Il dolore post operatorio 19 Novembre 2011

FARMACI E VIE DI SOMMINISTRAZIONE

Dr.ssa Lavinia Fattorini

U.O.C Anestesia, Analgesia e Rianimazione

Dir. Tonino Bernacconi

Via intramuscolare

Via intramuscolare andrebbe Via intramuscolare andrebbe abbandonataabbandonata

per la somministrazione di farmaci

analgesici perché DOLOROSA e poco

prevedibile l’assorbimento.

Via endovenosa

• Il farmaco iniettato si distribuisce nel plasma e poi raggiunge i tessuti fino ad una condizione di equilibrio. La quota di farmaco che agisce è quella che raggiunge l’organo bersaglio.

• Rapido onset• Precisa titolazione del farmaco• Offset è in funzione dell’emivita del

farmaco

Modalità di somministrazione endovenosa

• Si esegue una titolazione del farmaco attraverso una dose di carico (bolo).

• Mantenimento:

infusioni ad orario fisso (NO AL BISOGNO)

infusione endovenosa continua

infusione continua + boli gestiti dal paziente (PCA)

Patient Controlled Analgesia

Patient controlled analgesia

• La dose di farmaci da somministrare non è fissata arbitrariamente dal medico ma dal paziente che è il miglior giudice del proprio dolore.

• Viene impostata una dose bolo ossia la quantità di farmaco da erogare ad ogni richiesta.

• Tempo di lock out: T. che deve intercorrere tra due boli successivi

• Dose massima oraria

VIA INTRATECALE

• Iniezione del farmaco nello spazio subaracnoideo compreso tra l’aracnoide e la pia madre in cui circola il liquor (vol.tot=90-150 ml).

• Diffusione attraverso il liquor azione sulle radici nervose ed a livello del corno posteriore

• Diffusione attraverso la dura, assorbimento vasi peridurale e passaggio nel circolo sistemico

VIA PERIDURALE

• Vol. totale che varia da 50 a 100 ml.• Spazio potenziale.• Costituito da vasi sanguigni e linfatici, radici nervose

post. ed ant. e tessuto grasso.• Azione dei farmaci:

radici spinali, gangli spinali, nervi spinali ed corna dorsali (diffusione verso lo spazio subaracnoideo).

VIA PERINERVOSA

• Blocco perinervoso continuo con introduzione di un catetere nelle vicinanze di un nervo o di un plesso tributario della zona di interesse chirurgico.

Modalità di somministrazione per via peridurale e perinervosa

• Infusione continua

• infusione continua + boli gestiti dal paziente (PCA)

• Patient Controlled Analgesia

Vie di somministrazione dei farmaci

ORALE:

• Più agevole e meno invasiva

• Il pz deve essere cosciente e collaborante

• Assenza di nausea vomito ed ileo

• Non somministrare elevate dosi di farmaci prima della ripresa della canalizzazione, accumulo in sede gastrica o duodenale rischio di dumping effect

Via orale

• Difficoltà nella titolazione

• Inizio d’azione (onset) ritardato

• UTILE NELLA PROSECUZIONE DI UNA TERAPIA ANTALGICA INIZIATA PER VIA ENDOVENOSA O PERIDURALE O PERINERVOSA (bridge analgesico)

Via sottocutanea

• Poco dolorosa, vanno iniettati piccoli volumi (0.5/1 ml)• L’assorbimento delle soluzioni acquose è costante e

garantisce un effetto duraturo del farmaco• Via adatta per somministrazioni frequenti ed per

infusione continua.• No somministrazione di alti volumi• No farmaci irritanti (rischio di necrosi)

ChronogesicSufentanil infusione continua s.c.

• Placca sottocutanea in titanio• Pompa osmotica• Rilascio continuo del farmaco, garantito fino a 90

giorni

Via transdermica

• Onset time è lento poiché il farmaco deve superare lo strato corneo

• Liberazione in circolo del principio attivo a velocità controllata (sistemi a matrice/sistemi passivi)

• Offset time lungo (in parte il farmaco si accumula nel derma)

• Strato corneo addome e dorso più sottile e più rapido il passaggio

• Di solito farmaci lipofili, basso peso molecolare• Una volta raggiunto lo steady state, le [ PL] del

farmaco si mantengono costanti.

Fentanyl patient-controlled transdermal analgesia PCTA

• IL DISPOSITIVO E-TRANS™ FUNZIONA FACENDO PASSARE UNA BASSA CORRENTE ELETTRICA TRA DUE ELETTRODI ATTRAVERSO LA PELLE DEL PAZIENTE. IL FARMACO CARICO ESCE DAL PROPRIO DEPOSITO E VIENE ATTRATTO VERSO L’ELETTRODO DI OPPOSTA POLARITA’.

• IL PAZIENTE PUO’ REGOLARE L’EROGAZIONE DEL FARMACO A SECONDA DELLE PROPRIE ESIGENZE.

• IL SISTEMA E-TRANS™ SI E’ RIVELATO MOLTO PROMETTENTESOPRATTUTTO NEL TRATTAMENTO DEL DOLORE ACUTO E CRONICO (FENTANYL).

Terapia antalgica post-operatoria multimodale

DOLORE fisiologicamente è un processo dinamico ed

multidimensionale non una semplice

trasmissione sensoriale di un

impulso

Farmaci non oppiodi

Farmaci antinfiammatori non steroidei

• Analgesica

• Antinfiammatoria

• Antipiretica

Principale via di somministrazione :

Endovenosa ad orario od infusione continua

Orale ad orario

Meccanismo d’azione dei FANS

PGH2

PROSTAGLANDINE PROSTACICLINE TROMBOSSANI

FANS riducono la sintesi dei prostanoidi che svolgono una azione di sensibilizzazione a livello del nocicettore periferico (PGE) e del secondo neurone.

L’uso nel dolore acuto post-operatorio è giustificato dal fatto che nell’insulto chirurgico provoca una reazione simil-infiammatoria.

Meccanismo d’azione dei FANS

Meccanismo azione FANS

Inibiscono l’enzima Prostaglandine Sintetasi (PGHsintetasi) definito anche COX.

COX (ciclossigenasi) la prima attività

dell’enzima la seconda è perossidasica.

La reazione parte dall’ac. Arachidonico che

viene trasformato in PROSTAGLANDINA H2

Meccanismo d’azione dei FANS

• COX 1 enzima costitutivo, responsabile della sintesi della PG che regolano l’aggregazione piastrinica, la produzione di muco a livello gastrico e la perfusione renale.

Meccanismo d’azione dei FANS

• COX2 enzima in gran parte inducibile, la cui sintesi avviene nel sito di infiammazione per la stimolazione delle citochine. Viene espresso costitutivamente nel SNC, macula densa del rene, trachea e modula la funzione dell’endotelio vascolare.

Effetti collaterali dei FANS

• Azione gastrolesiva (riducono i livelli di PG che stimola la secrezione di muco a livello gastrico)

• Azione antiaggregante (azione inibitoria su Cox 1 posseduto dalle piastrine)

• Alterazione della funzione renale (in pz con lieve insuff. Renale o condizioni di ipoperfusione le PG

azione vasodilatatrice a livello delle arteriole renali)• Reazioni asmatiche (in soggetti atopici, aumento

dei leucotrieni)

FANS

• Via di somministrazione principale ENDOVENA ad orario o infusione continua

• Notevole legame proteine plasmatiche

• Buona distribuzione nel liquido sinoviale

• Subiscono metabolismo epatico

• Vengono eliminati attraverso il rene

Ketorolac

• Ottima aziona analgesica, minore azione antinfiammatoria.

• Potenza analgesica simile a 8-10 mg di morfina• Onset iv 30 min, • Massima [ Pl] 1-2 h• Durata azione in media 6-8 ore• Bolo 15-30 mg;• <65 anni dose massima 90 mg/die• > 65 anni dose massima 60 mg/die• Controindicato l’uso sotto i 16 anni• Terapia ev mantenuta al massimo due giorni

Ketoprofene

• Potere analgesico equivalente al ketorolac,

maggiore azione antinfiammatoria.• Onset 30 min.• Massima [Pl] : 1-2 h• Durata d’azione 8-10 ore• Bolo 100 mg ev • Dose massima 200 mg/die• Durata della terapia ev massimo due giorni

Paracetamolo

• Sintetizzato 1878, entrato nell’uso clinico nel 1893.

• Azione analgesica ed antipiretica non antiinfiammatoria.

• Agisce come substrato per il sito perossidasico (POX) delle PGHS-1\2, trasformando l’enzima nella forma inattiva.

• NON agisce in ambienti dove c’è alta concentrazione di sostanze ossidante.

Paracetamolo• Non riesce ad agire a livello

dei leucociti attivati, piastrine ed tessuti infiammati.

• Nessuna azione a livello gastrico, renale ed funzionalità piastrinica

• Azione a livello SNC, riduce la sintesi PGE2.

• Interagisce con le vie discendenti oppioidi- correlate

• Sembra attivare vie discendenti serotoninergiche

• Interazione con i recettori per i cannabinoidi.

Paracetamolo

• Somministrazione ev. in bolo rapido non più di 15 minuti.

• Somministrazioni ad orario ogni 6 o 8 ore• Onset 30 minuti • Durata d’azione 4-6 ore• Controindicato in caso di grave epatopatia,

soggetti malnutriti, alcolisti• Induce emolisi nei soggetti con deficit

dell’enzima glucosio 6 fosfato deidrogenasi (favismo)

Paracetamolo

• Subisce un metabolismo epatico (metaboliti glicurono-solfo coniugati inattivi) eliminati per via renale.

• Piccola frazione metabolizzata da CYP 450 di un metabolita attivo (NAPQI) neutralizzato dal glutatione. Se tale metabolita si accumula provoca necrosi cellulare epatica.

Paracetamolo

• Adulti > 50 Kg : 1 gr ev in bolo massimo 4 gr. / die

• Adulti < 50 Kg ed Bambini/adolescenti > 33 Kg < 50 kg : 15 mg/Kg in bolo, massimo 3 gr./ die

• Bambini 10-33 Kg (1-11 anni): 15 mg/kg in bolo massimo 2 gr. /die

• Neonati a termine e bambini < 10 Kg: bolo 7,5 mg/Kg in bolo massimo 1 gr/die.

Interazione FANS - Paracetamolo

• Azione analgesica sinergica; particolarmente spiccato con Ketorolac, Ketoprofene, nimesulide e diclofenac.

• Sono farmaci efficaci nel controllo del dolore nocicettivo nella componente somatica superficiale e profonda.

• Controllo del dolore di intensità lieve e moderato

Oppiacei

Sono farmaci efficaci nel controllo del dolore nocicettivo soprattutto nella componente viscerale e somatica profonda e nel dolore

neuropatico periferico

Oppiacei

• Morfina: somministrata ev, intratecale , peridurale ed sottocutanea.

• Sufentanil: somministarto ev, intratecale e peridurale

• Fentanyl: somministrato per via ev, intratecale, peridurale, transmucosale, tramsdermica.

• Sono agonisti puri per i recettori degli oppiacei, interazione con il recettore produrrà il massimo effetto possibile.

Meccanismo d’azione degli oppiacei

Vie discendente reticolo spinale anteriore (mediatori,serotonina,noradrenalina) ed laterale (endorfine) prendono origine dal Grigio periacqueduttale, nucleo del rafe magno, nucleo giganto reticolare, ampia distribuzione dei recettori degli oppiacei.

Meccanismo d’azione degli oppiaceiVia reticolo spinale modula la

trasmissione della nocicezione attraverso due meccanismi

1. Riduzione dell’attivazione della via spinotalamica (azione inibitoria sinaptica)

2. Riducendo l’ingresso impulsi nocicettivi a livello delle radici posteriori dove decorrono le fibre che trasmettono gli stimoli algogeni (via inibitoria presinaptica )

Recettori degli oppiacei

μ1 μ2 κ δ

•Analgesia Sopraspinale•Euforia•Aumenta rilascio PRL•Spasmo sfint. Oddi•Ritenzione urinaria

•Analgesia spinale•Nausea/Vomito•DepressioneRespiratoria•Stipsi

•AnalgesiaSpinale•Sedazione•Riduce ADH

•AnalgesiaSpinale•Miosi•Stipsi

Effetti collaterali oppioidi

• Depressione respiratoria immediata e tardiva.• Riduzione della frequenza resp. ma non della

profondità del respiro.• Riduzione della risposta del centro respiratorio

midollare allo stimolo ipercapnico• Attento monitoraggio nel paziente con BPCO,

condizioni di sleep apnea, età estreme.• In caso di depressione respiratoria somministrare

ossigeno, allertare l’anestesista, somministrare Naloxone (Narcan) 1 fiala diluita a 10 ml, iniziare con un bolo da 3-5 ml.

Effetti collaterali degli oppiacei

• Nausea e vomito, utili farmaci che velocizzano lo svuotamento gastrico ed gli antiemetici ad azione centrale come lo zofran ed il droperidolo.

• Prurito

• Stipsi

• Ritenzione Urinaria

Morfina• Molecola idrofila • L’età è il principale fattore che influenza la

farmacocinetica• Dose giornaliera calcolata (dai 20-70 anni) 100-

età.• Processo di glicuroconuigazione epatica,

formazione di metabilita attivo M 6 Gluc. (10% della dose)

• Eliminazione renale• Precauzioni nei pz con insuff renale (rischio di

accumulo)• Durata effetto analgesico 4h

Sufentanil

• Molecola altamente lipofila

• Oppiaceo più potente 500/1000 volte più potente della morfina

• Onset rapido : circa 6 min dopo bolo ev.

• Emivita: 2.5 h, aumenta nel paziente obeso 3.5 h

• Non ha metaboliti attivi

• 90% legato a proteine plasmatiche.

Analgesia perimidollare• Morfina, idrofila, aumentata permanenza nel

liquor,distribuzione in senso caudo craniale con la possibilità di espandere l’area di analgesia a diversi metameri.

• Onset tima dopo bolo 25-30 min; 12 -20 ore durata dell’effetto analgesico.

• Depressione respiratoria:incidenza globale rara (0.09%-0,4%) morfina 6 ore dopo la somministrazione per diffusione rostrale nel liquor, l’incidenza si riduce le ore successive ma permane alta fino alla 18° ora.

• Osservazione del paziente : almeno 24 ore .

Analgesia perimidollare

• Fentanyl, Sufentanil, lipofili, azione di distribuzione sistemica più rapida, onset più rapido e durata analgesica più breve.

• Onset time dopo bolo di fentanyl 4-10 min; durata dell’effetto analgesico 3-6 ore

• Onset time dopo bolo di sufentanil 7 min; durata effetto analgesico 4-7 ore

• Depressione respiratoria:incidenza globale rara (0.09%-0,4%)oppiacei lipofili 30-40 min dalla somministrazione per distribuzione sistemica, osservazione dl paziente per circa 6 ore.

Analgesia peridurale

• Oppioidi lipofili (sufentanil-fentanil) si discute se svolgano azione sistemica o spinale

• Morfina azione analgesica per via spinale (attenzione depressione respiratoria tardiva)

Tramadolo• Debole agonista recettori μ ed inibizione

del reuptake della noradrenalina e facilita il rilascio della serotonina a livello della via reticolo spinale (modulazione impulsi nocicettivi)

• 1/10 meno potente della morfina• Miscela di due enantiomeri• Metabolita attivo sui recettori μ• Efficace nel dolore nocicettivo ed

neuropatico• Somministrazione ev e per os

Tramadolo

• Minore depressione respiratoria rispetto gli altri oppiacei

• Buona tolleranza nei pazienti anziani,obesi e fumatori.

• Riduzione dell’incidenza della nausea e del vomito modulando la velocità di infusione

• Interazioni:ondansetron usato in associazione come trattamento antiemetico nel post operatorio, causa una sensibile riduzione dell’efficacia.

Terapia antalgica Multimodale

• FANS in associazione con oppiacei risparmio dell’oppioide di circa il 30%

• Paracetamolo in associazione con oppiacei risparmio dell’oppiaceo del 24%

Anestetici locali

• Bloccano in maniera reversibile e prevedibile la generazione dell’impulso elettrico a livello della fibra nervosa senza la compromissione dello stato di coscienza.

• Inattivano i canali del Sodio voltaggio dipendenti, responsabile della generazione dell’impulso elettrico

Anestetici Locali

• Molecole elevata potenza (alta liposobulità)• Lunga durata d’azione (legame proteico)• Onset time intermedio (pKa) • Bassa tossicità• Ropivacaina, levo-bupivacaina

(aminoamidi)• Effetti collaterali dovuti ad accidentale

iniezione intrarteriosa o endovenosa dell’anestetico locale:NeurotossicitàCardiotossicità

Somministrazione per via Peridurale

• Blocco delle radici nervose che percorrono lo spazio peridurale per raggiungere i forami intervertebrali.

• Volume iniettato regola l’estensione del blocco• Concentrazione del farmaco regola la selettività del

blocco (sensitivo, motorio).• Azione sinergica con i farmaci oppiacei

Somministrazione perinervosa

• Tecnica meno invasiva rispetto alla via peridurale• Scarsi effetti emodinamici• Buon controllo del dolore nocicettivo superficiale e

profondo

Terapia farmacologica Multimodale

• DOLORE è una percezione cosciente sensoriale come il tatto, l’olfatto, la vista e l’udito.

• La fisiologia del dolore come quella dei sensi dipende da afttori somatici, psichici e socioculturali.

Il DOLORE non è, semplicemente, il prodotto finale di un sistema di strasmissioni sensoriali

lineare ma è un PROCESSO DINAMICO caratterizzato da continue interazioni della varie componeneti sottocorticali e corticali del SNC.