Indicaciones terapéuticas de la gammaglobulina

RI Alergia Dra. Lissette Ramos Valencia

Profesor. Dra. med Carmen Zárate Hernández

1890, Behring y Kitasato (Japón) Suero de conejos inmunizados contra el

tétanos presentaban actividad protectora antitetánica al inyectarlos a conejos sin exposición previa

Behring en 1901 recibió el premio Nobel de Medicina y Fisiología.

Por la teoría de la inmunidad humoral

Suero de animales terapia contra difteria y tétanos. Infecciones por Estafilococos, estreptococos y meningococos...

*Burnier Loreto,Gammaglobulina Endovenosa, Sociedad Chilena de Alergia e Inmunología, 2010 Dra. Ramos

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En 1935, McKhann et al (Estados Unidos)

Extractos de placenta para purificar y concentrar el anticuerpo contra el sarampión.

Demostraron que era eficaz en la prevención y modificación de la enfermedad. Este fue el primer antecedente del uso

clínico de la gammaglobulina.

Dra. Ramos

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Cohn et al. Uso del plasma y sus fracciones con etanol.

Lograron separar los componentes Tiselius y Kabat con la

publicación de su trabajo sobre electroforesis en Science.

+Burnier Loreto,Gammaglobulina Endovenosa, Sociedad Chilena de Alergia e Inmunología, 2010

+Ana Luisa Rodríguez, Gammagloglobulina. Aspectos Históricos, Acta Pediátrica de México

319 Volumen 34, Núm. 6, noviembre-diciembre, 2013

Strokes y colaboradores publicaron los resultados de dos estudios;

concluyeron que la fracción II del plasma protege y atenúa el

sarampión de manera evidente.

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El uso de Ig para el tratamiento de las

inmunodeficiencias primarias comenzó desde la

descripción de dichas patologías en 1952, cuando

Bruton estudió el caso de un niño con infecciones de

repetición y múltiples episodios de sepsis; el análisis

de su suero por electroforesis mostraba una

agammaglobulinemia, y se reportó una evolución

favorable en respuesta al tratamiento con Ig

intramuscular (IgIM).

Burnier Loreto,Gammaglobulina Endovenosa,

Sociedad Chilena de Alergia e Inmunología, 2010 Dra. Ramos

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1940

1966

La preparación existente

(globulina inmune sérica)

tenía 16.5 g/dL, era viscosa

y causaba dolor al

inyectarla, lo que requería

su aplicación intramuscular

profunda

Se empezó a usar la infusión

intravenosa de plasma fresco,

la ventaja de administrarla

prácticamente sin dolor. Pero

hubo transmisión de hepatitis

The IgG molecule as a biological immune response modifier: Mechanisms of action of intravenous immune

serum globulin in autoimmune and inflammatory disorders; Mark Ballow, MD, J Allergy Clin Immunol 2011

Dra. Ramos

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1978 1981

Primera

inmunoglobulina

humana intravenosa no

modificada

(Sandoglobulin)

Imbach trató

pacientes con

Inmunodeficiencia y

PTI



Dra. Ramos

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1999 2006

Se disminuye la

presencia de patógenos

debido a la

nanofiltración en el

proceso de fabricación

Se introduce en EUA

la primera

inmunoglobulina

subcutánea

(Vivaglobin)

Biotherapies for life, CSL Behring, 2006



Dra. Ramos

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Es un producto derivado del plasma

humano procedente de donantes sanos

que contienen IgG policlonal altamente

purificada con un amplio espectro de Ig

específicas, con trazas de IgA e IgM.

Silvia Sanchez-Ramon y Lara Valor, Tratamiento con

gammaglobulinas intravenosas en las enfermedades inflamatorias

sistémicas autoinmunitarias: ¿Nuevas indicaciones? Elsevier

Doyma, MED CLIN 2014 Dra. Ramos

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A partir de 1950 su composición ha sido mejorada en osmolaridad y pureza (normalización del contenido de sales y azúcares), lo que ha reducido los efectos adversos.

Especificidad y pureza de los anticuerpos monoclonales importante agente terapéutico en varias enfermedades neoplasias malignas y enfermedades inflamatorias sistémicas autoinmunitarias o autoinflamatorias.

Silvia Sanchez-Ramon y Lara Valor, Tratamiento con

gammaglobulinas intravenosas en las enfermedades inflamatorias

sistémicas autoinmunitarias: ¿Nuevas indicaciones? Elsevier

Doyma, MED CLIN 2014 Dra. Ramos

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Se fabrican a partir de plasma de decenas de miles de donadores. (10-16 mil FDA)

Detección de hepatitis B y C, VIH, sífilis, HA, Parvovirus humano B19.

El plasma se separa mediante el uso de etanol frío para precipitar la fracción que contiene inmunoglobulinas, albumina y factores aglutinadores.

Purificación con cromatografía o precipitación con caprilato.

Se aplica tratamiento térmico, enzimático, nano-filtración, solventes, detergentes, ácido y/o pepsina para inactivar cualquier patógeno residual.

Use of intravenous immunoglobulin in human disease: A review of evidence by members of the Primary Immunodeficiency Committee of the

American Academy of Allergy, Asthma and Immunology Jordan S. Orange, MD, PhD,a Elham M. Hossny, MD, PhD,b Catherine R. Weiler, MD, J

ALLERGY CLIN IMMUNOL, 2006. Dra. Ramos

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Debe ser extraída de una muestra de por lo menos 1000 individuos

donantes

Debe contener la menor cantidad de IgA posible

Debe estar libre de conservadores y estabilizadores que se pudieron

haber acumulado in vivo

Las moléculas de IgG deben tener la menor modificación biológica

posible y deben poseer activos de opsonización y complemento.

Mark Ballow, The IgG molecule as a biological immune response modifier: mecanisms of

action of intravenous immune serum globulin in autoinmune and inflammatory

disorders,2010,Buffalo N.Y.

Dra. Ramos

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Dra. Ramos

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La función de los anticuerpos es mantener al sistema

inmune en un estado de activación basal, apto para

responder a los antígenos y mantener la tolerancia

formando anticuerpos.

Burnier Loreto,Gammaglobulina Endovenosa,

Sociedad Chilena de Alergia e Inmunología, 2010

• La acción terapéutica de la IGIV refleja en gran

parte las funciones de las Ig fisiológicas, aunque

se han demostrado efectos inmunomoduladores

dependientes de la dosis administrada.

Dra. Ramos

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Dra. Ramos

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Mecanismo propuesto:

• Bloqueo del receptor Fc en macrófagos y otras partes del sistema reticuloendotelial.

• Pueden también estar involucrados cambios en la afinidad del receptor

Bloqueo del receptor Fc

Mark Ballow, The IgG molecule as a biological immune response modifier: mecanisms of

action of intravenous immune serum globulin in autoinmune and inflammatory

disorders,2010,Buffalo N.Y.

Dra. Ramos

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Muchas enfermedades autoinmunes tienen alteraciones en la red de idiotipo.

Los Acs antiidiotipo se encuentran en las preparaciones de IGIV.

A su vez estos Acs tienen como blanco a las células B que expresan los idiotipos, regulando a la baja su producción, o eliminando las clonas autorreactivas.

Restauración de la red

idiotipo-antiidiotipo

The IgG molecule as a biological immune response modifier: Mechanisms of action of intravenous immune serum

globulin in autoimmune and inflammatory disorders; Mark Ballow, MD, J Allergy Clin Immunol 2011.

Idiotipos

Todas las inmunoglobulinas que poseen los mismos determinantes

antigénicos en sus regiones hipervariables se dice que pertenecen al

mismo idiotipo. Estas regiones varían de acuerdo a las características del

invasor. Los idiotipos pueden actuar como antígenos.

Dra. Ramos

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PADECIMIENTOS

Miastenia gravis

Neuropatías autoinmunes

Síndrome de Guillain

Barré

Hemofilia Tiroiditis

autoinmune

Lupus Eritematoso

Sistémico

Restauración de la red idiotipo-antiidiotipo

Stiehm ER, Orange JS, Ballow M, Lehman H. Therapeutic Use of Immunoglobulins. Advances in Pediatrics, 2010.

57(1)185218.

Optimizing Immunoglobulin Therapy in the Treatment of Primary Immunodeficiency Disease. Dra. Ramos

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Mecanismo estudiado principalmente en pacientes con Enfermedad de Kawasaki.

Se cree que sus manifestaciones inmunológicas e inflamatorias pueden ser causados por súper antígenos (enterotoxinas de estafilococos)

Se ha demostrado que la IGIV contiene: Ac neutralizadores vs enterotoxinas, que además inhiben la activación de cel-T.

Puede modificar la producción de citocinas a través de células mononucleares.

Inhibe producción de: IL-1, TNF-a, TNF-b, INF-g, proliferación de ICAM1 y VCAM1, factores de crecimiento y otras citocinas proinflamatorias

Aumenta producción: Antagonista receptor de IL-1 y citocinas antiinflamatorias.

Supresión de la producción de citocinas


globulin in autoimmune and inflammatory disorders; Mark Ballow, MD, J Allergy Clin Immunol 2011. Dra. Ramos

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• Inhibe la adhesión de células B a la fibronectina y modifica la agregación plaquetaria por medio de anticuerpos específicos

IGIV

• En eventos vasculares oclusivos se ha observado que dosis altas otorgadas antes del establecimiento de una crisis (inducida por TNF-α), resulta en mejoría de flujo sanguíneo y prolonga la vida

IGIV

En estos eventos ocurre la reducción rápida de la adhesión de neutrófilos al endotelio vascular y disminución de la interacción

entre las células rojas y leucocitos



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Inhibición del depósito de complemento en los tejidos blanco:

• Altos niveles IgG inhiben el consumo de C3, inhibiendo la opsonización C3 dependiente.

• Previene la unión de fragmentos C3 y C4 a células blanco, modulando el daño agudo a tejidos.

• EJEMPLO: En la dermatomiositis

Modulación de apoptosis:

• IGIV contiene altas cantidades de Ac anti-Fas que previenen apoptosis de queratinocitos .

• Es dosis dependiente ya que altas cantidades de IGIV inducen muerte de neutrófilos.



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MODULACIÓN DE CÉLULAS B

*IGIV INHIBE LA

SECRECIÓN DE

INMUNOGLOBULINAS

EN ESTUDIOS IN VITRO:

IGIV inhibe la presentación

de antígenos tanto

dependiente como

independiente de los

receptores de las células B

Mediado a través de

eventos intracelulares

Ac de la IGIV reaccionan

con determinantes de la

superficie celular que

pueden modular la

respuesta inmune:

Receptor αβ de células T Receptores de citocinas Determinantes de HLA CD5,CCR5,CD40 Lectinas 8 y 9



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SATURACIÓN DEL

RECEPTOR NEONATAL

FcRn es un receptor que

protege a la IgG de la

degradación en los

lisosomas, y la devuelve

intacta a la circulación.

Por ello esta IgG vive de 21 a

25 días

Se cree que la IGIV satura este

receptor que se encuentra en

las vesículas intracelulares de

las células endoteliales y

permite el incremento del

catabolismo de

autoanticuerpos en las

enfermedades autoinmunes

mediadas por anticuerpos

Se ha probado in-vitro en el pénfigo buloso y en artritis


serum globulin in autoimmune and inflammatory disorders; Mark Ballow, MD, J Allergy Clin Immunol 2011. Dra. Ramos

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MODULACIÓN DE LA

FUNCIÓN

INMUNORREGULADORA A

TRAVÉS DEL RECEPTOR FC

IGIV

En células B

Macrófagos

Subpoblación

de células T

Señal inhibidora a través de la vía ITIM

*ITIM: inhibidor inmunorregulador con base estructural

tirosina

En PTI sus efectos

protectores se asociaron al

incremento en la expresión

de Fc γRIIb en los

macrófagos esplénicos y pb.

Reducción de

autoanticuerpos

estimula

*Mark Ballow, MD , The IgG molecule as a biological

immune response modifier:, J Allergy Clin Immunol

2011.

FcγRIIb (Receptor inhibidor)

Dra. Ramos

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MODULACIÓN DE LA FUNCIÓN

INMUNORREGULADORA DE CÉLULAS T

IGIV

Inhibe la producción de citocinas

Suprime la

proliferación

de Células T

*FOXO3: forkhead box protein 3

Se cree que este

mecanismo es debido

al incremento en la

expresión intracelular

de FOXP3,CD4+,

CD25+

Incrementan la

función de células

Treg

*Arthur J Silverrgleid,MD; et al, Overview of intravenous immune globulin (IGIV) therapy, UpToDate, jul 2015

*Mark Ballow, MD , The IgG molecule as a biological immune response modifier:, J Allergy Clin Immunol 2011.

Dra. Ramos

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También puede ser que el mecanismo por el cual la IGIV

induce a las células Tregs sea a través de la vía de

prostaglandina E2 como se ha demostrado en las células

dendríticas in vitro.

Se observó un incremento del número

de células Treg en la esclerosis

múltiple, enfermedad de Kawasaki y

el Síndrome de Guillain Barré

• Modulación de la función

inmunorreguladora de células T

Dra. Ramos

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Esto puede deberse al incremento de la concentración total de IgG en plasma, lo cual satura el receptor FcRn en las células vasculares endoteliales

Una vez que este receptor se encuentra saturado, IgG patógenas ya no están protegidas y se degradan de acuerdo a su nivel en suero.

El receptor mantiene la larga vida de IgG en suero.

Ej: el mecanismo incrementa el aclaramiento de los anticuerpos antiplaquetarios en un 50% en la PTI

Arthur J Silverrgleid,MD; et al, Overview of intravenous

immune globulin (IGIV) therapy, UpToDate, jul 2015 Dra. Ramos

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*Mark Ballow, MD ,The IgG molecule as a biological immune response modifier: Mechanisms of action of

intravenous immune serum globulin in autoimmune and inflammatory disorders;, J Allergy Clin Immunol 2011. Dra. Ramos

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Usos de la IGIV. Esta puede administrarse como un

componente de la terapia para las siguientes condiciones

Dra. Ramos

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Indicaciones de la IGIV

Estados de inmunodeficiencia

Condiciones -Autoinmunes

-Inflamatorias

Procesos Aloinmunes / Isoinmunes

Infecciones



CRAIC Mty

Dra. Ramos

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Estados de inmunodeficiencia

Inmunodeficiencias primarias

congénitas

Citopenias inmunes en defectos

hematológicos

Pérdida grave de proteínas


immune globulin (IGIV) therapy, UpToDate, jul 2015

IgG es proveedora de

concentraciones adecuadas

de anticuerpos

Dra. Ramos

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Inmunodeficiencia común variable

Inmunodeficiencias combinadas graves

Síndrome de Hiper -IgM

Deficiencia de subclases de IgG

Síndrome de Hiper-IgE

OTRAS:

-Síndrome linfoproliferativo ligado a X

-En las inmunodeficiencias combinadas, como Wiskott-

Aldrich

Contraindicado en la presencia de anticuerpos específicos de IgE VS IgA por el riesgo de anafilaxia

Maria Dolores Mogica-Martinez Uso terapéutico actual de la

inmunoglobulina intravenosa, Medigraphic Artemisa

Rev Med Inst Mex Soc 2006; 44 (Supl2):81-86 Dra. Ramos

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Leucemia linfocítica crónica de células B

Infección por VIH en

pediatría

Prematurez




CRAIC Mty

Dra. Ramos

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• En la PTI

• Oftalmopatía de Graves RECOMENDACIÓN TIPO A

• Dermatomiositis

• Polimiositis

• Uveítis Autoinmune

• Artritis reumatoide severa

• Diabetes mellitus

• Hepatitis autoinmune

RECOMENDACIÓN TIPO B

• Púrpura postransfusión RECOMENDACIÓN TIPO C

RECOMENDACIÓN TIPO D

•Anemia hemolítica autoinmune

•LES

•Artritis reumatoide en fase aguda

•Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos

•Trombocitopenia aloinmune fetomaterna

•Hemofilia autoinmune

•Neutropenia autoinmune y vasculitis

Maria Dolores Mogica-Martinez Uso terapéutico actual de la inmunoglobulina intravenosa, Medigraphic Artemisa


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• Trombocitopenia autoinmune (PTI)

• Sx. De Guillain-Barré

• Polineuropatía desmielinizante crónica inflamatoria

• Enfermedad de Kawasaki

• Neuropatía motora multifocal

• Algunas neuropatías asociadas a VIH



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Púrpura postransfusional

Rechazo de trasplante mediado por anticuerpos



Disminuir la enfermedad injerto contra

huésped.

Modificar la infección por

Citomegalovirus, sobre todo a nivel

pulmonar

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En el embarazo, en madres Rh(D)-negativo, cuyo producto es

potencialmente Rh(D)positivo.

Uso de Rh(D) globulina inmune.

Se cree que hay un aclaramiento rápido de los macrófagos que atacan a las células rojas revestidas por anti-D

Y disminución de las células B antígeno-específicas antes de que ocurra la respuesta inmune



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Infecciones

Leucemia linfocitica

crónica con infecciones

recurrentes que requieren

antibiótico IV y hospitalización

Infección crónica por parvovirus .

VSR, complicada con

anemia

Infección grave o recurrente por

Clostridium difficile

Sepsis,

choque séptico

Síndrome de choque tóxico

Profilaxis posterior a la exposición al

Sarampión (en pacientes

inmunocomprometidos o no-

inmunes)

Infecciones enterovirales



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EN NECROLISIS EPIDÉRMICA TÓXICA (Asociado con la muerte de queratinocitos y descamación

epitelial) Se encontró el ligando Fas de apoptosis en el suero de

pacientes.

*Fas: proteína de membrana tipo II miembro de la familia

del TNF)que está altamente expresado en linfocitos activados

La IGIV bloquea la muerte celular

mediada por Fas (in vitro)



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Síndrome de Guillain-Barré Miastenia Gravis Síndrome miasténico de Lambert-

Eaton Polirradiculoneuropatía

inflamatoria desmielinizante aguda y crónica

Esclerosis múltiple Epilepsia intratable en niños

incluyendo el Sx Lennox-Gestaut, Sx de West, Encefalopatía mioclónica temprana

Neuropatía membranosa




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Urticaria autoinmune severa con o sin angioedema que no responden a tx. Inmunosupresor

Stevens-Jhonson en fase temprana

Dermatitis atópica y psoriasis (No de primera línea)

Dermatomiositis




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• Como profilaxis postexposición

• A pacientes con trasplante de células hematopoyeticas, pacientes que no han sido aún reinmunizados contra ciertas infecciones virales

Inmunoglobuina para varicela

zoster(VariZIG) e Inmunoglobulina

para citomegalovirus (CMVIG)

• RN hijo de madre con infección por hepatitis b

• Individuo expuesto a VHB y que no ha sido vacunado

Inmunoglobulina para hepatitis B

(HBIG)



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• En individuos expuestos al virus de la rabia.

Inmunoglobulina contra la rabia

• Puede utilizarse en niños menores de un año diagnosticados con botulismo

Inmunoglobulina botulinica



IMOGAM RABIA. Dosis: 20 UI/Kg

GRIFOLS 320mg/ml u 800mg/5ml

amps. Dosis (100mg/k)

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• Para prevenir isoinmunización y

reducir el riesgo de enfermedada hemolítica del feto y recién nacido (HDFN)

Gammaglobulina anti Rho(D)

• Para prevenir la enfermedad causada por la toxina de la bacteria Clostridium tetani

Gammaglobulina antitetánica

250-500 U de Globulina

Humana Antitetánica

200-300 µg (1.000-1.500 UI)

inmediatamente tras el parto y no

después de 72 h

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Infección por parvovirus B19 y anemia grave (aplasia de hematíes) con supresión de la médula ósea

400 mg/kg/día por 5 días, seguido dos veces por semana durante 3 semanas

Neuropatía motora multifocal

2-3gr/kg de peso

Síndrome miasténico de Lambert-Eaton

1.2gr/kg durante 2 a 5 días

Dermatomiositis

2gr/kg de peso Dividido en 2-5 días repitiéndose

cada 2,4, o 6 semanas

Hipogamaglobulinemia con leucemia linfocítica crónica y profilaxis

Si el nivel de IgG <600mg/dl Tx: 200-400mg/kg cada mes

Enfermedad de Kawasaki

2gr/kg de peso En una sola dosis

Vargas C.A.: indicacioiines para el uso de la Inmunoglobulina humana,Comité de farmacoterapia

Caja Costarricence de Seguro Social, Agosto 2008, Fármacos 2006, 19: 1-2 Dra. Ramos

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INTRAVENOSA

Intravenosa: Octagam

5% y 10%

($1,500 cada gramo)

Laboratorio

Octapharma

Otros:

• Gamunex

Inmunoglobulina

intravenosa humana al 10%,

5 gr/50 ml

Laboratorio: Varios.

Talecris.

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Flebogamma dif Sol. Para perfusión 100mg/ml

Kiovig sol. Para perfusión 100mg/ml

Privigen sol. Para perfusión 100mg/ml

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• Estabilizado con L-prolina

• Se mantiene estable hasta a 25°C

USA 2010

• Ventaja de administrarse cada 3-4 semanas

EUROPA Mayo 2013

• Hizentra

Inmunoglobulina Subcutánea,

200 mg/ml, presentaciones de

5, 10, 15 y 20 ml.

Laboratorio: Behring.

Subcutánea: Subglobin

1650 mg 10 ml ($3,835)

3300 mg 20 ml ($7,670)

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Jordan Orange. The Clinical Focus on Clinical Update in Immunoglobulin Therapy for Primary

Immunodeficiency Diseases. 2011;14: 1-9. Dra. Ramos

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OCURREN 2 DÍAS DESPUÉS

(NIVELES ALTOS DE IG)

EN LA APLICACIÓN IM DE

LAS GAMMAGLOBULINAS

HIPERINMUNES

Efectos adversos

sistémicos

Cefalea

Náusea

Fatiga

Malestar

Escalofríos

Fiebre Efectos

adversos

locales

Eritema en el punto de inyección

Erupción cutánea

Hipersensibilidad

Infección

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SIEMPRE TENER EN MENTE

• Reacciones anafilácticas

Efectos adversos

graves

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La reducción de la tasa de infusión

La premedicación con antipiréticos, antihistamínicos y/o

corticoesteroides de corto plazo.

En otros pacientes, el cambio a IGSC y una IgG en suero más

estable ha aliviado los problemas recurrentes, los cuales se

suponen relacionados a la farmacocinética de la vía

intravenosa.

EN ANAFILAXIA: Tratamiento otorgado por las guías

establecidas

VIGILANCIA ESTRECHA DEL PACIENTE

Dra. Ramos

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• < Infecciones en frecuencia y gravedad

• < Daño pulmonar

• Protege a pacientes inmunodeprimidos

Tratamiento que salva vidas

• < Pérdidas día escuela/trabajo

Mejora la calidad de vida de los pacientes

• < Admisiones a hospital

Disminuye los costos a largo plazo en servicios de salud

Condino-Neto A, et al. Guidelines for the use of human immunoglobulin therapy in patients with primary immunodeficiencies in Latin America. Allergol Immunopathol 2013.

Modell V, Gee B, Lewis DB, Orange JS, Roifman CM, Routes JM, et al. Global study of primary immunodeficiency diseases (PI)-diagnosis, treatment, and economic impact: an updated report from the Jeffrey Modell Foundation. Immunol Res. 2011;51:61-70.

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Health & Medicine

Indicaciones terapéuticas de la gammaglobulina