽ ức chế

tiểu cầu tối đa. Thời gian ức chế tiểu cầu 7-10 ngày. Clopidogrel có thể dùng

cho người dung nạp hoặc không dung nạp với aspirin. Thời gian sử dụng

clopidogrel ít nhất 1 tháng và lý tường là 12 tháng cho bệnh nhân có hội

chứng mạch vành cấp không có đoạn ST chênh lên.

22

4.3. Thuốc kháng tiểu cầu loại ức chế receptor GP Ilb/IIIa

Phức hợp receptor GP IIb/IIIa là receptor chủ yếu của fibrinogen,

vibronectin, fibronectin và yếu tố Von Willebrand. Hoạt hóa receptor này là

“con đường chung” cuối cùng của kết tụ tiểu cầu. Có độ 50.000 receptor này

trên bề mặt tiểu cầu. Nếu thiếu receptor này gây rối loạn chảy máu gọi là

nhược tiểucầu Glauzmann.

-Abciximab là kháng, thể đơn dòng (monoclonal antibody) tác dụng ngắn.

Abciximab ức chế kết tụ tiểu cầu do ngăn fibrinogen gắn vào receptor

glycoprotem IIb/IIIa trên tiểu cầu, kể cả receptor của vibronectin. Abciximab

được dùng trị các hội chứng mạch vành cấp không đoạn ST chênh lên làm

giảm tỉ lệ tử vong, giảm NMCT, phối hợp với thuốc làm tan huyết khối, phối

hợp trong tái tạo mạch và đặt stent. Các chất ức chế receptor IIb/IIIa được

phối hợp với aspirin và heparin. Tóm lại các chất ức chế receptor GPIIb/IIIa

dànhcho hầu hết bệnh nhân cần thủ thuật can thiệp mạch vành qua da PCI và

cho bệnh nhân có nguy cơ cao.

Eptifibatid và trirofiban: Là chất tương tự fibrinogen, làm trung gian cho

fibrinogen gắn vào receptor GP Ilb/IIIa bằng cách chiếm giữ các receptor này

nhưng không ức chế receptor vibronectin.

Cả 3 chất này đều dùng đường tiêm, đường uống không có hiệu lực và

làm giảm tiểu cầu. Tác dụng phụ: gây chảy máu.

4.4.Thuốc kháng tiểu cầu loại ức chế phosphodiesterase: dipyridamol

Dipyridamol - chất làm giãn mạch vành, ức chế phosphodiesterase nên

làm tăng nồng độ AMP vòng của tiểu cầu. Dipyridamol cũng tăng cường tác

dụng của PGI2 là chất kích thích adenylyl cyclase của tiểu cầu. Tuy nhiên

dipyridamol ít tác dụng trên tiểu cầu in vivo: Dipyridamol phối hợp với

warfarin để ngừa huyết khối cho bệnh nhân có van tim giả hoặc phối hợp với

23

aspirin để ngừa đột quỵ. Tác dụng phụ thường gặp nhất là nhức đầu.

- Cliostazol: Chất ức chế phosphodiesterase mới, gây giãn mạch và ức

chế kết tụ tiểu cầu trị chứng khập khễnh cách hồi.

* Tóm tắt cách dùng các chất kháng tiểu cầu

• Hầu hết bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp không có đoạn ST

chênh lên: aspirin + clopidogrel

+ Viên aspirin đầu tiên 162-325 mg, nhai viên thuốc

+ Nếu bệnh nhân có tiền sử chảy máu dạ dày: thêm thuốc ức chế bơm

proton

• Nếu bệnh nhân đã lên lịch để có can thiệp ngoại khoa sớm hoặc bệnh

nhân không dung nạp clopidogrel thì dùng chất ức chế receptor GPIIb/IIIa

càng sớm càng tốt.

Bệnh nhân có nguy cơ cao (troponin cao rõ rệt, ECG thay đổi,...) hoặc

có can thiệp ngoại khoa: thêm chất ức chế receptor GPIIb/IIIa vào chế độ

aspirin + clopidogrel.

Điều trị lâu dài

Apirin 75-162 mg/ngày với thời gian không xác định cho tất cả bệnh

nhân có hội chứng mạch vành cấp không có ST chênh lên.

Thuốc thay thế là clopidogrel (75 mg/ngày) hoặc ticlopidỉn (250 mg X

2/ngày), clopidogrel được ưa thích hơn (vì ít tác dụng phụ) trong thời gian ít

nhất 1 năm.

V. Thuốc làm tan huyết khối (thuốc tiêu fibrin)

Quá trình tiêu fibrin khởi đầu bằng sự hoạt hóa plasminogen bởi chất

hoạt hóa do nội mô mạch máu phóng thích đó là t-PA (tissue type

24

plasminogen activator và U-PA (urokinase type plasminogen activator) thành

plasmin. Plasmin là protease, bình thường không có trong máu, xúc tác phản

ứng phân hủy fibrin nên làm tan huyết khối.

Tuy nhiên t-PA có thể hoạt hóa plasminogen trong huyết khối (làm tan

huyết khối) hay hoạt hóa plasminogen trong huyết tương gây rối loạn hệ

thống cầm máu được biểu lộ bằng sự xuất huyết. Tuy nhiên, t-PA không tồn

tại lâu trong huyết tương vì t1/2 ngắn và vì sự mất hoạt tính bởi PAP-1

(Plasminogen Activator Inhibitor-1), t-PA có ái lực cao hơn với plasminogen

trong huyết khối hơn plasminogen trong huyết tương. Ngoài ra plasmin trong

huyết tương bị trung hòa bởi 2-antiplasmin còn plasmin trong huyết khối

kháng 2- antiplasmin. Từ những lý do trên mà sự tiêu fibrin chỉ giới hạn với

fibrin trong huyết khối. Hoạt hóa hệ phân giải fibrin bằng thuốc làm tan huyết

khối có thể làm rối loạn cân bằng các cơ chế điều hòa nói trên và tăng hoạt

tính plasmin trong máu. Sự hoạt hóa hệ thống tiêu fibrin toàn thân do các

thuốc tiêu fibrin sẽ tàn phá các yếu tố đông máu nên gây chảy máu. Vì vậy

các thuốc này độc, ngay cả t-PA 1 chất tương đối chọn lọc trên plasminogen

của huyết khối cũng gây xuất huyết não và các nơi khác khá nghiêm trọng.

Các thuốc làm tan huyết khối gây phân giải các huyết khối đã có sẵn trong

động mạch và tĩnh mạch để tái lập lại sự tưới máu cho các mô.

25

Hình 7: cơ chế tác dụng của các thuốc làm tan cục máu đông

* Chỉ định: Chỉ định chính của thuốc làm tan huyết khối là trị nhồi máu

cơ tim cấp, nên chọn bệnh nhân có đoạn ST chênh lên và ức chế ở nhánh là tốt

nhất, không nên dùng khi nhồi máu cơ tim không sóng Q. Bất cứ thuốc làm tan

huyết khối nào cũng làm giảm tử vong của nhồi máu cơ tim cấp và nên dùng

sớm vì để lâu khó phân giải cục máu. Nếu dùng sớm và đúng cách các thuốc

phối hợp như aspirin, β-blocker, ACEI làm giảm tỉ lệ tử vong thêm. Các thuốc

này cũng chỉ định với nghẽn mạch phổi, huyết khối tĩnh mạch ở sâu.

26

Sự lựa chọn các thuốc làm tan huyết khối dựa vào:

• Tính chọn lọc fibrin: Chọn loại tác động chọn lọc trên plasminogen gắn

fibrin trong huyết khối bệnh lý để tránh chảy máu, tPA, tenecteplase có tính

chọn lọc cao nhất, streptokinase ít chọn lọc nhất.

• Thời gian bán thải: Thời gian này càng ngắn thì dễ tái nghẽn mạch nên

phải dùng kèm heparin và phải tiêm truyền lâu. tPA có thời gian bán thải ngắn

nhất trong nhóm nên phải tiêm truyền trong thời gian dài còn tenecteplase có

t1/2 đủ dài để tiêm bolus một liều.

• Thời gian bắt đầu sử dụng thuốc: Tiêm thuốc trong vòng < 2 giờ làm

giảm tỉ lệ tử vong so với >4 giờ kể từ khi có triệu chứng.

• Khởi phát tác dụng nhanh.

• Không hoặc ít tính kháng nguyên: Để tránh dị ứng, streptokinase có

tính kháng nguyên mạnh nhất còn t-PA, tenecteplase không có tính kháng

nguyên.

• Giá tiền hợp lý.

* Độc tính: Chảy máu là độc tính quan trọng nhất, trong đó xuất huyết

não là trầm trọng nhất.

* Chống chỉ định tương đối

Chống chỉ định của thuốc làm tan huyết khối:

1. Phẫu thuật trong vòng 10 ngày: Sinh thiết cơ quan, chấn thương nặng,

hồi sức tim mạch...

2. Chảy máu dạ dày, ruột nặng trong vòng 3 tháng.

3. Tiền sử tăng huyết áp

4. Chảy máu hay đang có các rối loạn xuất huyết.

5. Phẫu thuật động mạch

27

6. Viêm màng ngoài tim cấp.

* Streptokinase

Là protein được tổng hợp bởi Streptococci tan máu nhóm B.

Streprokinase gắn với các tiền chất hoạt hóa plaminogen để xúc tác phản ứng

biến plasminogen thành plasmin.

Streptokinase là protein lạ nên kích thích sinh kháng thể làm mất hoạt

tính và gây phản ứng dị ứng nặng ở những lần điều trị sau cho các bệnh nhân

đã nhiễm streptococcus có sẵn kháng thể với thuốc. Urokinase và tPA là

protein người nên không gây dị ứng nhưng đắt tiền hơn streptokinase.

Tác dụng phụ: Khả năng gây dị ứng cao với các biểu hiện như sốt lạnh,

ban đỏ, sốc phản vệ. Đây là các tác dụng phụ thường gặp ở các thuốc làm tiêu

fibrin. Vì vậy thuốc này chỉ được sử dụng 1 lần. Nếu IV liều cao còn gây hạ

huyết áp (2-15% bệnh nhân). Kháng thể kháng streptokinase tồn tại đến 7,5

năm.

* Urokinase

Được chiết từ môi trường nuôi cấy tế bào thận người, có khả năng biến

trực tiếp plasminogen thành plasmin. Không chọn lọc fibrin nên hoạt hóa cả

plasminogen gắn fibrin và plasminogen trong huyết tương, không gây dị ứng

hoặc hạ huyết áp đáng kể. Chỉ dùng urokinase trị huyết khối phổi.

* Alteplase: tPA (Tissue plasminogen activator)

Alteplase là chất hoạt hóa plasminogen trong mô, được sản xuất bằng kỹ thuật

tái tổ hợp ADN. Đây là thuốc có tác động chọn lọc trên cục máu đông nên

tránh tác dụng xuất huyết toàn thân nhưng tính chọn lọc này không tuyệt đối

tức là plasminogen của huyết tương cũng bị hoạt hóa khi dùng tPA liều cao

hoặc trong thời gian dài. Do thời gian bán thải ngắn nên phải tiêm truyền

28

tĩnhmạch và chấm dứt xuất huyết ngoài ý muốn nhanh, vì vậy tiện dùng hơn

streptokinase nhưng tái nghẽn nhanh hơn nên phải dùng kèm heparin hay các

thuốc kháng tiểu cầu. Không gây dị ứng hoặc hạ huyết áp. Sau khi IV,

alteplase hiệu quả hơn streptokinase để tái tưới máu mạch vành. Hạn chế của

streptokinase và của t-PA là không lưu thông dòng máu hoàn toàn (40-50%

bệnh nhân), tái nghẽn (5-15%), có nguy cơ chảy máu não, các thuốc mới như

reteplase, tenecteplase khắc phục các hạn chế trên.

* Reteplase

Là sản phẩm tPA tái tổ hợp đã bỏ một số acid amin, chỉ còn vùng peptid

để gắn fibrin và cần cho hoạt tính protease. Sự thay đổi này làm tăng tiềm lực

và tốc độ khởi đầu tác dụng. Reteplase rẻ tiền hơn tPA. Vì thiếu vị trí gắn trên

fibrin nên ít chọn lọc hơn tPA. Tác dụng tương tự tPA nhưng có ưu điểm là

tái tưới máu nhanh hơn và hoàn toàn hơn và t1/2 dài hơn nên có thể IV mà

không cần tiêm truyền liên tục như tPA,

* Tenecteplase

Là một loại tPA được thay đổi gene, t1/2 dài hơn, chuyên biệt trên fibrin.

Các thử nghiệm lâm sàng cho thấy hiệu quà trị liệu của tenecteplase tương

đương alteplase. Ưu điểm của tenecteplase là giảm chảy máu ngoài não, dễ sử

dụng và có thể tiêm tĩnh mạch (IV bolus 5 phút) vì t1/2 dài, liều trung bình 30-

50 mg dựa trên thể trạng.

29

Bảng 3: So sánh một số thuốc làm tan cục máu đông (tan huyết khối)

Đặc điểm SK UK tPA Reteplase Tenecteplase

Thời gian bán thải 23 16 6-9 13-16 90-130

Chọn lọc trên fibrin + ++ ++++ ++++ +++++

Thời gian tiêm truyền 60ph 5-15ph Vài giờ Bolus 2ph Bolus 5ph

Tỉ lệ tái nghẽn (%) 15 10 20 6 -

Phối hợp với heparin K K C C K

Biến chứng chảy máu ++++ ++++ ++++ ++++ +

Gây dị ứng C K K K K

Giá tiền + +++ ++++ ++++ ++++