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Benemérita Universidad Autónoma de Puebla
Desarrollo de Habilidades del Uso de las Tecnologías de
la Información y Comunicación
Hemoglobinuria Paroxística Nocturna
Taller 4 Integrando Conocimiento
Actividad Final After the Draft
Equipo 1 Pacheco Soto Blanca Teresa 201419977
Melgoza Ponce Jesús Roberto 201401469 Gali Corro María Josefina 201217241 Cordero Martínez Roberto 200910434
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Índice Resumen .......................................... 3 Introducción ...................................... 4 Fisiopatología ................................... 5 Genética ........................................... 6 Cuadro Clínico .................................. 7 Diagnóstico ....................................... 9
Tratamiento ..................................... 11 Conclusión ...................................... 14 Evolución, seguimiento y pronóstico ........................................................ 13 Referencias ..................................... 15
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Resumen La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es un trastorno medular raro,
adquirido por las células hematopoyéticas; este trastorno se caracteriza por
hemolisis intravascular, citopenias y trombosis venosa. Es el único trastorno
hemolítico adquirido causado por una anomalía de la membrana eritrocitaria como
resultado de una mutación somática clonal de un gen, el fosfatidilinositol glucano
clase A (PIG-A) situado en el brazo corto del cromosoma X; además se ha
observado la ausencia de factores reguladores del complemento que son las
causantes de la lisis eritrocitaria: CD55 y CD59.
Debido al origen de la enfermedad, existen pocos alternativas para el
tratamiento efectivo, las cuales son: por un lado encontramos al Eculizumab, un
anticuerpo monoclonal inhibidor del complemento y por otro lado, un poco más
radical esta el trasplante de médula ósea.
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Introducción La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es un desorden de células
hematopoyéticas, cuya descripción inicio en 1882 por el Dr. Paul Strübing que
describió a un joven de 29 años que presentaba fatiga, dolor abdominal y una
severa HPN, deduciendo que la hemolisis ocurría intravascularmente, volviendo al
plasma de color rojo. Más tarde Marchiafava y Micheli introdujeron el término
“Hemoglobinuria Paroxística Nocturna” (Sx de Marchiafava-Micheli).
Posteriormente en 1937 Thomas Ham describio una técnica de diagnóstico
para el HPN que consistía en colocar eritrocitos con HPN en suero ácido,
provocando la lisis eritrocitaria (“Test de Ham o de suero ácido”). No fue hasta los
años 80´s cuando se tuvo un conocimiento más preciso de lo que sucedía a nivel
celular, observando la deficiencia del GPI y los factores CD55 y CD59 del
complemento.
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Fisiopatología La lesión primaria de la HPN es producida por una mutación somática y clonal de
la célula madre hematopoyética en la biosíntesis de glucosilfosfatidilinositol (GPI).
La carencia total o parcial de la expresión de las proteínas de la membrana
ancladas a través del GPI provocan una sensibilidad anormal al complemento de
destrucción de membrana (MAC) que provoca una lisis celular descontrolada de
los eritrocitos.
En la biosíntesis del anclaje al GPI están involucradas al menos 10
reacciones y más de 20 genes diferentes. Dos de las proteínas, el factor
acelerador de la degradación (DAF, CD 55) y el factor inhibidor de la lisis reactiva
de membrana (ILRM, CD 59) que inhiben la activación y función citolítica de la
MAC, respectivamente, son postuladas como las de mayor importancia en la
fisiopatología de la enfermedad.
Fig. 1. Etiopatogenia de la HPN.- Los primeros defectos observados en la superficie de las células sanguíneas
maduras en esta enfermedad fueron la disminución de la acetilcolinesterasa en los hematíes y de la fosfatasa alcalina
en los leucocitos.2 En la actualidad, ya son más de 20 las proteínas de membrana cuya expresión se ha encontrado
disminuida o ausente. De ellas sólo 6 tienen trascendencia clínica y la expresión de la enfermedad depende del tipo
de proteína de membrana que falta y del grado de la alteración de su función.
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Genética
Mutaciones PIGA que conducen al PNH
La biosíntesis GPI es un evento post-traduccional que ocurre en el retículo
endoplasmático; este proceso consta de más de 10 pasos con diferentes
productos genéticos requeridos, es aquí donde el producto del PIG-A es 1 de las 7
proteínas necesarias para la generación de GPI, siendo el causante principal de
esta enfermedad, el PIG-A esta situado en el cromosoma X y cuando se
encuentra con la más mínima mutación somática en una c. hematopoyética es
suficiente para producir HPN. La mayoría de las mutaciones encontradas en el
gen PIG-A son pequeñas inserciones o supresiones haciéndolo un producto no
funcional. Las mutaciones PIG-A deben ocurrir de manera auto-regenerativa en c.
hematopoyéticas para así lograr una dominancia clonal.
Otras mutaciones causantes de la enfermedad es la ausencia del CD59 en
las superficies celulares, siendo este el gran responsable de las manifestaciones
clínicas, el fenotipo generado por la mutación, se manifiesta con hemolisis
Fig. 2 Proteínas deficientes en las células de HPN
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intravascular crónica acompañada por trombosis venosa. Los pacientes que
presentan mutaciones en la línea germinal del CD59 no sólo presentan ausencia
del CD59 en la sangre, sino que esta es deficiente en todas las células del cuerpo.
Mutaciones PIG-A que no causan PNH.
Las mutaciones somáticos derivadas a partir de las c. hematopoyéticas son
encontradas infrecuentemente (1 en 50 000 granulocitos). Las mutaciones surgen
de colonias celulares, pero al no poder llegar a ser mutaciones auto-regenerativas
solo sobreviven 3 a 4 meses aproximadamente, por lo tanto estas celulas no
contribuyen a la enfermedad.
Cuadro clínico Es una entidad poco frecuente que afecta ambos sexos y aparece entre los 16 y
75 años, con una edad promedio de 42 años, aunque se ha descrito también en
niños y en ancianos. Su comienzo es insidioso y su evolución es prolongada y
variable.
Se ha sugerido que la población de eritrocitos con la anormalidad HPN
puede consistir en un clon de células que surgió por mutación somática. Se
encontró que en un paciente que sufre HPN se exhiben eritrocitos con mosaicismo
con respecto a glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, los glóbulos rojos que
transportan la anormalidad HPN fueron homogéneos con respecto a ese
marcador. Los datos se obtuvieron mientras que el estudio de un paciente con
HPN, que también ilustra complicación de la enfermedad, por desgracia fatal:
fulminante colitis amebiana.
La sintomatología de la HPN está dada por astenia, dolor subesternal,
abdominal o lumbar, somnolencia, malestar general, fiebre y cefaleas intensas,
que pueden persistir por varios días. El dolor abdominal puede ser a tipo cólico y
prolongarse de uno a dos días. Signos clínicos no son muy manifiestos.
Los signos clínicos no son muy manifiestos, aunque puede constatarse
palidez cutáneo-mucosa, ictericia y coloración bronceada de la piel en relación con
las múltiples transfusiones que reciben algunos de ellos, en dependencia del
patrón clínico. Puede existir esplenomegalia moderada y en ocasiones,
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hepatomegalia de ligera a moderada, aunque en muchos enfermos el examen
físico suele ser normal.
La enfermedad se clasifica de acuerdo a la clínica en tres grupos: HPN
clásica, HPN asociada a otro trastorno medular y HPN Subclínica como se
muestra en la Fig. 3.
En los pacientes con HPN son frecuentes las infecciones por defectos cualitativos,
cuantitativos o ambos de los leucocitos y linfocitos, por una elevada sensibilidad a
la lisis mediada por el complemento y disminución de la expresión de las proteínas
de membrana, como CD16 y CD 55 que trae como resultado una deficiencia en la
quimiotaxis y la fagocitosis. Además pueden aparecer complicaciones
hemorrágicas graves que ocupan el segundo lugar en las muertes de estos casos.
Las alteraciones renales que aparecen son: la hematuria, la proteinuria, la
hipertensión y el deterioro de la concentración de la orina que pueden llegar hasta
la insuficiencia renal aguda y crónica en algunos casos.1
Fig. 4 Clasificación clínica de la HPN
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Diagnóstico Por el cuadro clínico que se presenta y la variabilidad en la positividad de las
pruebas que se utilizan para su identificación, esta enfermedad resulta en muchas
ocasiones muy difícil de diagnosticar.
Los estudios hematológicos muestran una anemia variable que en algunos
pacientes puede ser severa, de hasta 50 g/L con un patrón de hemólisis,
leucopenia y trombocitopenia con recuento de reticulocitos elevado. Los
sangramientos frecuentes y la hemosideruria pueden llevar a ferropenia. Los
estudios de la coagulación y dentro de ellos los de hipercoagulabilidad son
imprescindibles, porque estos pacientes se incrementan el riesgo trombótico.
La citometría de flujo en la HPN es diferente de muchas otras aplicaciones,
en ese diagnóstico depende de la demostración de ausencia de antígenos
relevantes. Por tanto, es importante que al menos dos antígenos GPI vinculados
sean estudiados por linaje celular con el fin de excluir alteraciones congénitas
poco frecuentes, deficiencias de los antígenos individuales, particularmente CD55
y CD59, y polimorfismos dentro de antígenos individuales (por ejemplo, CD16) que
las hacen indetectable por algunos anticuerpo monoclonales.
Cuando se marcan solamente los eritrocitos pueden existir falsos positivos,
sobre todo si recientemente ha ocurrido un episodio hemolítico o una transfusión.
Los monocitos y granulocitos tienen una vida media más corta y no se afectan por
las transfusiones, por lo que el porcentaje de células HPN en estas líneas refleja
mejor el tamaño del clon.
1Estos se comprobó a través de estudios que se llevaron a cabo mediante el análisis 21 pacientes
con HPN reunidos entre 1957 hasta el 2011, de los cuales, 6 se analizaron por autopsia. Los
métodos que se usaron fueron radiológicos como: pielogramas intravenosos, estudios de función
renal por ejemplo: uroanálisis, exámenes de concentración, excreción de PSP, rango glomerular de
filtración.
La trombosis es la complicación más importante que comprende al paciente
con HPN. La causa que desencadena esta complicación incluye el aumento de la
concentración del activador del plasminógeno, así como la presencia de micro
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partículas pro coagulantes y la circulación de plaquetas activadas, sin embargo los
cambios morfológicos y metabólicos disparados durante los procesos de actuación
en plaquetas de pacientes con HPN no ha sido determinado.
Esta técnica constituye un examen indispensable para el diagnóstico de
esta enfermedad, la evaluación inicial del riesgo hemolítico y trombótico, el cálculo
del tamaño clonal al debut y en su evolución posterior al tratamiento con
eculizumab. La citometría de flujo también está indicada en los enfermos con HPN
clásica sin tratamiento y con HPN subclínica con frecuencia anual.
La electroforesis de proteínas de membrana de alta resolución estudio
basado en la identificación de los defectos proteicos de la membrana celular, tales
como albúmina en soluciones de lavado y reactivos de anticuerpos, mediante el
uso de anticuerpos monoclonales contra los antígenos CD55 y CD59, confieren el
mejor panel para definir las poblaciones celulares del Tipo I (Normal), del Tipo II
(Deficiencia parcial de GPI) y del Tipo III (Deficiencia total de GPI); ya que pueden
mejorar la aglutinación de glóbulos rojos. Estas técnicas de diagnóstico brindar
información en cuanto a la proporción de poblaciones celulares anormales.
El análisis de glóbulos rojos es importante en HPN como la determinación precisa
de la distribución de Tipo I, células II y III pueden predecir fenotipo clínico en que
los pacientes con un 20% de tipo III (completa deficiencia) que muestra casi
siempre evidencia clínica de hemólisis.
Hasta el momento, la demostración de las proteínas de membrana
carentes, ligadas al GPI en glóbulos rojos y granulocitos mediante el uso de
anticuerpos monoclonales (CD55 y CD59) y la citometría de flujo, es la mejor
forma de diagnosticar la HPN.
El diagnóstico de la HPN se apoya también en estudios hematológicos que
incluyen el estudio de médula ósea, estudios enzimáticos y bioquímicos (HDL
bilirrubina indirecta, haptoglobina) y pruebas serológicas especiales (test de Ham
Crosby y Sucrosa).
Tratamiento Desde el punto de vista práctico, el tratamiento de la HPN se divide en varios
aspectos fundamentales:
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Tratamiento de la anemia.
Los glucocorticoides constituyen la droga de elección para disminuir la hemólisis y
prevenir la anemia, su mecanismo de acción puede inhibir la activación del
complemento por vía alternativa o estabilizar la membrana eritrocitaria. Las
transfusiones de glóbulos rojos también son útiles para controlar la anemia y
mejorar la hemólisis, porque provocan un freno de la eritropoyesis y con ello de la
producción de eritrocitos sensibles al complemento. La recomendación más
aceptada en la actualidad es el uso de glóbulos rojos desleucotizados o filtrados
para evitar que posibles antígenos-anticuerpos estimulen el complemento y
potencien la hemólisis
Prevención y tratamiento de la trombosis.
La trombosis aguda es una urgencia que debe ser tratada con agentes
trombolíticos como la estreptoquinasa, la uroquinasa y el activador tisular del
plasminógeno, siempre que no existan contraindicaciones para su uso. Durante la
trombosis aguda el paciente debe recibir heparina de bajo peso molecular a la
dosis habitual, seguido por el monitoreo cuidadoso de los parámetros de
anticoagulación
Modificadores de la hematopoyesis
Los andrógenos pueden estimular la hematopoyesis en algunos pacientes, estos
son más efectivos en los casos de hipoplasia medular. Los más utilizados son:
danazol, fluoximesterona y la oximetalona.
Trasplante de médula ósea
El trasplante de médula ósea es aun en el único tratamiento curativo para la HPN,
sin embargo está asociado con una elevada morbimortalidad. Los resultados de
estudios han sugerido que se pueden lograr remisiones a largo plazo con
trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico. En los pacientes
con complicaciones de la HPN con riesgo para su vida el TCMH no mieloablativo o
de intensidad reducida podría ser más apropiado, que con el régimen
mieloablativo, el que se ha asociado con una mayor mortalidad posterior al
trasplante. La decisión de hacer el TCMH debe tener en cuenta el pronóstico de la
enfermedad incorporando los factores pronósticos adversos conocidos, como la
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historia previa de trombosis, y la evolución hacia la pancitopenia o el síndrome
HPNAplasia; frente al riesgo que conllevan las complicaciones del trasplante.
El trasplante de médula ósea es una opción razonable para pacientes que
no responden al eculizumab, dado por una mutación heterocigótica en C5 o en
pacientes donde el eculizumab no bloquea completamente la hemólisis
intravascular originando una inflamación persistente. Los regímenes no
mieloablativos son preferibles en los pacientes jóvenes que intentan mantener
fertilidad o a pacientes con la disfunción moderada del órgano que puede no
tolerar un régimen mieloablativo.
Eculizumab
El eculizumab, anticuerpo IgG2/4k monoclonal humanizado, producido mediante
tecnología de ADN recombinante que actúa inhibiendo selectivamente la proteína
C5 del complemento humano e impidiendo la formación del complejo terminal,
responsable de la formación de canales que causan la lisis del eritrocito, ha
aumentado la expectativa de vida de los pacientes con HPN. Los resultados
obtenidos en el uso de esta droga son: mejora los niveles de hemoglobina y
disminuye los requerimientos transfusionales, disminuye, además, la incidencia de
trombosis, mejora la función renal y disminuye la hipertensión pulmonar.
El eculizumab aumenta la sensibilidad para bacterias encapsuladas,
fundamentalmente la Neisseria, por lo que es necesario vacunar contra la
meningitis a todos los pacientes dos semanas antes de la administración del
medicamento.
La dosis con la que se aplica el eculizumab es de 600 mg una vez por
semana por vía intravenosa durante 4 semanas, la quinta semana la dosis es de
900 mg y a partir de ese tiempo se administran 900 mg cada 14 días de forma
ininterrumpida.
Mejoría en la calidad de vida del paciente, pero no cura la HPN. Es un
medicamento con un costo elevado, que debe utilizarse ininterrumpidamente una
vez que se inicia su uso y que no elimina el clon HPN, por lo que se sugiere
reservarlo para pacientes muy sintomáticos, con un gran porcentaje de células
HPN o con trombosis anteriores.
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Evolución, seguimiento y pronóstico.
El proceso hemolítico crónico intravascular puede llevar a estos pacientes a una
deficiencia de hierro. Algunos pacientes evolucionan a un síndrome de AM con
altos requerimientos transfusionales que puede ocasionar hemocromatosis
secundaria
Como pruebas de citometría de flujo para PNH se hace más generalizada la
necesidad de tantos internos y la evaluación externa de la calidad del ensayo se
vuelve importante. Esto es particularmente importante para la HPN, ya que es una
prueba de diagnóstico y puede alterar dramáticamente la forma en pacientes
individuales son administrados.
Debido a las complicaciones hemorrágicas, infecciosas y trombóticas
asociadas, estos pacientes deben contar con un seguimiento hematológico estricto
y periódico que incluya exámenes complementarios trimestrales (hemograma,
conteo de reticulocitos, función renal y hepática, LDH, haptoglobina plasmática,
hemosiderina en orina, perfil férrico y prueba de coombs.), y semestrales o
anuales (citometría de flujo, estudios de médula ósea y pruebas imagenológicas (
Doppler abdominal y ecocardiografía).
La HPN es una enfermedad de curso crónico con una sobrevida media de
10 a 15 años. El 25 % de los enfermos sobreviven 25 años después de realizado
el diagnóstico, lo que podría variar con los efectos del eculizumab donde ya se ha
demostrado mejoría evidente en manifestaciones clínicas y calidad de vida.
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Conclusión Un punto que hay que tener en cuenta es que la HPN no va a ser paroxística ni
nocturna, porque paroxística se refiere a que va a ser el punto más crítico de la
enfermedad, o sea, que cuando ocurre más hemolisis es durante la noche y no es
así, ya que la lisis de eritrocitos se presenta durante todo el día, solo que en la
noche es más notable porque la hemolisis se concentra en el sistema urinario y
por lo tanto en la primera orina del día se observa más oscura.
Se tiene una teoría de que es provocada por la herencia del genoma y otras
que son por falla medular, y no se podría esperar menos de una enfermedad tan
compleja como ésta.
PRESENTACIÓN: http://prezi.com/xro0ovxhmsai/?utm_campaign=share&utm_medium=copy&rc=ex0share
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