FARMACOLOGÍA

CARDIOVÁSCULAR

NATALIA ANDREA

ORTIZ DIAZ

Entender la función de los diferentes medicamentos de acción cardiovascular permite al profesional encargado el abordaje de cada una de las diferentes

entidades clínicas donde se requiere mantener parte de la función cardiovascular.

• El control autonómico del sistema cardiovascular está determinado por los impulsos simpaticomiméticos y parasimpaticomiméticos.

• Las células corporales de las neuronas preganglionares simpáticas en el has anterolateral a nivel de T1 a L3, reciben los impulsos del centro vasomotor del tronco cerebral hasta el tracto bulboespinal a través del has intermediolateral de la med. Espinal.

• La sinapsis de los axones preganglionares con las neuronas postganglionares simpáticas se da a nivel de las dos cadenas paravertebrales, tres ganglios abdominales paravertebrales (celiaco, mesentérico sup y mesentérico inf) y en las cadenas cervicales izq y der.

Las fibras postganglionares del miocardio surgen del

ganglio cervical y primeros cuatro ganglios torácicos

paravertebrales.

Las fibras postganglionares de los vasos sanguíneos

surgen de ganglio cervical paravertebral según el nivel

de localización de este.

El neurotransmisor del ganglio simpático es la

acetilcolina.

Si el neurotransmisor es la norepinefrina, esta se

relaciona con la terminal nerviosa postganglionar

simpática.

CAMINO METABÓLICO DE LA FORMACIÓN DE NOREPINEFRINA

Transporte de tiroxina hacia el

axoplasma

TIROXINA

L - DOPA DOPAMINA

NOREPINEFRINA

Esta conversión inicia una vez el potencial de acción inicia el influjo de Ca++ dentro del nervio terminal y la

Norepinefrina es liberada dentro de la hendidura sináptica por exocitosis.

La liberación de epinefrina es posible por el contenido de enzima N-metiltransferasa feniletanolamina en la medula adrenal que convierte norepinefrina a epinefrina. Por lo tanto la estimulación simpática resulta en la elaboración y circulación neurohormonal

de epinefrina.

ADRENORECEPTORESLa farmacología clínica de los fármacos

adrenérgicos está basada sobre los cuatro subtipos de receptores clásicos:

α1, α2, β1, β2.

La norepinefrina y la epinefrina son agonistas de los receptores α y β sobre

la vasculatura y el miocardio.

Los receptores adrenérgicos miocárdicos son primariamente (80%) de subclase β1

( en la rta del nodo sinusal, en la conducción AV y en la contractilidad)

ADRENORECEPTORES

Estimulación α1 (miocardio) Efecto inotrópico +.

El musculo liso vascular contiene medianamente

receptores β2 y α1.

La norepinefrina tiene un pequeño efecto β2 , pero

tiene un efecto potente α1.

ADRENORECEPTORES

Feed – back negativo está identificado sobre los receptores α2.

Estos receptores se encuentran primariamente en terminales nerviosas

simpáticas postganglionares de vasculatura periférica y SNC.

Estimulo postganglionar de receptores α2 vasoconstricción. Efecto de inhibición

simpática (disminución de secreción de norepinefrina en la terminal nerviosa) de la

clonidina como agonista α2

CONTROL PARASIMPÁTICO

La inervación parasimpática del corazón es proveniente del nervio vago.

Fibras preganglionares largas hacen sinapsis en el ganglio del corazón con varias fibras cortas postganglionares a través del nodo sinusal, nodo AV y cardiomiocitos.

La acetil colina es el neurotransmisor relacionado. Los receptores muscarínicos miocárdicos tipo 2 son predominantes.

El estímulo vagal deprime la FC, la función contráctil y limita

la acumulación de Ca ++ intracelular.

Fisiología del receptor del sarcolema

P

Inhibición de receptor muscarínicos y adenosina

Los efectos inotrópicos negativos son mediados por la activación de receptores

inhibitorios en el sarcolema.

Los sistemas mas estudiados son los receptores

muscarínicos M2 y el receptor de adenosina A1.

Los receptores muscarínicos tienen > densidad a nivel auricular que ventricular.

Los receptores muscarínicos y la adenosina están

confinados a las proteínas G inhibitorias (Gi).

Su activación inhibe la actividad de la adenilciclasa y

por tanto disminuye los niveles de cAMP intracelular.

Los agonistas muscarínicos estimulan la apertura de los canales de K+ en las células

marcapaso auriculares hiperpolarización de membrana celular.

Estimulación de los receptores alfa

La activación de los agonistas α1 es realizada por diferentes proteínas G (Gq) y activada por la fosfodiesterasa C.

La actividad de esta enzima hidroliza un fosfolípido de la membrana a inositol trifosfato (IP3) y a diacilglicerol (DAG).

El IP3 estimula la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico.

FARMACOS

INOTRÓPICOS -

CATECOLAMINA

S

Las catecolaminas son aminas simpáticomiméticas. En la práctica común se usan catecolaminas endógenas como la dopamina, epinefrina y

norepinefrina; también se usan catecolaminas sintéticas como la dobutamina y el isoproterenol.

DOPAMINA

• Producto intermediario en la síntesis de norepinefrina y epinefrina generado a partir de la hidroxilación de tirosina en un paso limitado.

• Degradado por dos sistemas enzimáticos:

• COMT: catecol oximetil transferasa

• MAO: manoamino oxidasa

• El 25% de la infusión de dopamina es para producir epinefrina endógena y el 305 esta unida a proteínas plasmáticas.

Bajas concentraciones (1 – 3 ug/Kg/min)

Altas concentraciones ( >20 ug/Kg/min)

Interaccionan con receptores dopaminérgicos1 a nivel renal, mesentérico y en el lecho vascular

coronario causando VASODILATACIÓN (resultado de un agonismo β1) liberando

norepinefrina de la terminal nerviosa indirectamente.

Actúan sobre receptores α1 a nivel vascular.

DOSIS(ug/Kg/min) 2 - 5 5 - 10 > 10

Receptor Dopaminérgico 1 Beta 1 Alfa 1

Mayor efecto Vasodilatación renal Índice cardiaco Resistencia vascular sistémica y de la resistencia vascular pulmonar

Indicaciones Riesgo de isquemia renalShock después de Bypass

Gasto cardiacoHipotensión Resistencia vascular sistémica.RNPT

Complicaciones Necrosis tisularArritmias supra ventriculares (SV)

DOBUTAMINA• Catecolamina sintética con efecto cronotrópico y sobre la resistencia vascular.

• Actúa primariamente sobre receptores β-adrenérgicos y tiene dos formas isomericas:• (-) potente agonista α1 con aumento de la RV• (+) potente agonista β que causa antagonismo α

• Los efectos hemodinámicos se explican por la estimulación sobre receptores β 1 cardiacos miocárdicos

• .Su efecto primario es mejorar la contractilidad miocárdica por estimulación de receptores β 1 y vasodilatación adicional por su acción sobre receptores β2 (esto mejora la relajación diastólica) y efectos α agonistas.

DOSIS(ug/Kg/min) 0.5 – 2.5 5 7.5 - 10

Receptor Beta 1

Mayor efecto Índice cardiaco Índice cardiaco Presión sanguínea (5%)No hay cambio en FC, RV y pulmonar.

Índice cardiaco Presión sanguínea (15%). Frecuencia cardiaca (5%) y consumo de oxigeno.No hay cambio en RVS y vascular.

Indicaciones Gasto cardiacoComplicaciones Arritmias supra ventriculares (SV)

ADRENALINAPotente alfa y beta adrenérgico. Degradado por la COMT y MAO.

Las concentraciones plasmaticas varían linealmente con las ratas de infusión y sugieren una cinética de primer paso.

Ratas de depuración entre 79,2 mL/Kg/min. Los efectos dependen de la rata de infusión y niveles plasmáticos, ya que esto determina que receptor estimula.

DOSIS Ug/Kg/min

0,02 – 0,08 0,2 – 0,8 0,8 – 2,0 > 2,0

Receptor Beta 1 , Beta 2 Beta 1 , Beta 2 Beta 1, Alfa 1 Alfa 1

Efecto mayor Índice cardiaco , FC, presión sanguínea. Resistencia vascular sistémica, resistencia vascular pulmonar

Índice cardiaco , FC, resistencia vascular sistémica y pulmonar

Índice cardiaco.

Resistencia vascular sistémica y pulmonar.

Indicaciones Bajo gasto cardiaco, RCP.

Complicaciones Isquemia renal, arritmias ventriculares, hipertensión severa, necrosis miocárdica, hiperglicemia, hipocalcemia.

NOREPINEFRINAPrecursor de la epinefrina, potente agente adrenérgico primario que actúa sobre receptores alfa básicamente, con mínimo efecto beta 1.

Vida media de 1-2 min y rápidamente es metabolizado (COMT y MAO).

Causa incremento de la presión sanguínea, disminución de flujo sanguíneo renal e incremento de la postcarga del corazón.

Su uso clínico conocido es el shock

séptico.

Dosis recomendadas en rangos de 0,4 – 2

ug/Kg/min

ISOPROTERENOL• Es una amina sintética, un beta 1 y beta 2 agonista sin efecto alfa.

• Tiene efecto positivo en el cronotropismo, inotropismo y vasodilatación pulmonar y periférica.

• Dosis entre 0,05 – 1 ug/Kg/min. Su mayor indicación clínica es la bradicardia con el riesgo de incrementar la isquemia miocárdica. Se usa el POP de transplante cardiaco, en pacientes con hipertensión pulmonar y en estados asmáticos.

FENILEFRINA• Es un agonista alfa 1, con muy poco efecto beta. Su mayor acción es sobre las

arteriolas sistémicas y pulmonares produciendo vasoconstricción.

• Incrementa la resistencia vascular sistémica con bradicardia refleja al incrementar la presión sistémica. Dosis de infusión de 2 – 5 ug/Kg/min.

• Su indicación primaria son las crisis hipóxicas de los pacientes con tetralogía de fallot, también las taquicardias supraventriculares, pues al elevar la presión, estimula los barorreceptores con incremento del estimula vagal y de esta manera la conducción AV es disminuida y termina la taquicardia SC.

DIGOXINAEs un glucósido cardiaco

semisintético que aumenta la contractilidad cardiaca por

incremento de la disponibilidad de Ca++ intracelular por

inhibición de la bomba de Na+K+ATPasa del sarcomero.

Tiene una vida media de 24 – 36 horas y está influida por la

función renal ya que se secreta y absorbe a nivel glomerular

(<25% se une a las proteínas).

Se presentan efectos adversos por niveles séricos alcanzados y

las interacciones con otros medicamentos y condiciones

clínicas.

Hipocalcemia, isquemia miocárdica, cardiomiopatías, alcalosis, hipoxia, falla renal,

hipotiroidismo.

Fármacos como la furosemida, amiodarona, espironolactona,

quinina, eritromicina.

Las arritmias ventriculares secundarias a toxicidad son:

Bradicardia, bloqueo AV, bigeminismo ventricular,

taquicardia atrial o ventricular. También puede producir vomito,

anorexia y nauseas.

INHIBIDORES DE

LA

FOSFODIESTERA

SA

La fosfodiesterasa es una enzima responsable de romper el 3’ 5’ cAMP

(monofosfato de adenosina ciclico) el cual es el segundo

mensajero importante involucrado en las señales

intracelulares. Los inhibidores de la

fosfodiesterasa (IPD).

Inhiben selectivamente cada tipo de enzima, el inhibidor

selectivo de la fosfodiesterasa lll,

incrementa el cAMP intracelular modulando así

la función contráctil cardiaca y el tono vascular.

Este incremento de cAMP intracelular aumenta la

contractilidad cardiaca por activación de protein

kinasas las cuales incrementan la actividad de

otras proteínas intracardiacas y

selectivamente efecto sobre la función del retículo

sarcoplásmico.

Así se incrementa la fuerza de contracción y de

relajación (por reducción del calcio citosólico), efecto

vasodilatador por la activación secundaria de

protein kinasa G.

Efectos hemodinámicos• Incremento del gasto cardiaco

• Disminución de las resistencias vasculares sistémicas – pulmonares

• Disminución de presiones de llenado ventricular• Dilatación de la circulación coronaria• Mejoría del consumo de oxigeno y de la eficiencia del

ventrículo izquierdo• Aceleración de la relajación isovolumétrica • Mejoría del llenado diastólico

Un beneficio adicional en cirugía cardiovascular es la inhibición de citoquinas proinflamatorias.

MILRINONE

Inotrópico positivo, vasodilatador sistémico y pulmonar indicado en el manejo del bajo gasto cardiaco después de cigugía cardiovascular.

70% se une a proteínas plasmáticas y el 80% se excreta a nivel renal como metabolito activo. Dosis van desde rangos de dosis de impregnación de 25 ug/Kg/min a mantenimiento de 0,05 – 0,75 ug/Kg/min.

Dentro de sus efectos indeseables están la hipotensión y las taquiarritmias SV y ventriculares.

VASODILATADOR

ESLos vasodilatadores venosos y arteriales puros se

pueden usar solos o combinados con otros fármacos para mejorar el gasto cardiaco y reducir la precarga y la

postcarga.

En general se usan como:

• Terapia adjunta para cardiomiopatía dilatada secundaria a disfunción miocárdica.

• Insuficiencia coronaria o cirugía cardiaca.• Hipertensión arterial y pulmonar• Sobrecarga de volumen en severa insuficiencia valvular.

NITROGLICERINAVasodilatador venoso potente con efecto vasodilatador sistemico arterial y pulmonar. Es convertido rápidamente a nivel hepático y endotelio vascular a 1,3 dinitratos y 1,2 metabolitos inactivos.

Disminuye el consumo de O2 miocárdico al disminuir la precarga / poscarga, la presión auricular, la presión y volumen de fin de diástole del ventrículo izquierdo. Efecto adicional sobre la vasculatura coronaria con dilatación en el epicardio y arterias colaterales coronarias.

Se emplea para aumentar el gasto cardiaco, al reducir las resistencias vasculares sistémicas y mejorar la disfunción miocárdica luego de bypass cardiopulmonar. Como efectos indeseables se pueden mencionar hipotensión dosis –respuesta asociada a taquicardia refleja; cefalea e incremento de la presión intracraneana.

NITROPRUSIATO DE SODIO

Estimulante de la guanilato ciclasa sin actuar sobre receptores, incrementando el cGMP intracelular y liberando oxido nítrico. Tiene fenómeno de dosis –respuesta.

El efecto clínico está dado por diminución de la precarga y de la postcarga por la dilatación de los lechos arteriolares y venosos mejorando el gasto cardiaco en disfunción miocárdica secundaria a cirugía cardiaca, cardiomiopatía dilatada e insuficiencia valvular aortica y mitral. Reducción de la presión sistémica y pulmonar.

Bloqueadores de los canales de calcio

• Bloquean la sensibilidad de voltaje de los canales de calcio reduciendo el flujo de calcio a nivel celular de músculo liso vascular y conducción tisular.

• Su uso es como vasodilatador en el manejo de la hipertensión arterial secundaria.

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina

El sistema de angiotensina – aldosterona se activa en la falla cardiaca congestiva,

reduciendo la perfusión renal e incrementando la actividad

simpaticomimética R/C el aparato yuxtaglomerular.

Al bloquear este sistema se dan efectos sistémicos directos e indirectos sobre la RVS, como vasodilatación por la disminución de

los niveles de endotelina y agentes simpaticomiméticos

El Captopril se usa para continuar el manejo de hipertensión arterial:

Postquirúrgico cardiovascular Enfermedad renal en ausencia de estenosis

de arteria renalFalla cardiaca con cortocircuitos IZQ-DER con

RVP normal o baja.Cardiomiopatía dilatada

Efectos adversos: Hipotensión, tos y alteraciones del gusto.

DIURÉTICOS

Indicados para mejorar la perfusión renal y la función tubular. La

perfusión renal está íntimamente relacionada con el gasto cardiaco.

El tubo proximal es el sitio de mayor reabsorción de Na+,HCO, Glucosa y

aminoácidos. La porción descendiente del asa de Henle es

donde se da la mayor reabsorción de H2O y en la ascendente NA+, Cl y K+.

Los diuréticos de asa, bumetamda y acido ectacrínico bloquean la reabsorción de Na++ en el asa

ascendente de Henle.

Los efectos hemodinámicos de la furosemida se fundamentan en la

reducción de las Resistencias Vasculares pulmonares y renales con

un incremento en el flujo a estos órganos.

DIURETICOS

Furosemida

USO DE BOLOS

• El uso de bolos puede ocasionar hipotensión, alteraciones electroliticas inestabilizantes.

INDICACIONES Y VIDA MEDIA

• Su vida media es 2 – 10 veces mas larga en los neonatos. Su uso suele centrarse en el manejo de la sobrecarga secundaria a la falla miocárdica seguida a Bypass cardiopulmonar.

EFECTOS SECUNDARIOS

• Hipovolemia• Alcalosis

metabólica con alteraciones electrolíticas (hiponatremia, hipocalcemia e hipocloremia).

BETABLOQUEADORES

Uso en cardiología infantil: Estudios que indican el uso de estos agentes den falla cardiaca, arritmias y cardiomiopatía hipertrófica.

ESMOLOL

• Es un Beta1 antagonista de acción corta de uso endovenoso para el tto de hipertensión arterial, de obstrucción del tracto de salida del ventrículo DER – IZQ, cardiomiopatía hipertrofica y de arritmias.

CARVELIDOL

• Es un agonista beta 1 y beta 2 no selectivo con acciones de bloqueo a nivel alfa 1, lo que le confiere propiedades vasodilatadoras y de remodelación cardiaca.

INFORMACIÓN TOMADA DE:

Castillo V, Duran A. Cardiología y cirugía cardiovascular pediátrica. Editorial punto aparte.