Fármacos e Insuficiencia hepática

Mª Micaela Viña Romero

Residente Farmacia Hospitalaria 4º año

Indice

.- Procesos Farmacocinéticos.

.- Función hepática en la farmacocinética.

.- Factores modificadores de la función hepática.

.- Insuficiencia hepática.

.- Alteraciones de los fármacos en IH. farmacocinéticas y farmacodinámicas.

.- Hepatotoxicidad por fármacos.

.- Evaluación de la función hepática.

.- Ajuste de fármacos en Insuficiencia hepática.

Procesos farmacocinéticos

1.Liberación

2.Absorción

3.Distribución

4.Metabolización

5.Excreción

.- Procesos metabólicos:

Reacciones de fase I

Oxidación

Reducción

Hidrólosis

Reacciones de fase II

Glucuronidación

Acilación

Conjugación con glutatión

.- Excreción biliar

Función hepática

Fármaco Metabolito

Metabolito conjugado

Excreción renal o biliar

Fase I

Fase II

.- Edad

.- Sexo

.- Dotación genética

.- Insuficiencia Hepática

.- Dieta

.- Interacciones con otros fármacos o sustancias capaces de modificar el metabolismo. Inducción e inhibición.

Factores modificadores de la función hepática

Inductores Inhibidores

Fenitoína Rifampicina Isoniacida Carbamacepina

Amiodarona IBPs Antimicóticos azólicos Inhibidores de la proteasa Quinolonas

Fracaso de la función hepática. 1. Aguda 2. Crónica

IHAG IHCC IHCD

Encefalopatía +++ Precipitante +/-Quick <40% 60-90% Ictericia +++ - ++Albúmina disminuida +++ - +++Ascitis - - +++Hipoglucemia + - -Hiperglucemia - +/- +Síndrome hipogonadismo - + +++Síndrome cutáneo vascular - + +++Circulación hipercinética - + +++Infección +++ - +++

Insuficiencia hepática (IH)

1. Factores que alteran la respuesta a los fármacos

1.1. Farmacocinéticos 1.2. Farmacodinámicos.

a) Características del fármaco. a) Aumentan el efecto b) Características de la enfermedad. b) Reducen su acceso al lugar de acción.

Alteraciones de los fármacos en IH

Eh <0,3 (baja tasa de extracción):

.- Se elimina solamente el fármaco libre = eliminación restrictiva.

.- Su eliminación depende de cambios en la unión a proteínas plasmáticas y de cambios en la actividad enzimática hepática.

.- Su eliminación no depende de cambios en el flujo sanguíneo = eliminación flujo-independiente.

Eh >0,7 (alta tasa de extracción):

.- Se elimina el fármaco libre y el fármaco unidos a las proteínas plasmáticas= eliminación no-restrictiva.

.- Su eliminación no depende de cambios en la unión a proteínas plasmáticas y ni de cambios en la actividad enzimática hepática.

.- Su eliminación depende de cambios en el flujo sanguíneo = eliminación flujo-dependiente.

Farmacocinéticos

b) Características de la enfermedad. Absorción: Capilarización sinusoidal. Derivación portosistémica. Distribución: Hipoalbuminemia Hiperbilirrubinemia ↓ de la α-glicoproteína

Metabolismo: ↓ de la cantidad o actividad enzimática del hepatocito. ↓ del flujo hepático ↓ de la masa celular

Farmacocinéticos

Excreción renal:↓ de la función renal

Excreción biliar:Obstrucción biliar

a) Aumento del efecto:

Aumento del número de receptores de GABA o de la actividad

gabaérgica.

Aumento de la permeabilidad de la BHE.

Disminución de la síntesis de factores de coagulación.

b) Disminuye su acceso al lugar de acción.

Diuréticos del asa.

Farmacodinámicos

Principal causa de I.H. aguda y trasplante hepático en Occidente.

Primer motivo de retirada de fármacos del mercado.

Efectos adversos son idiosincráticos.

Espectro clínico variable.

Hepatotoxicidad por fármacos

Trastorno Fármaco

Necrosis hepatocelular aguda Isoniazida, cloxacilina, halotano,metildopa,paracetamol

Hígado graso Tetraciclina, ácido valproico, corticosteroides, AINES, amiodarona

Colestasis aguda Anticonceptivos orales, andrógenos, clorpromazina

Colestasis crónica Clorpromazina, amitriptilina

Hepatitis/Necrosis crónicas Metildopa, nitrofurantoina, dantroleno

Fibrosis y cirrosis Metotrexato

Trastornos vasculares Anticnceptivos, andrógenos, azatioprina

Reacciones granulomatosas Hidralazina, alopurinol, carbamacepina

Hepatotoxicidad por fármacos

a) Valoración con marcadores exógenos. Flujo dependientes: verde de indocianina, lidocaína, sorbitol. Flujo independientes: aminopirina, antipirina, cafeína, eritromicina. c) Indice de MELD. Es utilizado para valorar la gravedad de la cirrosis que se correlaciona con la mortalidad a 3 meses.

b) Clasificación de Child-Pugh. Basada en ascitis, encefalopatía y parámetros analíticos.

Evaluación de la función hepática

Clase Puntos Pronóstico

Clase A 5-6 Bueno y riesgo quirúrgico leve.

Clase B 7-9 Regular y riesgo quirúrgico variable.

Clase C >10 Malo y riesgo quirúrgico muy alto.

Medición 1 punto 2 puntos 3 puntos unidades

Bilirrubina <34 (<2) 34-50 (2-3) >50 (>3) μmol/l (mg/dl)

Albúmina sérica >3.5 2.8-3.5 <2.8 g/l

INR / Tiempo deprotrombina <1.7 / >50 1.71-2.20 / 30 - 50 > 2.20 / <30 sin unidades / %

Ascitis Ausente Suprimida con medicinas Refractaria sin unidad

Encefalopatíahepática Ausente

Grado I-II (osuprimida con

medicinas)

Grado III-IV (o refractaria) sin unidad

Evaluación de la función hepática

b) Escala de Child-Pugh.

Para los fármacos que se metabolizan un 65-70% vía hepática se debería

considerar:

.- Reducción de un 25% de la dosis en pacientes con puntuación de 8-9.

.- Reducción de un 50% de la dosis en pacientes con puntuación de 10.

.- Reducción de un 50-75% de la dosis en pacientes con puntuación >10.

Ajuste de dosis en pacientes con IH

Antiinfeccioso Recomendación

Rifampicina Clase B: Bajar dosis hasta 5 mg/kg y controlar hemograma.Clase C: Contraindicado.

Sulfametoxazol-trimeto. Clase C: Contraindicado.

Voriconazol Clase B: Terapia oral: inicio 400/12h y mantenimiento 100/12 h. Terapia i.v.: inicio 6 mg/Kg/12 h y mantenimiento 2 mg/kg/12 h.

Fluconazol Controlar niveles en disfunción hepática para evitar lesiones hepáticas más graves

Isoniacida Enzimas hepáticas con valores > 3 veces LSN considerar reducción de dosis.Para límites > 5 veces LSN interrumpir tratamiento.

Isoniacida-Rifampicina Contraindicado

Espiramicina Contraindicado

Ajuste de dosis en pacientes con IH

Antiinfeccioso Recomendación

Itraconazol y Etambutol Monitorización función hepática, si aparece alguna alteración interrumpir tratamiento.

Metronidazol Clase C: reducción de dosis al 50%

Piperacilina/Tazobactam Clase A y B: Reducción de dosis si IR. Clase C: Reducción según parámetros hepáticos

Anfotericina B No requiere ajuste pero precaución con abelcet.

Aztreonam Evitar administración durante periodo prolongado

Caspofungina Clase B: Dosis de carga igual (70 mg/24 h) y mantenimiento (35 mg/24 h) Anidulafungina.

Ceftazidima y Cloxacilina No ajustar, sólo cuando coexista I.R.

Clindamicina Clase C: Ajuste en función de parámetros hepáticos

Doxiciclina Clase C: se ajusta en función de parámetros

Ajuste de dosis en pacientes con IH

Analgésicos Recomendación

A.A.S Clase A y B: Riesgo de hemorragias digestivas, retención hidrosalina. Se recomienda usar la menor dosis posible. Clase C: contraindicado.

Amitriptilina Utilizar con extremada precaución y controlando niveles plasmáticos.

Buprenorfina Controlar niveles y disminuir dosis en base a resultados.

Codeína Evitar su uso en la medida de lo posible. Si no, disminuir dosis hasta alcanzar la mínima efectiva.

Diclofenaco Clase A y B: Evitar su uso en la medida de lo posible. Si no, disminuir dosis hasta alcanzar la mínima efectiva.Clase C: contraindicado.

Fentanilo Tiende a darse un aumento de los niveles. Valorar una reducción de dosis en base a los resultados.

Ajuste de dosis en pacientes con IH

Analgésicos Recomendación

Metadona Utilizar con extremada precaución y controlando niveles plasmáticos. Reducir la dosis si fuese necesario.

Mirtazapina Utilizar con extremada precaución y controlando niveles plasmáticos. Reducir la dosis si fuese necesario.

Metamizol Extremar precaución en tratamientos prolongados, no se dispone de datos.

Morfina oral Si el daño hepático es crónico, valorar una disminución de dosis.

Morfina i.v. Evitar su uso por riesgo a encefalopatía hepática. Si no posible, ajustar dosis en base a resultados de pruebas hepáticas.

Oxicodona oral e i.v. Clase A: No ajustar, pero tener precauciónClase B y C: Iniciar con 50% y 35% de dosis respectivamente y titular con precaución.

Ajuste de dosis en pacientes con IH

Analgésicos Recomendación

Ibuprofeno Clase A y B: No ajustar, pero extremar precaución y controlar niveles en tratamientos prolongados.Clase C: contraindicado.

Ketorolaco Clase A y B: No ajustar, pero extremar precaución y controlar niveles en tratamientos prolongados.Clase C: contraindicado.

Paracetamol Evitar dosis superiores a 2 g/día. No superar niveles de 300 mcg/ml de sangre.

Paracetamol-codeína

Clase A y B: No exceder de 6 cápsulas diarias.DOSISClase C contraindicado.

Petidina Evitar, riesgo de aparición de encefalopatía hepática.

Tramadol Clase C: La especialidad retard está contraindicada.

Venlafaxina Clase A y B: Reducir dosis un 50%.Clase C: reducir dosis a < 50% en función de tolerancia

Ajuste de dosis en pacientes con IH

APAFIH

Muchas gracias

1º) ¿Qué fármacos se eliminan (metabolizan) por esas vías?2º) ¿ Cómo les afecta el grado de disfunción hepática?

Muchas gracias

Nos encontramos en la planta -1.Nuestros teléfonos:1756 CIM2328 Dispensación2056 Busca farmacéutico de guardiaFarmacéutico de guardia 24 hEstamos a vuestra entera disposición.

NUTRIENTES ACCEDEN AL HÍGADO POR ARTERIA HEPÁTICA

Hepatocitos expuestos a diferentes funciones metabólicas de las habituales

Disminución de flujo portal (Principal Factor Hepatotrófico)

Hepatopatía por nutrición parenteral

REPOSO INTESTINAL PROLONGADO

Secreción y absorción de ácidos biliares disminuida

Alteración de relación hormonal Hígado/intestino

Cambio de nicho ecológico en intestino:

HEPATOTÓXICOAc. litocólico

Translocación bacteriana

Hepatopatía por nutrición parenteral

Nutrientes acceden al hígado por arteria hepática en lugar de vena porta.

Reposo intestinal prolongado.

Nutrición hiperosmolar respecto a la fisiologica.

Hepatopatía por nutrición parenteral

NP HIPEROSMOLAR RESPECTO A LA FISIOLÓGICA

Cambios en resorción iónica en los colangiolos (Ca y Na), mayor reabsorción de agua

Colestasis extrahepática debido al aumento de flujo biliar no AB-dependiente

Hepatopatía por nutrición parenteral

.- Evitar los fenómenos sépticos, sobre todo los de origen intestinal o del catéter.

.- Mantener los estímulos orales o enterales.

.- Evitar los estasis intestinales, que favorecen el crecimiento bacteriano y el exceso de absorción del ácido litocólico.

.- Protocolizar en cada paciente la descontaminación intestinal con antibióticos adecuados.

.- Corregir precozmente la hipoproteinemia y otras alteraciones homeostáticas.

Prevención y tratamiento