Gap taller tractament_diabetes

TALLER D´ACTUALITZACIO EN EL

TRACTAMENT DE LA DIABETES

Mar Crespí Farmacèutica Especialista Farmàcia

Hospitalaria

Febrer 2008

Diabetes Mellitus: una amenaza mundial (1995 - 2025)

Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 1

Predisposición Genética

Genes ligados al locus HLA

Respuesta Inmune acélulas beta normales o alteradas

Ataque AutoinmuneDESTRUCCIÓN DE CELULAS BETA

Diabetes del Tipo I

Factores Ambientales

Infección Viraly/o

Daño directo a células beta


Mecanismo destrucción de las células beta

Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Powers AC. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2152–2180; Rhodes CJ Science 2005;307:380–384.

Hiperglucemia

Producción excesiva de glucosa

Resistencia a la insulina (menor captación de glucosa)

Hígado

Déficit de insulina

Páncreas

Músculo y grasa

Exceso de glucagón

Islote

Menosinsulina

Menosinsulina

célula alfaproduce exceso de glucagón

célula betaproduce menos insulina


Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2Respuesta de insulina y glucagón a una comida rica en carbohidratos

Insu

lina

(µU

/ml)

Glu

cagó

n(µ

g/m

l)G

luco

sa(m

g/10

0 m

l)

*Insulina medida en cinco pacientesMüller WA et al N Engl J Med 1970;283:109–115.

Diabetes mellitus tipo 2 (n=12)*Controles no diabéticos (n=11)

150

0140

90

360

80

240

–60

Tiempo (minutos)

30

60

90

120

110

270300330

100

110

120

130

Comida

Glucagón no suprimido

0 60 120 180 240

Respuesta insulínica retardada/diferida

TIPO 1 TIPO 2Prevalencia 0. 2-0.4 2-4

Edad de inicio < 30 > 40

Cetosis común rara

Anticuerpos circulantes si no

Complicaciones frecuentes frecuentes

Producción de insulina nula relativa

Tratamiento: dependencia insulina si No (si a largo plazo)

Resistencia a insulina no si

Diabetes Mellitus: diferencias tipo 1 y tipo 2

ObjetivoPlasma venoso

Glucemia preprandial (mg/dl) 90-130

Glucemia postprandial (mg/dl) <180

HbA1c (%) <7

Lípidos

LDL mg/dl (mmol/l) <100 (2,6)

TG mg/dl (mmol/l) ≤150 (1,7)

HDL mg/dl (mmol/l >40 (1,1)

Colesterol (mg/dl) <200

Otros

Tensión arterial mmHg ≤130/80

Consumo de tabaco NO

Diabetes Mellitus: criterios de control

La American Diabetes Association recomienda HbA1c 7%La American Association of Clinical Endocrinologists recomienda HbA1c 6.5%


Sociedad HbA1c (%)

Glucemia en ayunas (mg/dL)

Glucemia post-prandial (mg/dL)

ADA

IDF-Europe

AACE

< 7

6,5

6,5

< 120

108

< 108

Ninguno

135

< 140

ADA= American Diabetes Association;

AACE= American College of Endocrinology

IDF= International Diabetes Federation

Complicaciones microvasculares (nefropatía, ceguera)*

Amputación o afección severa de vasos periféricos *

Ictus**

Muertes relacionadas con DM*

21%

37%

12%

43%

IAM*14%

* p<0.0001

** p=0.035

1%HbA1c

Stratton IM et al. BMJ 2000; 321: 405–412.Diapositiva cedida por Dra. Codina


Glycemia SBP < 120 SBP < 140 Group GroupTrial mm Hg mm Hg A B

A1c < 6.0% 51287.0% <= A1c <= 7.9% 5123

2362 2371 2753 27654733 5518 10,251

Blood Pressure Trial Lipid Trial

1178 1193 1383 13741184 1178 1370 1391

Estudio ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) Inicio: enero 2001Prevista finalización: junio 2009

Objetivo: efecto de un control intensivo de glucemia y otros factores de riesgo en la tasa de eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2.


Standard Glycemic Control Intensive Glycemic Control

Deaths, n 203 (11/1000/y) 257 (14/1000/y)


6 Febrero 2008: finalizado de manera prematura !!!


Chair of the ACCORD steering committee, Dr William Friedewald (Columbia University, New York), commented to heartwire: "The simple and honest answer is that we have done extensive analyses and not identified a cause for the increased mortality. We will now do even more extensive analyses with all of our investigators, who are now unblinded to the results, and prepare a paper with the data and our best impressions of the possible causes."

POSIBLES EXPLICACIONES…

1.- una falsa observación, que habría desaparecido con un seguimiento a largo plazo

2.- efectos adversos de algún fármaco o de alguna combinación ( papel glitazonas ???)

3.- hecho verdadero: un control intensivo de la glucemia (HbA1c 6%) en pacientes con enfermedad cardiaca sería contraproducente.

Dr Buse, Presidente ADA


Standard Glycemic Control Intensive Glycemic Control

Deaths, n 203 (11/1000/y) 257 (14/1000/y)

La mortalidad en ambos brazos es menor que la observada en diabéticos tipo 2 con un elevado riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares (50/1000/y)

Intentar normalizar la HbA1c hasta valores iguales o inferiores a 6% puede ser perjudicial

Los resultados del estudio SOLO podrian ser aplicados a los pacientes con un perfil similar a aquellos que participan en el estudio:

diabetes de más de 10 años de evolución con HbA1c basal de media de 8.2% con enfermedad cardiaca conocida o al menos dos factores de riesgo incluyendo HTA, niveles elevados de colesterol,

obesidad o tabaquismo


Diagnóstico: en niños y adultos (no incluye embarazadas):

- Test de elección: glucemia en ayunas.

- HbA1c como herramienta diagnostica NO está recomendada

Screening “prediabetes” y DM tipo 2:

- Población diana: adultos obesos (IMC ≥25) asintomáticos con al menos 1 factor de riesgo adicional.

- Test: glucemia en ayunas o test de tolerancia oral a la glucosa (TOG)

1º administrar 75 g glucosa oral

2º glucemia a t= 2 horas:

< 140 mg/dL normal

140 –200 mg/dL intolerancia

> 200 mg/dL patológicoDiabetes Care. 2008;31(suppl 1):S5-S11.

Últimas recomendaciones de ADA (Enero 2008)

Prevención o retraso inicio desarrollo DM: (TOG que indica intolerancia (140 – 200 mg/dL a las 2 horas)

- Recomendar pérdida de peso (5-10%) y práctica de ejercicio (150 minutos de ejercicio moderado /semana).

- Considerar inicio Metformina en:

a) Pacientes de alto riesgo

b) Obesos y < 60 años

HbA1c < 7%

Dieta:

- Control consumo de raciones diarias de HC

- Limitar el consumo de grasas saturadas ( <7% de las calorías totales)

Diabetes Care. 2008;31(suppl 1):S5-S11.

Últimas recomendaciones de ADA (Enero 2008)

Screening

- Población diana: pacientes asintomáticos con factores de riesgo o historia de enfermedad CV

Prevención o retraso inicio desarrollo DM:

- Ejercicio, dieta, pérdida de peso, metformina y rosiglitazona han demostrado reducir la progresión de la enfermedad en pacientes con intolerancia a la glucosa

DM aumenta 3-5 veces el riesgo de enfermedad cerebrovascular. El

tratamiento de la HTA con IECAs reduce el riesgo de ictus en diabéticos.

HbA1c < 6.5%

Metformina: fármaco de 1era línea en pacientes con DM tipo 2 y sobrepeso

Eur Heart J. 2007;28:88-136

Últimas recomendaciones de ESC-EASD para paciente diabéticos con enfermedad CV (Junio 2007)

Últimas recomendaciones de ESC-EASD para paciente diabéticos con enfermedad CV (Junio 2007)

Estatinas (siempre que no exista contraindicación). Candidatos a tratar:

a) diabéticos CON enfermedad CV TODOS. Objetivo: LDL 70 - 77 mg/dL.

b) diabéticos SIN enfermedad CV si LDL >100 mg /dL.c) diabéticos tipo 1 mayores de 40 años TODOS ( independientemente del nivel de colesterol)d) diabéticos tipo 1 de 18-39 años si coexiste algún otro factor de riesgo

Objetivo TA < 130/80 mm Hg.

- Tratamiento HTA debería incluir un IECA

Tratamiento de enfermedad coronaria : aspirina y betabloqueantes.

Pacientes diabéticos con AC x FA: anticoagular (objetivo INR 2-3)

Eur Heart J. 2007;28:88-136

FINnish Diabetes Risk SCore

(FINDRISC) para valorar riesgo de padecer DM tipo

2 dentro de 10 años.

Diabetes Mellitus tipo 1

Diabetes Mellitus tipo 2

INSULINA

METFORMINA

SULFONILUREAS

GLITAZONAS

MEGLITINIDAS

ALFA GLUCOSIDASAS

INCRETINAS

Tratamiento farmacológico de la Diabetes

Hiperglucemia

Absorción de HC

Descenso captación muscular de la

glucosa

Aumento producción hepáticade glucosa

Secreción inapropiadade insulina

Sulfonilureas Meglitinidas Insulina

MetforminaGlitazonas

Glitazonas Metformina

Inh. -glucosidasas

Tratamiento farmacológico de la Diabetes

INSULINA

Tipo Inicio de acción Pico máximo DuraciónUltrarrápidas

Aspart 10-18 min 1-3h 3-5hLispro 15 min 60- 90 min 2-5h

RápidaRápida (regular) 10-30 min 1-4 h 5-6h

IntermediasNPH 1-2 h 4-8 h 14-20hNPL

(Lispro protamina)1-2 h 6 h 14-20h

MezclasAspart + Aspart

protamina15 min 16-20h

Lispro + NPL 15 min 14-20hRapida + NPH 30 min 2-8h 16-20 h

Lentas/prolongadasGlargina 1-2 h Sin pico 24-26hDetemir 1-2 h Sin pico 16-20h

Insulinas disponiblesA

nálo

gos

Estructura molecula insulina humana y análogos

Lys ProLispro

AspAspart

Estructura molecula insulina humana y análogos

GlyGlargine

ArgGlargine Arg

Detemir Lys

Análogos de acción ultrarrápida (insulina aspart, insulina lispro)

Insulina de acción rápida o regular

Insulina de acción intermedia (isofánica)

Análogos de acción prolongada(insulina glargina, insulina detemir)

Horas0 2 4 6 8

Horas0 2 4 6 8

Horas0 2 4 6 8

Horas0 2 4 6 8

Curvas de acción de las insulinas

Aspart, Lispro

RegularNPH

Glargina, Detemir

Insulina retardada

Curvas de acción de las insulinas

Insulina Lispro e Insulina Aspart

Ventajas respecto de la insulina regular:

- Efecto hipoglucemiante más precoz mejor control glucemia postprandial

- Menor duración de acción menor incidencia hipoglucemias postprandiales

- Mayor flexibilidad horarios de administración: se administran inmediatamente antes de comer, aunque también se pueden inyectar durante la comida o inmediatamente después de terminar la ingesta, de forma que es más cómodo para el paciente.

Perfil de seguridad similar al de la insulina rápida/regular.

Análogos de accion rápida

Insulina NPL (Neutral Protamine Lispro) Insulina Aspart Retardada

• Las mezclas de análogos ultrarrápidos y análogos retardados (lispro + NPL o aspart + aspart retardada) parecen tener también menor riesgo de hipoglucemias que las clásicas mezclas de insulina NPH + insulina rápida, ya que apenas se solapan la acción de la insulina ultrarrápida con la insulina retardada, evitando así un exceso de insulina a las 3-4 horas tras la ingesta.

• Cifras de HbA1c similares con las mezclas de análogos que con las mezclas de insulina regular.

Mezclas

Ventajas análogos lentos respecto de la insulina NPH

- Reducción de hipoglucemias nocturnas

- Mayor comodidad de administración: dosis única diaria

- No aumento de peso (especialmente con insulina detemir)

Insulina Glargina e Insulina Detemir

- Mayor experiencia de uso con Glargina

- Ambos son más caros que insulina NPH y entre ellos apenas hay diferencias en el coste.

Glargina vs Detemir

Análogos de acción prolongada

SEGURIDAD:

- Similar a la NPH. Menos hipoglucemias nocturnas que insulina NPH administrada una vez al día pero un porcentaje similar a la NPH administrada dos veces al día.

EFICACIA:

- Comparada con insulina NPH, la eficacia es similar tanto en el control de la glucemias

como de la HbA1c

NICE“ Pacientes en tratamiento con NPH que consiguen un buen control metabólico con hipoglucemias mínimas o ausentes, no hay razón para cambiar a insulina

glargina. Además su coste es muy superior”.

Análogos de acción prolongada: Glargina

EFICACIA:

- Comparada con insulina NPH, consigue un control glucémico similar (nivel de HBA1c), con menos hipoglucemias, sobre todo nocturnas y una menor ganancia ponderal

SEGURIDAD:

- No hay datos de seguridad a largo plazo (> 6 meses)

- Los episodios de hipoglucemia totales fueron similares entre insulina detemir y NPH, aunque mostró un menor riesgo de hipoglucemias nocturnas en DM 1

- Mantenimiento o disminución de peso. Los pacientes tratados con insulina NPH lo tendían a aumentar.

El coste es claramente superior al de la insulina regular y la NPH, y queda por definir el valor de las mejoras teóricas que presenta

Análogos de acción prolongada: Detemir

DM tipo 1:

Utilizar NPH con o sin insulina rápida, con buen control metabólico y sin hipoglucemias.

INSULINA GLARGINA, especialmente cuando no se controlan las hipoglucemias nocturnas con insulina NPH, cuando la hiperglucemia de la mañana impide alcanzar un buen control de la glucemia durante el día y cuando se utilizan análogos de acción rápida.

INSULINA DETEMIR, sólo en pacientes con frecuentes hipoglucemias nocturnas y mal control metabólico y problemas de peso

DM tipo 2:

La evidencia actual sugiere que los pacientes bien controlados con NPH pueden no obtener beneficio adicional con insulina glargina o detemir, debido a la menor frecuencia de episodios hipoglucémicos.

Análogos de acción prolongada

Sistemas OPTISET y SoloSTAR

- SoloStar, aporta 2 novedades:

1.- La cantidad de insulina de cada pluma es de 80 unidades, pudiéndose ajustar las dosis de 1 en 1 unidad

2.- El émbolo de presión es más suave y no hay que hacer tanta presión.

PERO…. No permite “dejar marcada” la dosis diaria como sucede con el modelo Optiset.

Análogos de acción prolongada: Lantus

Lantus Optiset Lantus SoloSTAR

• Insulina humana recombinante en polvo para inhalación– 1 y 3 mg ≈ 3 y 8 UI– Insulina de acción rápida para uso prandial– DM-1 y DM-2

• Contraindicaciones– Menores 18 años– Enfermedades respiratorias crónicas– Tabaquismo activo

Insulina inhalada: Exubera

• Eficacia, riesgo de hipoglucemia y ganacia de peso similar a análogos de insulina de acción rápida


- Aprobación FDA: 27 Enero 2006 - Disponibilidad España: Junio 2007

- Retirada: 18 Octubre 2007

• Fechas

Insulina inhalada: Exubera• Motivos: comerciales


• Paciente• Médico• Organización sanitaria• Insulina

Insulinización: barreras

- Miedo al pinchazo- Insulina = droga- Marca al paciente como “enfermo”- Complejidad del tratamiento- Hipoglucemias- Reduce la calidad de vida


• Paciente

- Inyección en vez de fármaco oral- Miedo a complicaciones- Muchos preparados- Tiempo- Es un tratamiento especializado

• Médico


• Organización sanitaria

• Insulina

- Tiempo- Enfermería de apoyo- Educación complementaria- Material de autoanálisis adicional- Apoyo familiar y/o social

- Requiere aprendizaje de la técnica de inyección- Material de inyección- Cuidados de asepsia- Almacenaje adecuado- Riesgos de mala dosificación- Muchos preparados de insulina- 1, 2, 3… inyecciones al día

ANTIDIABETICOS ORALES

A.- FACILITADORES DE LA SECRECIÓN DE INSULINA

• Sulfonilureas

• Meglitinidas

B.- FACILITADORES DE LA CAPTACION DE GLUCOSA

• Biguanidas

• Glitazonas

C.- INHIBIDORES DE LA ABSORCION DE GLUCOSA

• Inhibidores alfa-glucosidasa

ANTIDIABETICOS ORALES

• Eficacia :

- Ningún ensayo clínico ha demostrado superioridad de una sulfonilurea sobre otra en cuanto a potencia hipoglucemiante cuando se toma a la máxima dosis efectiva

- Reducción en la glucemia basal entre 50-60 mg/dl

- Reducción Hb1Ac: 1-1.5 %

• Seguridad:

- Hipoglucemia (más frecuente con sulfonilureas de vida media larga clorpropamida y glibenclamida. por lo que en ancianos es más recomendable utilizar gliclazida o glipizida

• Si insuficiencia renal leve gliquidona• Si insuficiencia hepática leve glipizida

SULFONILUREAS

Duración (h) Dosis inicial (mg/día)

Dosis máxima (mg/día)

GLIBENCLAMIDA 10-16 2.5 - 5 15

GLICLACIDA 6-1512-24

80 30

320 120

GLIPIZIDA 8-24 2.5 - 5 20

GLIQUIDONA 6-12 15 - 30 120

GLIPENTIDA 6-12 2.5 - 5 20

GLIMEPIRIDA 8-24 1 8

SULFONILUREAS

- Comienzo de acción rápido (30 min) - Corta duración acción, circunscrito al periodo postprandial (4 horas)

facilita el horario de las ingestas.

MEGLITINIDAS

Repaglinida y Nateglinida

Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día)

REPAGLINIDA 0,5-1 (1) 16

NATIGLINIDA 30-60 360

(1) 1 mg si se trata de un cambio de otro antidiabético, recomendándose comenzar a las 24 horas de haber administrado el antidiabético que se suprime

Las meglitinidas, se pueden emplear en IR leve- moderado

EFICACIA EN MONOTERAPIA:• Repaglinida produce descensos similares a las sulfonilureas o metformina

en las cifras de glucemia y HbA1c (reducción de 0,5-1,5%), con un mejor control de las glucemias postprandiales.

• “No ha demostrado beneficio en las complicaciones clínicas de la diabetes, por

lo que su uso queda relegado para aquellos pacientes con horarios irregulares de comidas que no hayan alcanzado un buen control glucémico con la terapia convencional”

MEGLITINIDAS

EN COMBINACIÓN:

“Nateglinida no aprobada para uso en monoterapia”

Repaglinida/metformina vs nateglinida/metformina:

• Niveles más bajos y reducciones mayores respecto a nivel basal de HbA1c

• Efectos secundarios similares

MEGLITINIDAS

Nateglinida, no debería recomendarse hasta que la combinación nateglinida y metformina se compare en un ensayo clínico frente a la combinación metformina y sulfonilurea, que es la más evaluada.

EN COMBINACIÓN:

BIGUANIDAS

Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día)

METFORMINA 850 3000

MECANISMO ACCION y EFECTOS FARMACOLOGICOS• Antihiperglucemiante (reduce hiperglucemia basal y posprandrial)• Disminuye la gluconeogénesis hepática• Mejora la captación de glucosa por tejidos periféricos• No afecta la secreción pancreática• No causa hipoglucemia• Mejora el perfil lipídico• Disminuye el apetito y el peso corporal

Condición de riesgo

Hipertensión Dislipemias Obesidad Central Homeostasia glucosa

Presión arterial LDL TG

Peso Índice cintura-cadera

Resistencia insulina Insulina Niveles glucosa

Resistencia a la insulina Progresión DM tipo 2 Complicaciones macrovasculares

BIGUANIDAS

Efectos de la metformina en individuos obesos con riesgo de Diabetes Tipo 2

ROSIGLITAZONA:

- Monoterapia

- En terapia combinada con metformina o sulfonilurea

- Triterapia: en combinacion con metformina + sulfonilurea

PIOGLITAZONA:

- Monoterapia

- En terapia combinada con metformina o sulfonilurea o insulina

- Triterapia: en combinacion con metformina + sulfonilurea

GLITAZONAS

Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día)ROSIGLITAZONA 4 8

PIOGLITAZONA 15 45

EFICACIA:

La disminución de HbA1c (1-1,5%) alcanzada en los ensayos clínicos

aleatorizados en monoterapia y biterapia con pioglitazona y

rosiglitazona es similar al conseguido con los fármacos

comparadores metformina y sulfonilureas.

SEGURIDAD:

GLITAZONAS

Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día)ROSIGLITAZONA 4 8

PIOGLITAZONA 15 45

¿PREVENCIÓN DE COMPLICACIONES MACROVASCULARES?

Variable combinada: muerte por todas las causas, infarto de miocardio no fatal, ACV, síndrome coronario agudo, intervención endovascular o quirúrgica de arterias coronarias o de extremidades inferiores y amputación por encima del tobillo:

No disminuye las complicaciones macrovasculares de los pacientes DM 2 en prevención secundaria

Incrementa los casos de insuficiencia cardiaca.

GLITAZONAS

La rosiglitazona en pacientes con alto riesgo de desarrollar DM 2 disminuye la incidencia de diabetes, pero no disminuye la mortalidad total y además incrementa el riesgo de insuficiencia cardiaca.

En pacientes con riesgo de ser diabéticos: no utilizar la rosiglitazona, al menos hasta confirmar que hay algún tipo de beneficio adicional sobre las modificaciones del estilo de vida, en resultados en salud y descartar que no se incrementan los episodios de Insuficiencia cardiaca.

Variable combinada: muerte por cualquier causa o diagnóstico de diabetes.

GLITAZONAS

SEGURIDAD

Estudio ADOPT Estudio PROactive

Grupos tratamiento

% Fracturas Grupos de tratamiento

% Fracturas

Rosiglitazona 9,3% Pioglitazona 5,1%

Metformina 5,09% Placebo 2,5%

Glibenclamida 3,47%

RIESGO DE FRACTURAS ÓSEAS en mujeres, procedente del análisis de los datos del estudio ADOPT y PROactive, de rosiglitazona y pioglitazona respectivamente.

2,47 fracturas por cada 100 mujeres año tratados con rosiglitazona y 1,9 con pioglitazona

GLITAZONAS

SEGURIDADRIESGO CARDIOVASCILAR DE ROSIGLITAZONA

GLITAZONAS

SEGURIDADRIESGO CARDIOVASCILAR DE ROSIGLITAZONA

GLITAZONAS

May, 2007

GLITAZONAS

GLITAZONAS

PRINCIPIO ACTIVO NOMBRE COMERCIAL

Repaglinida NOVONORM, PRANDIN

Nateglinida STARLIX

Pioglitazona ACTOS

Pioglitazona + Metformina COMPETACT

Rosiglitazona AVANDIA

Rosiglitazona +Metformina AVANDAMET

Rosiglitazona + Glimepirida AVAGLIM

Especialidades disponibles de meglitinidas y glitazonas (solas y en combinación)

INHIBIDORES - GLUCOSIDASA

Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día)ACARBOSA 150 600

MIGLITOL 150 300

EFICACIA:

- Menor que sulfonilureas y metformina:

reducción

- Posible utilidad clínica en corrección de hiperglucemias posprandiales

glucemia basal: 25-30 mg/dlglucemia postprandial: 40-50 mg/dl HbA1c: 0,5 – 1%

SEGURIDAD:- Problemas GI (30% de los pacientes tratados)- Elevación transaminasas cuando se utilizan a dosis máxima.

Problemas asociados al tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2Problema Evitar (o valorar)Ganancia de pesoEfectos adversos GIHipoglucemiaInsuficiencia renalInsuficiencia hepáticaInsuficiencia cardiaca

Sulfonilureas, meglitinidas, glitazonas, insulinaBiguanidas, inhibidores alfa-glucosidasasSulfonilureas, meglitinidas, insulinaBiguanidas, sulfonilureas (gliquidona ok)Meglitinidas, biguanidas, inhib.alfa-glucosidasasGlitazonas, biguanidas

Fuente: ESC and EASD Guidelines, 2007

Limitaciones de los actuales tratamientos

Hipoglucemia

Efectos adversos GI

Acidosis láctica

Aumento de peso

Edema

transaminasas

Contraindicaciones poblacionales

Eficacia monoterapia

Baja tasa respuesta

Sulfonil-ureas Insulina Metformina Inh.- glu-

cosidasas Glitazonas

Limitaciones de los actuales tratamientos

Política sugerida para la selección de un antidiabético oralEstado glucometabólico FármacoHiperglucemia postprandial Inhibidores alfa-glucosidasas, sulfonilureas de

acción corta, meglitinidas, insulina regular o análogos de insulina

Hiperglucemia en ayunas Biguanidas, sulfonilureas de acción prolongada, glitazonas, insulina de acción prolongada o análogos

Resistencia a la insulina Biguanidas, glitazonas, inhibidores alfa-glucosidasas

Secreción insuficiente de insulina Sulfonilureas, meglitinidas, insulina

Selección del fármaco más adecuado...

Fuente: ESC and EASD Guidelines, 2007

Iniciar tratamiento con 1 ADO

Combinar 2 ADOs

Añadir insulina

Combinar 3 ADOs

Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico

HbA1c<7%

OK

HbA1c≥7%

HbA1c<7%

OK

HbA1c≥7%

CAMBIO ESTILO DE VIDA + METFORMINA

SULFONILUREA GLITAZONA

HbA1c≥7%

GLITAZONA SULFONILUREA INSULINA BASAL Y PRANDIAL + METFORMINA+ GLITAZONA (mantener o retirar ??)

HbA1C>7%

Se pasará al nuevo escalón

terapeútico si HbA>1c7% durante 6 meses.

HbA1c<7%

OK

HbA1C>7% HbA1c≥7%

+ ++

+

EASD- ADA DM 2 (2006)

+

INSULINA BASAL (NPH) + FARMACO ORAL



BiterapiaMETFORMINA +SULFONILUREA METFORMINA +GLITAZONA

- Los estudios ADO + NPH al acostarse muestran control glucémico equivalente a la monoterapia con insulina (administrada dos veces al día, o inyecciones diarias múltiples).

- Es la asociación con mayor experiencia de uso.

- Reducción adicional HbA1c de 1- 2 puntos.

- Pacientes diana: delgados y sin datos clínicos que sugieran insulino-resistencia.

- Experiencia de uso más limitada.

- Reducción adicional de HbA1c de 1 a 2 puntos.

- Pacientes diana: pacientes con síndrome metabólico. Obesidad, sobrepeso o perímetro abdominal > 102 cm en varón y 88 cm en mujeres; HTA, dislipemia (aumento TGC, descenso de HDL)Presencia de acantosis nigricans o poliquistosis ovárica. Esteatosis hepática o esteatohepatitis

METFORMINA +INSULINA


Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c

Inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1%

Biguanidas 1 – 1,5%

Glinidas 0,5 –1,5%

Glitazonas 1 – 1,5%

Sulfonilureas 1 – 1,5%

Insulina 1 – 2%

Descenso esperado en la HbA1c con fármacos orales en monoterapia


Sulfonilureas + metformina 1 – 2%

Sulfoniluras + inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1%

Sulfoniluras + glitazona 1 – 1,5%

Meglitinida + metformina 0,5 –1,5%

Meglitinida + glitazona 0,5 – 1,5%

Metformina + inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1%

Metformina + glitazonas 1 – 1,5%

Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado con fármacos orales


Insulina + secretagogos 1-2%

Insulina + metformina 1-2%

Insulina + inhibidores α-glucosidasas 0,5–1%

Insulina + glitazonas 1–1,5%

Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado de insulina con fármacos orales


Inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1%

Biguanidas 1 – 1,5%

Glinidas 0,5 –1,5%

Glitazonas 1 – 1,5%

Sulfonilureas 1 – 1,5%

Insulina 1 –2%

Descenso esperado en la HbA1c con fármacos orales en monoterapia


Sulfonilureas + metformina 1 – 2%Sulfoniluras + inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1%

Sulfoniluras + glitazona 1 – 1,5%

Meglitinida + metformina 0,5 –1,5%

Meglitinida + glitazona 0,5 – 1,5%

Metformina + inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1%

Metformina + glitazonas 1 –1,5%

Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado con fármacos orales


Insulina + secretagogos 1-2%

Insulina + metformina 1-2%

Insulina + inhibidores α-glucosidasas 0,5–1%

Insulina + glitazonas 1–1,5%

Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado de insulina con fármacos orales

Ejercicios prácticos

Paciente de 65 años, con Diabetes Mellitus diagnosticada hace 5 años. Peso = 63 Kg, talla = 1,72m. Hasta la última revisión había presentado control aceptable con dieta equilibrada y actividad física. Realiza autoanálisis de glucemia y presenta medias de glucemia basal de 176 mg/dl y glucemias preprandiales de 165 mg/dl. Última HbA1c = 7,7 %.

Ejercicio 1

IMC= 18,3

- Iniciar sulfonilurea

Paciente de 56 años, con DM2 de 9 años de evolución. Realiza tratamiento con dieta equilibrada y glibenclamida 10 mg/día. En los últimos meses las glucemias basales son, de media 200 mg/dl, las postprandiales 222 mg/dl, la HbA1c es 7,8 % (hace 3 meses) y 8,4% (ahora). Su peso es de 88 kg, talla = 1,73 m

Ejercicio 2

IMC= 25,4

- Asociar metformina a la sulfonilurea- Si mal control, plantearse fármaco oral + insulina nocturna

Luis de 73 años. DM2 desde hace 14 años. Tratado con insulina NPH 22 UI antes del desayuno y 20 UI antes de cena. Tiene una HbA1c de 7,3%. Los perfiles glucémicos presentan preprandiales de 130-150 mg/dl y posprandiales de 160-200 mg/dl. Con relativa frecuencia (una vez a la semana) refiere síntomas de hipoglucemia, antes de la comida de mediodía y a las 2-3 de la madrugada.

Ejercicio 3

- Paciente candidato a pasar de NPH a un análogo de acción prolongada ( Lantus)

- Dosis actual NPH: 22-0-20 = 42 UI /día- Dosis Lantus/día = 80%NPH = 34 UI/día

INCRETIN MIMÉTICOS

Incretinas

Son hormonas enteroendócrinas producidas en el intestino en respuesta a una comida ( es decir, en presencia de glucosa):

GLP-1 (Glucagon like peptide 1) GIP (Glucose dependent insulinotropic peptide)

Mantienen el control glucémico aumentando la producción de insulina y disminuyendo la producción de glucagon en respuesta a una elevación de la glucemia.

Estudios experimentales in vitro han demostrado que las incretinas tienen un papel importante en la replicación de las células beta y en el descenso de la apoptosis, aunque la relevancia clínica de esto en pacientes con diabetes tipo 2 es desconocido.

GLP-1 y GIP

La glucosa oral estimula en mayor medida la secreción de insulina ( en comparación con la vía IV)

El “efecto incretina” es responsable de 50-70% de la insulina secretada dependiente de glucosa

La enzima DPP 4 es responsable de la degradación rápida de las incretinas biológicamente activa (en menos de dos minutos).

En la DM tipo 2, el “efecto incretina” esta ausente o reducido de manera significativa

Incretinas

Fuente: Br J Diabetes Vasc Dis, 2007

Fisiología de las incretinas

Fuente: Br J Diabetes Vasc Dis, 2007

Fisiología de las incretinas: GLP-1

Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2Los efectos del GLP-1 sobre la insulina y el glucagón se ha visto que dependen de la glucosa

*p<0,05 GLP-1 frente al placeboNauck MA et al Diabetologia 1993;36:741–744.

Con hiperglucemia, el GLP-1 estimuló la insulina y suprimió el glucagón.

PlaceboInfusión de GLP-1

Cuando los niveles de glucosa eran casi normales, los niveles de insulina bajaron y el glucagón dejó de estar suprimido.

Glu

cosa

(mm

ol/L

)G

luca

gón

(pm

ol/L

)

Tiempo (minutos)

25020015010050

15,012,510,07,55,0

2015105

0 60 120 180 240

Insu

lina

(pm

ol/L

)

*

*

* * *

* * *

* *

* * **

* * * *

*

Infusión

GLP-1 (Glucagon-like peptide) GIP (glucose dependent insulinotropic peptide)

• Secretado por las células L en el intestino distal (íleon y colon)

• Estimula la liberación de insulina dependiente de glucosa

• Secretado por las células K en el intestino proximal (duodeno)

• Estimula la liberación de insulina dependiente de glucosa

• Inhibe la secreción de glucagón de forma dependiente de glucosa

• Suprime la producción hepática de glucosa

• Potencia la proliferación y la supervivencia de la célula beta en modelos animales e islotes humanos aislados

• Potencia la proliferación y la supervivencia de la célula beta en las líneas celulares de los islotes

Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531–544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570; Trümper A et al J Endocrinol 2002;174:233–246.



Tienen una corta semivida (< 2 min) al ser degradadas por la DPP- IV

Degradación rápida (minutos)


Tienen una corta semivida (< 2 min) al ser degradadas por la DPP- IV

LIMITA SU UTILIDAD CLÍNICA

Fármacos incretin miméticos

MECANISMO DE ACCION NUEVO

Degradación rápida (minutos)


A) Análogos GLP-1 resistentes a DPP-IV

– Exenatida– Liraglutida

B) Inhibidores de la DPP- IV

– Sitagliptina – Vildagliptina – Saxagliptina


Inactivación de GLP-1 por la DPP-IV

La corta semivida del GLP-1 endógeno ( < 2 min), limita su utilidad clínica (degradado por la DPP- IV)

Fármacos incretin-miméticos: indicaciones

UTILIDAD EN DIABETES TIPO 2 !!!!!!!

Fármacos incretin-miméticos: indicacionesFármaco Indicaciones FDA Indicaciones EMEA

Análogos incretinasExenatide (Byetta ®, Lilly)

- Terapia combinada con metformina, o sulfonilurea o glitazona o metformina+sulfonilurea o metformina+glitazona

- Terapia combinada con metformina ó sulfonilurea ó metformina+sulfonilurea

Liraglutide (Novo Nordisk)

EECC Fase III

Inhibidores DDP-IV

Sitagliptina (Januvia ®, MSD)

- Monoterapia - Terapia combinada con metformina o glitazonas

- Terapia combinada con metformina o sulfonilurea o glitazona o metformina+sulfonilurea

Vildagliptina (Galvus ®, Novartis)

Pendiente comercialización - Terapia combinada con metformina ó sulfonilurea ó glitazona

Saxagliptina (Bristol-Myers)

EECC Fase III

Disponible en España

NO(Finales 2008)

NO

SI

NO(Durante 2008)

NO (3-4 AÑOS)

Análogos GLP-1: eficacia

- Exenatide (Byetta®) - Liraglutide (Fase III)

GLUCEMIA. Comparación con insulina (glargina o NPH):

a) reducción HbA1c similar ( 0,8 – 1%)

b) reducción glucemia ayunas similar

c) reducción glucemia posprandrial mayor con exenatide

PESO: pérdida de peso dosis dependiente

PERFIL LIPIDICO: no cambios significativos. Ligera disminución LDL

Análogos GLP-1: efectos adversos


HIPOGLUCEMIA: rara. Los casos descritos el paciente estaba recibiendo también una sulfonilurea

GASTROINTESTINALES. nauseas ( 57%)

vómitos ( 17%)

- Disminuyen con el tiempo ( > 8ª semana de tratamiento)

- Liraglutida no parece causar nauseas y vómitos

PANCREATITIS AGUDA




DESARROLLO ANTICUERPOS:

67% con exenatide !!!!

- Parece no tener importancia clínica

- No asociados a efectos adversos

- No detectados con liraglutida

• Exenatide (Byetta©, Lilly)

– Se une a los receptores del GLP-1

– Semivida: 2,5 horas

– Dosis: 5 mcg dos veces / día (1 hora antes de las comidas). Al mes, la dosis puede ser incrementada a 10 mcg dos veces / día

– Administración subcutánea

– Reducción de HbA1c: 0,8 – 1%

– Induce pérdida de peso

– Efectos secundarios:• Nausea• Pancreatitis • Desarrollo de anticuerpos

– Contraindicado en IR severa

Análogos GLP-1: Exenatide (disponible en USA)

Análogos GLP-1: Exenatide: resumen ensayos clinicos

Fuente: Informe EMEA, 2006

• Pérdida de peso

Motivos:

a) GLP-1 sensacion saciedad disminuye ingesta

b) Nauseas (sin embargo, también se produce pérdida de peso

en subgrupo de pacientes sin nauseas)

Análogos GLP-1: Exenatide (disponible en USA)

Inhibidores DPP-IV: eficacia

- Sitagliptina (Januvia®) - Vildagliptina - Saxagliptina

GLUCEMIA

a) reducción HbA1c 0,8 %

b) reducción glucemia ayunas 18 mg/dL ( sita>vilta)

PESO: ligero incremento de peso ( 0.5 kg)

- menor que con sulfonilureas

- mayor que con metformina

PERFIL LIPIDICO: resultados no consistentes.

- ligera reducción TG

HIPOGLUCEMIA: rara.

GASTROINTESTINALES.

- No nauseas, vómitos o diarrea

Inhibidores DPP-IV: efectos adversos

En general, parecen ser fármacos bien tolerados, con pocos efectos adversos. El descrito con mayor frecuencia:

CEFALEA ( 5%)

- Sitagliptina (Januvia®) - Vildagliptina - Saxagliptina

• Sitagliptina (Januvia©, MSD)– Dosis: 100 mg /día– Via oral– Terapia combinada– Efecto neutro sobre el peso– Reducción adicional de HbA1c 0,6 – 1%– Efectos secundarios

• Nausea, dolor abdominal, diarrea• Cefalea, artritis, úlceras cutáneas (raras)

– Contraindicado en IR severa

HASTA LA FECHA, ÚNICO DISPONIBLE EN ESPAÑA

Inhibidores DPP-IV: Sitagliptina

Descenso HbA1c con Sitagliptina, metformina y ambos

Fuente: Goldstein et al, 2007

s = sitagliptina (mg); m =metformina (mg)

La terapia con incretinas se perfila como una alternativa a los

agentes hipoglucemiantes en el tratamiento de la DM tipo 2 o

como un escalon previo al inicio de insulina.

Fármacos incretin-miméticos: conclusiones

Iniciar tratamiento con 1 ADO

Combinar 2 ADOs

Añadir insulina

Combinar 3 ADOs


HbA1c<7%

OK

HbA1c≥7%

HbA1c<7%

OK

HbA1c≥7%

Añadir incretina

La terapia con incretinas se perfila como una alternativa a los

agentes hipoglucemiantes en el tratramiento de la DM tipo 2 o

como un escalon previo al inicio de insulina.

Aunque los inhibidores de DPP-IV parecen ser seguros, un

metanalisis publicado en JAMA (Amori et al. Efficacy and Safety of

incretin therapy in Type 2 Diabetes. Systematic Review and Meta-analysis. JAMA

2007:2982): 194-206 ) muestra riesgo aumentado de infecciones.

Poca experiencia en la practica clínica.

Hacen falta estudios a largo plazo sobre eficacia y seguridad.

Fármacos incretin-miméticos: conclusiones

POLINEUROPATÍA DIABÉTICA

DEFINICIÓN OMS:

“ Enfermedad caracterizada por una pérdida progresiva de fibras nerviosas periféricas”

Polineuropatía diabética: fisiopatología

PREVALENCIA 50% pacientes diabéticos la padecen dentro de los primeros 10 años de evolución de la enfermedad 11% pacientes con neuropatía diabética sufren dolor neuropático periférico diabético

DM tipo 1 más frecuente a partir del 5º año de evolución de enfermedad.

DM tipo 2 puede aparecer en cualquier momento (incluso al poco tiempo

de debut de DM)

Presentación más frecuente:

polineuropatía simétrica distal


Categorías de la neuropatía periférica diabéticaCategoría Características

Sensorial- Pérdida de sensibilidad (incapacidad para notar presión, cambios de Tª…)

- Sensación de hormigueo, quemazón

- Aumento umbral dolor (dolor punzante…)

Motora - Pérdida de fuerza

- Dificultad control/coordinación de movimientos

Autonómica

- Alteración frecuencia cardiaca

- Diarreas / estreñimiento, nauseas o vómitos

- Incontinencia urinaria- Alteración libido

- Mareo


MECANISMO- Múltiples. Pero el más importante: Hiperglucemia

Apoptosis neuronal

Cambios metabolismo que provocan estres oxidativo

Degeneración axones y pérdida mielina

Dolor neuropático

Daño neuronal

Glucosa


Hipertensión Tabaco Alcohol

FACTORES DE RIESGO

ENFOQUES DEL TRATAMIENTO

a) Buen control glucemia (HbA1c < 7%)

b) Cuidado de pies

c) Uso de fármacos analgésicos

Años evolución enfermedad Edad Hiperlipidemia


- Se utilizan muchos fármacos PERO pocos han demostrado buena

eficacia en ensayos clínicos de calidad.

- Conseguir una supresión del dolor del 100% es irreal las

variables primarias de los estudios evalúan conseguir reducir el

dolor 30-50%.

- NNT (Número Necesario a Tratar): número de pacientes que debo

tratar para que al menos 1 consiga una reducción del dolor de un

50%

Polineuropatía diabética: tratamiento farmacológico

Requisitos EMEA aprobación fármacos para tratamiento del dolor neuropático

1. Evaluación del dolor: escalas validadas

2. Definición respondedor : “ reducción del dolor 30-50%”

3. Duración mínima de los estudios: 12 semanas

4. Definición clara del tipo de dolor evaluado:

“los estudios llevados a cabo en 1 tipo de dolor

únicamente podrán conseguir la indicación para el tratamiento de

ese dolor”.

Escalas de 0-10VAS (Visual Analogue Scale)

Opciones farmacoterapéuticas

• Oxicodona• Tramadol• Codeina

OPIODES

ANTIDEPRESIVOS

• Tricíclicos• ISRS• IRNS

• Gabapentina• Pregabalina• Carbamazepina

ANTIEPILÉPTICOS

• Lamotrigina• Valproico • Oxcarbazepina• Topiramato

• Capsaicina • Lidocaina • Nitroglicerina

AGENTES TÓPICOS

Líneas investigación

…

Antidepresivos

Antidepresivos

- Numerosos EECC frente placebo específicos para esta indicación.

Aminas terciarias Aminas secundarias

1. TRICICLICOS

Menos efectos secundarios anticolinérgicos

amitriptilina

clomipramina

imipramina

despipramina nortriptilina

- Eficacia (NNT)= 2.1- 2.5 Amitriptilina clomipramina imipramina > desipramina

La más estudiada y utilizada (NNT= 1.3) Deprelio® tiene indicación aprobada en ficha técnica (“dolor crónico neuropático”). Sin embargo, no la tiene la especialidad Tryptizol ®

1. TRICICLICOS

Efectos de la amitriptilina vs placebo

Inte

nsi d

a d d

e l d

o lor

SemanasMax et al. Neurology 1987; 37:589-96

Antidepresivos

2. ISRS

Diferencias estadísticamente significativas pero estudios realizados con muy pocos pacientes

- Fluoxetina vs placebo: no diferencias estadisticamente significativas

- Paroxetina vs placebo

- Citalopram vs placebo

¡¡¡ POCO BENEFICIO !!!

Eficacia (NNT)= 6.7

Antidepresivos

DULOXETINA

1er fármaco aprobado por FDA con indicación de dolor por

polineuropatia diabética.

3 EECC vs placebo ( 1139 pacientes)

a) eficacia significativa para dosis 60 mg /día

b) 60 mg /12 h 60 mg /24h

b) duración: 12 semanas eficacia a largo plazo ???

c) efectos 2arios más frecuentes: somnolencia (20%), estreñimiento ( 14%)

d) parece ser segura en > 65 años y en pacientes con HTA, DLP

3. IRSN

Goldstein et al.Duloxetine versus placebo in patients with painful diabetic neuropathy. Pain 2005;116:109–18.Raskin et al. A doubleblind, randomized multicenter trial comparing duloxetine with placebo in the management of diabetic peripheral neuropathic pain. Pain Med 2005; 6:348–56.Wernicke et al.Duloxetine at doses of 60 mg QD and60 mg BID is effective treatment of diabetic neuropathic pain. Presented at American Academy of Neurology, April 24, 2004–May 1, 2004, San Francisco,CA.

Antidepresivos

DULOXETINA

Falta estudios comparativos con standar de tratamiento (tricíclicos)

Actualmente ensayo en Fase IV con 3 brazos de tratamiento:

duloxetina // vs duloxetina + gabapentina // pregabalina

3. IRSN

Antidepresivos

VENLAFAXINA 1 EECC vs placebo ( 244 pacientes)

a) eficacia significativa para dosis 150 mg /día (dosis de 75 mg no mostró diferencias con placebo)

b) duración: 6 semanas eficacia a largo plazo ???

c) efectos 2arios más frecuentes: somnolencia (10%), insomnio (10%); impotencia (5%), aumento TA ( )

1 EECC vs imipramina:

a) n= 32 pacientes con DN (de ellos, 15 con neuropatía diabética)

b) no diferencias estadisticamente significativas entre ellas

3. IRSN

Rowbotham et l. Venlafaxine extended release in the treatment of painful diabetic neuropathy: a double-blind, placebo-controlled study Pain. 2005 Jan;113(1-2):248.

Antidepresivos

Indicaciones aprobadas por la Agencias ReguladorasEMEA FDA

Duloxetina (Cymbalta®) Dolor neuropático periférico diabético

Neuropatía diabética

Venlafaxina(Dobupal ®, Vandral ®)

NO NO

3. IRSN

Eficacia (NNT)= 4.6- 5.2

- EECC 6 semanas de duración

- Alteraciones ECG

- Aumento TA

Antidepresivos

Grupo Beneficio Comentarios

Tricíclicos - Gran experiencia de uso con amitriptilina- Contraindicados en ancianos y pacientes con enfermedad CV (prolongación QT)

ISRS Poco beneficio

IRNS

- Sólo duloxetina tiene indicación aprobada: - Sólo 1 estudio comparativo placebo (venlafaxina vs imipramina, n=15 pacientes!) - No estudios a largo plazo- Efectos adversos considerables, dosis dependiente

Antidepresivos en dolor neuropático diabético

Antiepilépticos

Antiepilépticos estudiados en dolor neuropático

Carbamazepina- Neuropatía diabética

- Neuralgia postherpética

- Neuralgia del trigémino

Clonazepam

- Miembro fantasma

Fenitoina- Neuropatía diabética

- Neuralgia trigémino

Valproico


Primera generaciónGabapentina- Neuropatía diabética


- Dolor lumbar

- Miembro fantasma

Lamotrigina- Neuropatía diabética


Tiagabina- Dolor neuropático

Topiramato

- Neuropatía diabética

Pregabalina- Neuropatía diabética


Zonisamida- Dolor neuropático

Segunda generación

Indicaciones aprobadasEMEA FDA

Gabapentina - Dolor neuropático - Neuralgia postherpética

Pregabalina - Dolor neuropático periférico y central

- Neuropatía diabética periférica- Neuralgia postherpética

- Estructuralmente relacionadas- Mismo mecanismo de acción

Antiepilépticos

GABAPENTINA

1 EECC vs placebo (n= 165) - NNT= 3.7

- 8 semanas de duración - dosis media 3600 mg/día

1 EECC vs amitriptilina (n=25) - eficacia y tolerabilidad similares (amitriptilina 60 mg/dia

gabapentina 1600 mg/dia) - 12 semanas de duración

Backonja M, Beydoun A, Edwards KR, et al. Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetesmellitus: a randomized controlled trial. JAMA. 1998;280:1831-1836.Morello CM, Leckband SG, Stoner CP, Moorhouse DF, Sahagian GA.Randomized double-blind study comparing the efficacy of gabapentin withamitriptyline on diabetic peripheral neuropathy pain. Arch Intern Med. 1999;159:1931-1937.

Antiepilépticos

PREGABALINA

Primero recibió aprobación EMEA. 3 EECC vs placebo (n= 730)

a) NNT= 3.3 - 4.1

b) mínima dosis eficaz 300 mg (75 mg y 150 mg no mostraron diferencias con placebo)

Inicio acción: rápido ( 1- 3 días)

Lesser H et al. Pregabalin relieves symptoms of painful diabetic neuropathy: A randomized controlled trial. Neurology 2004;63:2104–10.

Richter RW, et al. Relief of painful diabetic peripheral neuropathy with pregabalin: A randomized, placebo-controlled trial. J Pain 2005;6:253–60.

Rosenstock J et al. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: A double-blind, placebocontrolled trial. Pain 2004;110:628–38.

Antiepilépticos

PREGABALINA Rosenstock J et al. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: A double-blind, placebocontrolled trial. Pain 2004;110:628–38.

Antiepilépticos

PREGABALINA

Primero recibió aprobación EMEA. 3 EECC vs placebo (n= 730)

a) NNT= 3.3 - 4.1

b) mínima dosis eficaz 300 mg (75 mg y 150 mg no mostraron diferencias con placebo)

c) duración: 5- 8 semanas eficacia a largo plazo ???

d) efectos 2arios: mareos (30%); somnolencia (25%); edema periférico (10%) no parece estar asociado con un empeoramiento de la función renal o cardiovascular

Lesser H et al. Pregabalin relieves symptoms of painful diabetic neuropathy: A randomized controlled trial. Neurology 2004;63:2104–10.

Richter RW, et al. Relief of painful diabetic peripheral neuropathy with pregabalin: A randomized, placebo-controlled trial. J Pain 2005;6:253–60.

Rosenstock J et al. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: A double-blind, placebocontrolled trial. Pain 2004;110:628–38.

Antiepilépticos

VENTAJAS PREGABALINA vs GABAPENTINA

- No interacciones farmacológicas

- Administración c / 8h ó c / 12h

PERO

- No estudios pregabalina vs gabapentina

- No estudios pregabalina vs tratamiento standard

- Evidencia insuficiente ?????????

- En caso de NO respuesta a gabapentina no cabe esperar

respuesta a pregabalina

Antiepilépticos

CARBAMAZEPINA

- EECC vs placebo muestran eficacia pero:

a) importantes interacciones (inductor enzimático)

b) efectos secundarios (hiponatremia)

c) uso prolongado relacionado con osteoporosis y supresión de la médula ósea

OXCARBAZEPINA

- EECC vs placebo con resultados contradictorios

SE REQUIEREN MAS ESTUDIOS

No diferenciasDiferencias

estadísticamente significativas

(NNT= 6.0) pero a dosis altas (1800 mg/día)

Ninguno tiene la indicación aprobada para Neuropatía Diabética

(ni EMEA, ni FDA)

Antiepilépticos

LAMOTRIGINA

- Eficacia modesta: algunos EECC frente placebo no muestran diferencias significativas.

- Importante efecto secundario: rash 10% pacientes entre 4ª- 6ª semana de inicio de tratamiento

Estudios frente a placebo

3 EECC NO hallan diferencias significativas

1 EECC sí encuentra diferencias estadísticamente significativas

(NNT= 6.25)

TOPIRAMATO

Antiepilépticos

ZONISAMIDA Estudios no muestran beneficio significativo

VALPROICO Resultados no concluyentes hacen falta más estudios.

Grupo Beneficio Comentarios

Gabapentina- Mayor experiencia de uso- De elección en IH

Pregabalina- Único con indicación aprobada- Solo EECC vs placebo

Carbamazepina- Eficaz pero importantes efectos secundarios- Interacciones farmacológicas

Oxcarbazepina - Resultados contradictorios

Topiramato- Resultados contradictorios

Lamotrigina- Eficacia modesta- Riesgo rash

Valproico - Resultados no concluyentes

Zonisamida - Falta eficacia

Antiepilépticos en dolor neuropático diabético

Opiodes

Opiodes

Han demostrado eficacia: Oxicodona retardada y Tramadol

OXICODONA 2 EECC vs placebo: - Duración 4 y 6 semanas - Dosis efectiva > 20 mg / día

TRAMADOL 1 EECC vs placebo: - Duración 6 semanas - Dosis media 200 mg / día Hay otros estudios pero NO son específicos para dolor neuropático

diabético Riesgo convulsiones !

Efectos secundarios: estreñimiento, nauseas, vómitos

Riesgo de abuso/dependencia

Riesgo desarrollo tolerancia (al aumentar dosis aumento efectos

secundarios)

CODEINA

No EECC específicos para polineuropatía diabética No evidencias para uso prolongado

Opiodes

Fármaco Beneficio Comentarios

Codeina - NO EECC específicos para dolor neuropático diabético

Oxicodona- Buena evidencia pero sólo disponemos de estudios de uso a corto plazo- Oxicodona retard se administra c/ 12h- Tramadol se administra c/ 6-8hTramadol

Opiodes en dolor neuropático diabético

Otros fármacos...

Otras opciones...

MEXILETINA 4 EECC vs placebo NO muestran diferencias estadísticamente

significativas Actualmente no disponible en España

AINES Evitar debido al riesgo de sangrado digestivo y daño renal (la

población diana son diabéticos !!!)

LEVODOPA Evidencia insuficiente

CAPSAICINA 0,075 % (TOPICA)

Estudios específicos dolor neuropático diabético 1 EECC vs placebo (n=277)

- Eficaz

- Dosis: 1 aplicación / 6h - Duración estudio: 8 semanas - Los pacientes tomaban otros fármacos para el dolor (via oral)

1 EECC vs amitriptilina oral (dosis de amitriptilina???? - Eficacia similar en ambos grupos - Grupo capsaicina: menos efectros adversos - Duración estudio: 8 semanas

Biesbroeck R, et al. A double-blind comparison of topical capsaicin and oral amitriptyline in painful diabetic neuropathy. Adv Ther. 1995 Mar-Apr;12(2):111-20.

Capsaicin Study Group. Treatment of painful diabetic neuropathy with topical capsaicin: a multicenter, double-blind, vehicle-controlled study. Arch Intern Med. 1991;151:2225-2229.

Otras opciones...

LIDOCAINA 5 % (PARCHE)

1 EECC abierto en dolor neuropático diabético (n=56)

- muestra eficacia pero...

- duración: 3 semanas (subgrupo extendido 5 semanas)

- se permite uso concomitante de fármacos analgésicos

- aplicación de hasta 4 parches (18 horas “on” / 6 horas “off”)

No tiene indicación aprobada para dolor neuropático diabético

Richard L. Barbano R, et al. Effectiveness, Tolerability, and Impacton Quality of Life of the 5% Lidocaine Patch in Diabetic Polyneuropathy. Arch Neurol. 2004;61:914-918

1 EECC vs placebo en neuralgia postherpetica 1 EECC abierto en pacientes con “dolor neuropático”

Otras opciones...

Dolor neuropático diabético: posicionamiento de los fármacos

2a LINEA VENLAFAXINA CARBAMAZEPINA LAMOTRIGINA TRAMADOL

1ERA LINEA ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS DULOXETINA GABAPENTINA / PREGABALINA OXICODONA

Mayo Clinic, 2006

Posicionamiento de los fármacos

European National Neurological Societies (EFNS), 2006

2a LINEA VENLAFAXINA DULOXETINA

1ERA LINEA ANTIDEP. TRICICLICOS GABAPENTINA / PREGABALINA

3a LINEA OPIODES LAMOTRIGINA

Añadir otro farmaco (de 1era o 2a linea)

Riesgo de polifarmacia (interacciones, efectos secundarios aditivos...)

FARMACO DE 1ERA LINEA

Falta de respuesta o intolerancia

Mantener

Buena respuesta

Cambiar a un fármaco de 2a linea

Revalorar respuesta a las 3 semanas

(goal: reducción del dolor de al menos 50%)

Cambiar a otro fármaco de 1era linea (elegir uno

con distinto mecanismo de

acción)

Dolor neuropático diabético: algoritmo de tratamiento farmacológico

Cetoacidosis diabética:

Coma Cetoacidosis hiperosmolar diabética

Conceptos

COMA HIPEROSMOLAR

CETOACIDOSIS DIABÉTICA

(CAD)

DM TIPO 1 DM TIPO 2

HIPER -GLUCEMIA ACIDOSIS

CETOSIS

CAD

Conceptos

Mejorar hidratación y perfusión tisular

Detener la cetogénesis

Descender la glucemia

Corregir los trastornos electrolíticos

Actuar sobre factores desencadenantes

FLUIDOS

INSULINA

INSULINA

POTASIOBICARBONATO ???

ANTIBIOTICOSOTRAS MEDIDAS

Objetivos del tratamiento

Insulina Potasio Bicarbonato

Bolus inicial 0.1 UI/kg

Determinación horaria de glucemia

Si no disminuye 50 mg/dL en la primera hora doblar dosis

insulina

Tras resolución CAD, control

glucemia/ 4h e iniciar insulina SC

K+ <3.3 mEq/L no dar insulina y administrar 20-40

mEq K+/L de suero hasta

potasemia > 3.3 mEq/L

K+ > 5 mEq/L no dar potasio

(revalorar cada 2 h)

K+ 3.3- 5 mEq/L

administrar 10-20 mEq K+ /L de

suero

Revalorar cada 4 h

Tras 1h de hidratación

pH < 7.0 pH 7.0

NaHCO3-

44.6 mmol en 200 ml

agua

NONaHCO3

-

Repetir admin.

NaHCO3-

cada 2h

hasta pH > 7.0

Infusión IV 0.1 UI /kg /h

Fluidoterapia

Valoración estado hidratación

Hipotensión moderada

NaCl 0.9% 1 L / h

NaCl 0.45% (4-14 mL/kg/h)

Shock hipovolémico

Shock cardiogénico

Valoración Na corregido

Na+ elevado

Na+ norma

l

Na+ bajo

Monitorización hemodinámica

NaCl 0.9% (4-14 mL/kg/h)

Cuando glucemia < 250 mg/dL: cambiar a Glucosalino (5%glucosa+0.45%NaCl) (150-250 mL/h) y reducir insulina a 0.05 UI/kg/h hasta resolución cetoacidosis u osmolaridad sérica <320 mmol/kg y mentalmente alerta

Algoritmo tratamiento

Cetoacidosis diabética: a propósito de un caso

Efectos contraproducentes :a) Agrava hipokalemiab) Empeora acidosis (mecanismo (?): aumento cetogénesis hepáticac) Causa acidosis SNC

Conclusión: “... los datos disponibles no avalan el uso de NaHCO3 en el tratamiento de la CAD con valores de pH 6.9 y 7.1”

BICARBONATO

Okuda Y, et al. Counterproductive effects of sodium bicarbonate in diabetic ketoacidosis. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81 (1):314-320.

Boord J, et al. Practical Management of Diabetes in Critically Ill Patients. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1763–1767.

Hiperglucemia secundaria a un tratamiento farmacológico

Diuréticos tiazidas (clorotiazida, hidroclorotiazida, indapamida, clortalidona) > diuréticos del asa (torasemia, furosemida).

Se debe a la depleción de K+ que conllevan.

Glucocorticoides

Antirretrovirales (amprenavir, Indinavir,Lopinavir + ritonavir, Saquinavir, Nelfinavir, Abacavir

Megestrol

Ciclosporina

Tacrolimus

Micofenolato de mofetilo

Antipsicoticos

Hiperglucemia secundaria a fármacos

Efectos adversos: Diabetes mellitus

Hiperglucemia asociada al uso de antipsicóticos atípicos.

Pacientes con factores de riesgo mayor probabilidad de desarrollar DM

FDA 2004

The warning recommends that patient with diabetes who are started on atypical antipsychotics be monitored regularly for worsening of glucose control

Epidemiologic studies suggest that the risk of hyperglycemia and diabetes is increased in patients taking Clozaril (clozapina), Risperdal, Zyprexa and Seroquel. Geodon (ziprasidona) and Abilify weren´t marketed at the time the study was conducted.




Luna B, Feinglos MN. Drug-induced hyperglycemia. JAMA. 2001, 286(16):1945-8.

t = 0 1 año

Glucemia basal

Glucemia cada 3-4 meses

Pacientes alto riesgo: control cada 6 meses.

Pacientes con glucemia normal el 1er año: control cada 12 meses.




FDA 2004







t = 0 1 año

Glucemia basal


Pacientes alto riesgo: control cada 6 meses.

Pacientes con glucemia normal el 1er año: control cada 12 meses.

CASO PUBLICADO

OLANZAPINE-INDUCED DIABETIC KETOACIDOSIS. JOURNAL OF PHARMACY PRACTICE 2006

Varón afro-americano de 42 años procedente del Hospital Psiquiátrico (ingresado desde hace 6 semanas) por letargia, dificultad expresión, marcha inestable.

Antecedentes personales Tratamiento ambulatorio- Obesidad- Hiperlipidemia- Reflujo gastroesofágico- HTA

- Esquizofrenia

- Atorvastatina 20 mg 0-0-1- Omeprazol 20 mg /24h - Enalapril 20 mg 1-0-0- Furosemida 40 mg 1-0-0

- Olanzapina 40 mg 0-0-1- Ácido valproico (Depakine crono) 1500 mg noche

MOTIVO VISITA

Caso clínico 2. OLANZAPINE-INDUCED DIABETIC KETOACIDOSIS. JOURNAL OF PHARMACY PRACTICE 2006

General: paciente desorientado, letárgico.

BMTest: el lector indica “valor demasiado alto”

EXPLORACION FISICA

ORIENTACIÓN DIAGNÓSTICA: Cetoacidosis diabética

ECG:

Taquicardia, con infarto inferior. Posible infarto anterior y ondas T con pico

Caso clínico 2

El informe del hospital Psiquiátrico revela que a raíz del ingreso en dicha institución (hace 40 días) el tratamiento farmacológico de la patología esquizofrénica fue modificado como sigue:

Fármaco Tratamiento anterior (hace 40 días)

Tratamiento actual

Olanzapina Risperidona Ácido valproico

20 mg 0-0-1 3 mg 0-0-1

2000 mg /24 h

40 mg 0-0-1----

1500 mg /24h

Hª FARMACOTERAPEUTICA

Caso clínico 2

Analítica:Glucemia:1386 mg/dLK+: 6.5 mEq/LNa+: 131 mEq/LCreatinina sérica: 3.3 mg/dL BUN: 53 mg/dL CO2: 14 mEq/L

Valproico: 52.2 µg/mL (niveles terapéuticos: 50-100 µg/mL)

El histórico de laboratorio (últimos 2 años) muestra valores de glucemia no superiores a 100 mg/dL.

Orina:Glucosa : 1000 mg/dL Cetonas: 2++Proteinuria: 1+

Caso clínico 2

Journal of Pharmacy Practice 2006; 19; 255-58

Psychosomatics 44:3, May-June 2003

Diabet. Med. 22, 1440–1443 (2005)

DiagnósticoCetoacidosis diabética secundaria a tratamiento con antipsicótico

Caso clínico 2

Algunas teorías…

1.DM secundaria al aumento de peso causado por estos fármacos.

2.Alteración transporte periférico de glucosa resistencia periférica a la insulina

3.Actuación sobre los receptores serotoninérgicos de la célula β pancreática alteración funcionalidad célula β

Kevin BS. Type 2 Diabetes Mellitus Induced by an Atypical Antipsychotic Medication. JABFP 2003; 16 (3): 251-254.

DM INDUCIDA POR ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS

Caso clínico 2

Elmslie JL, Mann JI, Silverstone JT, Williams SM, Romans SE. Determinants of overweight and obesity in patients with bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2001, 62(6):486-91.

Hasta 10 kg en 1 año !

2 kg el primer año

ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS Y AUMENTO DE PESO

Caso clínico 2

Fuente: Micromedex 2007; Fichas Técnicas

ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS Y ALTERACIONES GLUCEMIA

Fármaco Nombre Comercial

Incidencia alteraciones glucemia (DM, CAD, hiperglucemia)

Clozapina Leponex® Descritos casos de DM y CAD

Olanzapina Zyprexa® Descritos casos de DM y CAD

Aripiprazol Abilify® Descritos casos de DM y CAD

Quetiapina Seroquel® Raro (<1/10.000).Risperidona Risperdal® Raro (<1/10.000). Descritos casos de

hiperglicemiaZiprasidona Zeldox® Muy raro

Caso clínico 2

Church et al. Diabetes ketoacidosis associated to aripiproazole. Diabetic Medicine, 2005, 22, 1440–1443

ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS Y ALTERACIONES GLUCEMIA

Caso clínico 2

FDA 2004



Consenso de la American Diabetes Association y American Psychiatrist Association en relación al tratamiento con fármacos antipsicóticos y los trastornos metabólicos recomienda:

“Revisar historia familiar de obesidad, diabetes e hiperlipidemia, obtener valores basales de glucemia y perfil lipídico antes del inicio del tratamiento y cada 3 meses tras el inicio. Si un paciente desarrolla alteraciones metabólicas con un antipsicótico, seleccionar otro fármaco con el que este descrito una menor incidencia

DM INDUCIDA POR ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS

Caso clínico 2

Hiperglucemia asociada al uso de antipsicóticos atípicos.Pacientes con factores de riesgo mayor probabilidad de desarrollar DM


t = 0

Glucemia basalPacientes alto riesgo: control cada 6 meses.Pacientes con glucemia normal el 1er año: control cada 12 meses.

1 año


Caso clínico 2

Olanzapina Zyprexa® 2,5 mg; 5 mg; 7,5 mg; 10 mg. Velotabs: 5 y 10 mg.Viales 10 mg/2 ml

Quetiapina Seroquel® 25 mg; 100 mg; 200 mg; 300 mg

Ziprasidona Zeldox® Cáps 20 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg;Viales 20mg

Clozapina Leponex® Comp 25 mg y 100 mg. ECM

Risperidona Risperdal® 1mg, 3 mg, 6 mg. Gotas 1mg/ml.Flash 0,5mg; 1mg; 2mg; Consta: 25 mg; 37,5mg; 50 mg.

Aripiprazol Abilify® Comp 5 mg; 10 mg y 15 mgViales 9,7 mg/1,3 mL

ANTIPSICÓTICOS ATIPICOS COMERCIALIZADOS

Caso clínico 2

Ingreso planta de endocrino

Día 2: se reinicia tratamiento con valproicoDía 3: insulina pasa a vía SCDía 4: normalización Cr séricaDía 5: traslado Hospital Psiquiátrico inicio Ziprasidona 160 mg/díaDía 30: retirada insulina SC

Histórico2 meses post-

episodioIngreso

Control 2 meses post episodio:

- HbA1c: 3,6% - Glucemia en ayunas: 99 mg/dL

Caso clínico 2

Planes docentes centrales

Gracias por vuestra atención

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