Hemoglobinuria Hemoglobinuria Paroxística NocturnaParoxística Nocturna

Carlos Avendaño /Becado medicina InternaCarlos Avendaño /Becado medicina Interna

Hospital del SalvadorHospital del Salvador..

“Mañanas oscuras, atardeceres amarillos”

NEJM  (Feb 5, 2004): 537-8

Hemoglobinuria paroxística Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN)nocturna (HPN)

Enfermedad huérfanaUltrarrara, progresiva,

incapacitantepotencialmente mortal.Prevalencia estimada: 15,9 x

millón Mortalidad a 5 años: 35%Se diagnostica a cualquier

edad◦ Mediana: 30 años

Hill A et al. Blood. 2006;108(11): 290a. Abstract 985. 2. Hillmen P et al. N Engl J Med. 1995;333:1253-1258. 3. Socié G et al. Lancet. 1996;348:573-77. 5. Hill A et al. Br J Haematol. 2007;137:181-92.

Anomalía intrínseca de la membrana: sensibilidad inusual a la acción lítica del complemento

Alteración clonal adquirida, no maligna, x una mutación somática en el gen fosfatidilinositol glicano clase A ( PIG-A ), que se requiere para la síntesis de glicofosfatidilinositol (GPI) en la stem cell.

Ubicado en brazo corto del cromosoma X◦ GPI es el anclaje de proteínas específicas ligadas a

la regulación del complemento.◦ Afecta a hematíes, leucocitos y plaquetas

Hemoglobinuria paroxística Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN)nocturna (HPN)

Expert Rev. Clin. Immunol. 9(11), 1113–1124 (2013)

Origen de la HPNOrigen de la HPN CD59: defiende a los eritrocitos frente a la

lisis mediada por el complemento e inhibe el ensamblaje del complejo de ataque membrana.

CD55: impide la formación y aumenta la inestabilidad de las convertasas C3.

ComplementoComplemento

Expert Rev. Clin. Immunol. 9(11), 1113–1124 (2013

Expert Rev. Clin. Immunol. 9(11), 1113–1124 (2013

Históricamente: Se caracteriza x:• Anemia hemolítica intravascular•Trombosis,•Componente variable de insuficiencia Medular

Hemolisis: consumo óxido nítrico (NO)

Correlación significativa entre LDH y Hb libre que confirma a la LDH como biomarcador de hemolisis

Correlación significativa entre Hb libre y consumo de NO

Hill A et al. Br J Haematol. 2010; may; 149(3): 414-25.

La reducción de NO puede causar:◦Distonías de la musculatura lisa:

vasoconstricción: hipertensión pulmonar y sistémica, disfunción eréctil

contracciones gástricas e intestinales: disfagia, dolor abdominal.

◦ Activación y agregación plaquetaria: hiperreactividad plaquetaria hipercoagulabilidad

◦ Deterioro de la fibrinólisis

Hill A et al. Br J Haematol. 2010; may; 149(3): 414-25. Helley D et al.Haematologica. 2010; 95: 574-581

HPN enfermedad sistémica

Rachidi S et al, Eur J Inter Med 2010; 21: 260-7

La HPN puede ser difícil de diagnosticar solo por la clínica

Localizaciones poco habituales de trombosis

Hillmen P et al. Blood 2007; 100: 4123-8

N: 195

La probabilidad de aparición de un evento trombotico aparece directamente proporcional al tamaño del clon

Objetivo: Evaluar el retraso entre el inicio de los síntomas y el Dx Identificación de los signos clínicos que conducen a un Dx Determinar qué especialistas médicos son vistos por primera

vez.

Conclusión principal: Dx principalmente por hematólogos

Síntomas frecuentes: trombosis inexplicable, hemoglobinuria, anemia Coombs negativa, anemia aplásica, citopenias y síndrome mielodisplásico. 

La citometría de flujo, el estándar de oro para PNH, fue utilizado en el 87%

El Dx se suele retrasarse, con un máximo de 5 años. La fatiga y el dolor abdominal son habituales, por tanto evaluar

de forma más rutinaria

DiagnosticoDiagnostico

Dos grupos internacionales independientes recomiendan hacer la prueba HPN en pacientes de alto riesgo

Alto riesgo de HPNAlto riesgo de HPN

Citometría de flujoCitometría de flujo

Clasificación HPNClasificación HPN

La gravedad es variable y no todos requieren tratamiento.

El único tratamiento curativo conocido es el TMO;  Sin embargo, tiene alta morbilidad y mortalidad Se recomienda para pacientes con manifestaciones graves

(citopenias que amenazan la vida) que no responden a la terapia y en los países donde eculizumab no está disponible )

Hasta principios de la década de 2000: el tratamiento disponible era el sintomático(transfusiones, anticoagulación).

2002, eculizumab, por primera vez con éxito en HPN Posteriormente, 2 estudios fase III (TRIUMPH y Pastor),

confirmaron los resultados  La FDA y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA)en

2007 aprueba eculizumab

TRATAMIENTO DE LA HPN

(1)N Engl J Med 2004; 350: 552-559. Expert Rev. Clin. Immunol. 9(11), 1113–1124 (2013)

TRATAMIENTO DE LA HPNHasta el año 2007 tratados con soporte

transfusional. ECULIZUMAB

European Journal of Internal Medicine, Volume 21, Issue 4, 2010, 260 - 267

Consenso español para diagnóstico y tratamiento de Hemoglobinuria Paroxística Nocturna/ 2014

• Estabiliza niveles de Hb

Reduce necesidades transfusionales y disfunción de músculo liso mejorando significativamente la calidad de vida.

Reduce el RR de TEP en un 85%, y en ya tratados 94%8.

Mejora la hipertensión pulmonar y la falla renal (> temprana)

Al menos 2 semanas previo al tratamiento con eculizumab es obligatorio◦ Vacunación : meningococo (conjugada que

incluya los serotipos A, C, Y y W135) y <18 años : Haemophilus influenzae y neumocóco

Haematologica 95(6), 983–988 (2010).

26 pacientes (mediana 32 años), TMO en Italia entre 1988 y 2006

23 HLA-idénticos y 3 no coincidentes HLA ( 15 :acondicionamiento mieloablativo (MA): busulfán y ciclofosfamida y 11: acondicionamiento de intensidad reducida(IR) (8 de donante idéntico y 3 de donante no compatible). 

Fracaso del injerto 8% (4% primaria y 4% secundaria fracaso del injerto).

 Mortalidad relacionada con TMO : 42% (26% MA y 63% IR).  Al 31 de octubre del 2009, 15 pacientes (11 MA y 4 IR) en

recuperación hematológica completa después de una mediana de seguimiento de 131 meses (rango 30 -240).

Sobrevida a 10-años libre de enfermedad fue del 57% para todos los pacientes: 65% de 23 pacientes trasplantados de donante idéntico y el 73% de 15 pacientes trasplantados con acondicionamiento MA 

211 TMO de 1978 a 2007, Vs una cohorte de 402 no trasplantados entre 950 y 2005. Se comparó la incidencia de complicaciones

Resultados : 5 años de seguimiento◦ Sobrevida: 68% en TMO(54% TEP , 69% Anemia

Aplásica y 86% anemia hemolítica recurrente). Sólo TEP como indicación de trasplante se asoció a una peor evolución (P = 0,03).

◦ 24 pares de pacientes trasplantados y no trasplantados con TEP. para la comparación pareada, tenían peor supervivencia global los trasplantados . haematologica | 2012; 97(11)

 Los corticoides tuvieron éxito en la disminución de la hemólisis mediada por el complemento en algunos pacientes, pero su toxicidad y falta de efecto fiable limitan su uso. 

Anticoagulación profiláctica es tema de controversia. ◦ Podria ser en clon de granulocitos de más

del 50% en ausencian contraindicaciones para la anticoagulación

◦ Registro de corea del sur: LDH> 1,5 mas sintomas al diagnostico

GRACIAS