İBH’DA MEDİKAL TEDAVİ VE YAN ETKİLERİ

Dr. Musa AYDINLI

08.01.2015

İBH tedavisi ile

• Hastalık uyutulabilir (remisyon)• Hastalık uzun süreli uykuda tutulabilir (remisyonun

idamesi)

• Hastalığın organlara verdiği zarar iyileştirilebilir (derin

remisyon / mukozal iyileşme)• Hastaların bir kısmında ilaçsız izlem mümkün olabilir• Hastaların çoğunluğunda uzun süreli tedavi gerekir• Hastalığı ortadan kaldıracak tedavi; geleceğin umudu

Hedefler

• Hastalığın uyutulması (remisyon)

• Uzun süreli uykuda tutulması (remisyonun

idamesi, steroidsiz)

• Derin remisyon (mukozal iyileşme)

• Hayat kalitesi

• İlaç yan etkilerinin azaltılması

• Malignite riskinin azaltılması

İMMÜN YANIT

İMMÜN REGÜLASYON

BakteriVirüs

Mantar Toksik ajanlar

LÜMEN

MUKOZAL BARİYER

INNATE IMMÜN SİSTEM

ADAPTİF IMMÜN SİSTEM

Kalın barsakta >1000 tür, > 1014 adet bakteri bulunur

İMMÜN YANIT

İMMÜN DİSREGÜLASYON

Genetik olarak duyarlı bir konak

Genetik olarak duyarlı bir konak

Bilinmeyen tetikleyici mekanizmalar

Bilinmeyen tetikleyici mekanizmalar

SÜREGİDENİMMÜNYANIT

DOKU HASARI

ORGANDİSFONKSİYONU

KLİNİK BULGULAR

KOMPLİKASYONLAR

ÜK mi? CH mi?

• ÜK ve CH ayrımı çok önemli

• İndetermine kolit (ÜK ? CH? ayrımı yapılamayan), CH gibi

tedavi edilir

• CH’de immün disregülasyon daha ağır

• Genel olarak CH’nin klinik sonuçları ÜK’ye göre daha ağır

• İlaç seçenekleri aynı ancak aralarında farklılıklar da mevcut

• Cerrahi tedavi ÜK’de tedavi edici (küratif) son seçenek

• Cerrahi tedavi CH’de genellikler hastalığı iyileştirici (palyatif)

en son seçenek

ÜK mi?

Genel kural olmamakla birlikte•Kalın barsaklar dışındaki sindirim organlarınızda ülser yoksa•Tüm kalın barsak tutulduğunda, terminal ileumda iltihap olabilir, derin ülser olmaz•Kalın barsak tutulumu kesintisiz ise•En belirgin yakınma kanlı ishal ise•Barsaklarda daralma, tıkanıklık yoksa•Barsaklar ile diğer komşu barsaklar arasında, idrar torbası, cilt veya vajen arasında köprü (fistül) yoksa•Makat çevresinde barsakla ilişkili dışarı akıntı, apse (perianal fistül) yoksa

CH mi?

Genel kural olmamakla birlikte•Kalın barsaklarınız dışında, ince barsaklar, oniki parmak barsağı, mide, yemek borusu gibi sindirim organlarınızda ülser varsa•Tutulan barsaklarda sağlam alanların arasında, yama tarzında, derin ülserler varsa •En belirgin yakınmanız şiddetli karın ağrısı ve kilo kaybı ise•Barsaklarda daralma, tıkanıklık varsa•Barsaklar ile diğer komşu barsaklar arasında, idrar torbası, cilt veya bayanlarda vajen arasında köprü (fistül) veya makat çevresinde dışarıya akıntı, apse (perianal fistül) varsa

İBH tedavisi

• 5-ASA türevleri• Steroidler• İmmunmodulatuar ilaçlar

Azatiyopürin / 6-merkaptopürin / Metotreksat• Siklosporin• Biyolojik tedaviler, Anti-TNF tedavi

İnfliksimab, adalimumab, golimumab, sertolizumab pegol

• Cerrahi tedavi (ameliyat)

ÜK tedavisi için dikkate alınmalı

• Tutulumun genişliği ve şiddeti

• Klinik bulgular

• Laboratuvar testleri (CRP, Sedimentasyon,

Hemoglobin, fekal kalprotektin)

• Hafif – orta –ağır hastalıkHalen aldığı tedavi, daha

önceki tedavilere alınan yanıt, yan etkiler

• Hastanın yaş, cinsiyet, yandaş hastalıkları

• Hastanın beklentisi

İBH tedavi piramidi

Biyolojik tedavi

Ağır

Hafif

5-ASA

Steroid

Anti-TNFSiklosporin

Hastalık şiddeti

Ciddi

Orta

Hafif

5-ASAAZA/6-MP

5-ASA

Anti-TNFAZA/6-MP

İndüksiyon

İdame

Cerrahi

Basamak tedavisi

AZA/6-MP/MTX

Sistemik kortikosteroidler

Antibiyotik (CH)

5-ASA (ÜK)

Topikal steroid

Cerrahi

Ostomi (İB)

Anti-TNF

Cyc A, Natalizumab

Anti-TNF (erken)

Orta agresif/Güç tx

Çok agresif/ Tedavilere dirençli

Komplike olmayan /Kolay tx

Tedavideilk adım doğru basamaktanbaşlamalı

Bireyselleştirilmiş tedavi

Yerleşim - ÜK

• Proktitis: Rektuma sınırlı• Proktosigmoiditis: Rektum ve sigmoid kolona sınırlı • Sol taraf veya distal kolitis: Sigmoid, inen kolon,

splenik fleksuraya kadar • Ekstansif (yaygın) kolitis: Transvers kolon tutulmuş

ancak çekum tutulmamış• Pankolitis: Çekum tutulmuş

HAFİF – ORTA - AĞIR16

ÜK endoskopik aktivite

18

Özellik Değerlendirme Puan

GranülariteYok 0Var 2

VaskülariteNormal 0Azalmış 1Kaybolmuş 2

FrajiliteYok 0Dokunmakla kanama 2Spontan kanama 4

Mukozal hasar (mukus, fibrin, eksuda, erozyon, ülser)

Yok 0Hafif 2Belirgin 4

Toplam 12

Rachmilevitz endoskopik aktivite indeksi (remisyon < 4 puan)

ÜK klinik aktivitesi

19

Kriterler Hafif Orta Şiddetli

Kanlı dışkılama sayısı < 4

Hafif ve şiddetli arası

> 6

Nabız / dk Normal > 90

Vücut sıcaklığı ºC Normal > 37.8

Hemoglobin gr\dl Normal < 10.5

Sedimentasyon mm\sa Normal > 30

Hastalık aktivitesi için Truelove – Witts kriterleri

5-ASA

• 5-Amino salisilik asit = Mesalamin = Mesalazin• Salofalk®, Asacol®, Pentasa®

• Tablet, lavman, köpük, fitil

• Sulfasalazin (5-ASA + Sulfapiridin)• Salazopyrin-EN ® tablet

5-ASA

• 1942 yılından beri • Sülfasalazine intolerans %20, yan etki %10-45• Sulfasalazin dozunun %40’ı mesalamin• Sulfasalazin eklem yakınması olan hastalarda etkili• Sulfasalazini tolere edemeyen hastaların %80’i

mesalazini tolere edebilir• Mesalaminin yan etki profili daha iyi, ancak yan

etkisiz değil

5-ASA

• Hafif-orta ÜK’de etkili (%50-80 klinik remisyon) • Şiddetli ÜK’de etkisi ? • İndüksiyon + idame tx + mukozal iyileşme• Lokal 5-ASA, lokal steroidden daha etkili• Kombine mesalazin daha etkili• Etki 4 hafta içerinde beklenir• Etkisi dozla birlikte artar• ÜK ilişkili kolon kanseri önleyici (kemopreventif etki)

Sık (> 10 %) Seyrek (1-10 %) Nadir (< 1 %)

Sulfasalazin

AteşDöküntüBaşağrısıBulantıErkek infertilitesi

PankreatitKolit alevlenmesi

PnömonitisHepatitNötropeniHemolizAgranulositozOtalji

MesalaminSulu diyare (olsalazin)AteşDöküntü

PankreatitKolit alevlenmesi

PnömonitisPerikarditisNefritisTrombositopeni

5-ASA yan etkileri

Budesonid

• Lokal steroid

• Entocort lavman®

• Hafif – orta distal ÜK’de budesonid 2.3 mg lavman

• Etki 2-4 haftada görülür, 8 hafta içerisinde kesilir

• Karaciğerde ilk geçiş eliminasyon oranı yüksek,

sistemik etkileri daha az ancak yok değil

• Remisyon indüksiyonunda kısa süreli uygun

24

Kortikosteroidler

• Prednizolon• Deltacortril ® 5 mg tablet• Fluokortolon• Ultralan ®5-20 mg tablet• Metil prednizolon• Prednol ®4 – 16 mg tb• Prednol ® 40 mg ampül intravenöz

25

Kortikosteroidler

• 5-ASA yanıtsız hafif-orta İBH remisyonun sağlanmasında 1.sıra tedavi

• Ağır, hastaneye yatan hastada iv• Kısa sürede, birkaç günde etkilidirler• Hastalığın uyutulmasında kullanılır, İBH’da hastalığın

uykuda tutulmasında kullanılmaz• Remisyon idamesinde yerleri yoktur, yan etkileri çoktur• Kullanım süresi uzadıkça yan etki sıklığı artar• Bazı yan etkilerini ortadan kaldırmak mümkün

olmayabilir

26

Steroid yan etkileri

• Cilt, yumuşak doku

Cushingoid görünüm, aydede yüz, buffalo hörgücü, sivilce, kıllanma, ödem, ciltte çizgilenme

• Psikiyatrik

Uykusuzluk, ajitasyon, depresyon, psikoz

• Nörolojik

Sinir harabiyeti• Kas ve kemikler

Kas harabiyeti, kemik başı nekrozu, kemik erimesi

• Endokrin

Şeker, böbreküstü bezi baskılanması ve atrofisi

• Bağışıklık

Beyaz kan hücrelerinde azlma, infeksiyonlara meyil

• Kalp

Hipertansiyon• Göz

Katarakt, göz tansiyonu

Steroid dozu

• 40-60 mg oral prednizolona eşdeğer• > 60 mg ek klinik yarar sağlamaz, YE sıklığı ↑• 40-60 mg oral prednizolon • Tam dozda 1 aydan fazla kullanma• Steroidler asla aniden kesilmez• 1-2 haftada bir 5 mg azaltılmalı • Toplam 3 aydan fazla kullanma

28

Kortikosteroidler

• Remisyon indüksiyonunda çok etkili, mortaliteyi belirgin ↓

• Parenteral KS gereken hastalarda uzun dönem remisyon oranı daha düşük % 50

• Steroid yanıtsızlığı şiddetli hastalığı gösterir, cerrahi tedaviye gereksinimin işaretidir

• Steroid bağımlı, steroid dirençli veya bir yılda iki kez KS tx ihtiyacı olanlar immunmodulatuvar tx almalı ve anti-TNF açısından değerlendirilmeli

29

ÜK steroid tx

Populasyon tabanlı kohort, Olmsted County, 1970–1993 (n:183)

Steroid alanların % 39’u

1 yıl içerisinde kolektomiye gitmiş

Faubion WA et al. Gastroenterology. 2001;121:255.

CHn = 173Steroid

n = 74 (43 %)

TY: 43 KY: 19 YØ: 12(58 %) (26 %) (16 %)

ÜKn = 185Steroid

n = 63 (34 %)

TY: 34 KY: 19 YØ: 10(54 %) (30 %) (16 %)

1970 – 1993 arasıKohort

1 Yıl sonunda

Remisyon 24 (32 %)Steroide bağımlı 21 (28 %)Cerrahi 28 (38 %)

Remisyon 24 (32 %)Steroide bağımlı 21 (28 %)Cerrahi 28 (38 %)

Remisyon 31 (49 %)Steroide bağımlı 14 (22 %)Cerrahi 18 (29 %)

Remisyon 31 (49 %)Steroide bağımlı 14 (22 %)Cerrahi 18 (29 %)

Faubion et al. 2001

İBH’da kortikosteroidler

Cosnes J. Inflamm Bowel Dis, 2002.

İmmunmodulator tedavi

• Azatiyopürin• Imuran® 25 mg tablet• İmuran® 50 mg tb• 6-merkaptopurin• Purinethol® 50 mg tablet• Metotreksat• Methotrexate ®, Emthexate® 2.5 mg tablet

İmmunmodulator tedavi

• İmmunsupresif, AZA (6-MP)• Steroidler kesildikten 3 aydan erken relaps• 3 ay içerisinde <10 mg inilemiyor (steroid

bağımlılığı)• Etkili dozda (0.75 mg/kg) 4 haftalık steroide

yanıt yok (steroid direnci )• Bir yılda >2 kez steroid ihtiyacı

Azatiyopürin

• Orta ve ağır İBH• 50 mg\g başlayıp 1.5-2.5 (3) mg\kg\gün

maksimum• Yanıt 2 ayda başlar, etkileri yavaştır, hastalığın

uyutulmasında etkili değildir• 6 ayda maksimum yanıt• İdame tx + mukozal iyileşme

Azatiyopürin

• Hastaların %50-70’inde klinik remisyonda etkili

• %15 intolerans, %15 yanıtsız

• KS refrakter veya bağımlı hastaların % 51’inde

steroidsiz klinik remisyon (mesalamin %21)

• %5-10’u tedavi altında relaps

Azatiyopürin yan etkiler

• Karaciğer testlerinde bozukluk• Myelosupresyon BK<3.000, Plt<50.000 ilaç

kesilmeli• Hipersensitivite (ateş, döküntü, artralji)• İnfeksiyonlar• Lenfoma x4 risk artışı• Fetal toksisite• Pankreatit

36

Kalsinörin inhibitörleri

• Siklosporin, takrolimus, sirolimus• İmmünosit aracılı bağışıklığın, IL2 inhibisyonu

ile potent inhibitörü• YE ↑ nedeniyle tedaviye dirençli, kolektomi

adayı olan hastalarda kullanılmış• Akut şiddetli, steroide dirençli hastalıkta AZA

etkisi çıkana kadar veya elektif cerrahi öncesi köprü tedavisi

37

Siklosporin A

• Kan düzeyi takip edilmeli

• Ciddi yan etki sıklığı % 12

• İki büyük seride % 1.8-2.8 ölüm oranı

• Tedaviye dirençli 604 hastada yanıt oranı %70

• Ancak uzun dönemde %47’si kolektomiden

kurtulmuş

38

Siklosporin A yan etkileri

Parestezi (% 26)

Hipertrikozis (%13)

Hipertensiyon (%11)

Bulantı-kusma (%6)

Renal yetmezlik (%6)

Başağrısı (%5)

İnfeksiyon (%3)

Hepatotoksisite (%2.6)

Gingival hiperplazi (%2)

Epilepsi (%1)

Anafilaksi (%0.3)

39

Biyolojik tedaviler, Anti-TNF

• İnfliksimab (Remicade®) iv, hastanede• Adalimumab (Humira®) ciltaltı injeksiyon• Sertolizumab pegol• Golimumab• Konvansiyonel tedaviye dirençli ülseratif kolit• Tedaviye yanıt 12. hafta, idamede etkili• Mukozal iyileşme etkili

Chimeric monoclonal

antibody

Human recombinant

antibody

Humanized Fab’

fragment

Infliximab Adalimumab Certolizumabpegol

PEG

PEG

VHVL

CH1No Fc

IgG1 IgG1

Mouse

Human

PEG = Polyethylene glycol

Anti-TNF

Anti-TNF yan etkiler

• Latent Tbc (PPD≥5 mm, Quantiferon (+) INAH profilaksisi, Tbc öyküsü, 9 ay – yeni gelişecek Tbc’den korumaz)

• İnfeksiyonlar özellikle Tüberküloz (verem), SLE, multipl skleroz, optik nörit demyelinizan hastalık, lenfoma, malignite, kalp yetmezliği (NYHA>2 kontrendike) değerlendirilmeli

• Hepatosplenik T-hücreli lenfoma

CH için dikkate alınmalı

• Tutulum yeri , genişliği, şiddeti• Lüminal, fistülizan ve fibrostenozan davranış• Aktif hastalık / remisyon / mukozal iyileşme• Halen aldığı tedavi, daha önceki tedavilere alınan

yanıt, yan etkiler• Komplikasyonlar, cerrahi• Hastanın yaş, cinsiyet, yandaş hastalıkları• Hastanın beklentisi

Crohn hastalık aktivitesi indeksi

• Semptomatik remisyon (CDAI < 150)Kendiliğinden veya medikal\cerrahi tedavi ileasemptomatik olan hastalar (steroid tx altındaolmadan)

• Hafif (CDAI : 150-220)Ayaktan hasta, oral diyeti dehidratasyon, toksisite,abdominal hassasiyet, kitle, obstrüksiyon

olmaksızıntolere edebilen hastalarveya > 10 % kilo kaybı

Crohn hastalık aktivitesi

• Orta (CDAI : 220-450)Hafif-orta hastalık grubunda olup tedaviye yanıtsızhastalar veya ateş, belirgin kilo kaybı, karın ağrısı vehassasiyeti, aralıklı bulantı-kusma, anemi olanlar

• Ağır (CDAI > 450)Steroid veya biyolojik ajanlara (infliksimab, adalimumab,sertolizumab pegol, natalizumab) rağmen yakınmalarıkontrol altına alınamayan, yüksek ateş, ısrarlı kusma,obstrüksiyon, apse, peritoneal bulgular, kaşeksi

Yerleşim - CH

Yerleşim Sıklık %

İleokolonik 35

Kolon 32

İnce barsak 28

Perianal 18

Gastroduodenal 1 - 4

İlk tanı sırasında %90 inflamatuvar; 20. yılda %70 perforan, %18 fibrostenotik, %12 inflamatuvar

Crohn

• İlk tanı sırasında %70 inflamatuvar, %17 darlıkla

giden, %13-15 fistülizan

• Tanıdan 10 yıl sonra %20, 20 yıl sonra %40 ameliyat

gerekir

• Birkez cerrahi geçiren hastada 10 yılda ikinci cerrahi,

oranı % 30

• CH’de ÜK’ye göre AZA, Anti-TNF daha erken

başlanmalı

CH kötü prognoz

• Yaş < 40 y

• Sigara içimi

• Endoskopide şiddetli lezyonların varlığı

• Başlangıçta steroid gerekliliği

• Perianal hastalık (fistül)

• Serolojik testler (ASCA, OmpC, Cbir1)

5-ASA

• 5-ASA, CH da seyri üzerine etkisi yok veya çok az

• CH hastaları 5-ASA kullanmalı mı?

• Hafif ileoçekal veya kolonik CH tedavisinde

• Kolon tutulumunda en azından kolorektal kanser

riskini azaltmak için öneriliyor

• Kolonik tutulumlu CH’de SZP etkisi daha iyi

Budesonid

• Budesonid kapsül, Budenofalk® • Barsakta etkili olduktan sonra %90’ı karaciğerde

yıkılır, sistemik dolaşıma çok azı geçer• Hafif-orta ileoçekal CH’de etkili, 8-16 haftadan sonra

2-4 haftada bir 3 mg azaltılarak kesilir• Prednizolon kadar etkili değil• Yan etkileri sistemik steroide göre daha az• Budesonid 6 mg\g 6 ay etkili, daha uzun etkisi yok

Orta CH

• Steroid + immunomodulator • 1 yılın sonunda < 1\4’ü remisyonda• Steroid + immunomodulatuvar tx rağmen aktif

hastalık; daha önceden steroid refrakter, bağımlı veya intolerans; anti-TNF

• Erken IFX + AZA > IFX • Erken IFX vs konvansiyonel tx; 65 hasta 26

haftada % 60 remisyonda vs % 35.9

Şiddetli CH

• Steroid iv ve Anti-TNF

• Anti-TNF ± immunomodulator (cerrahi ve hastaneye yatış 1 yılda % 30 daha düşük)

• Anti-TNF özellikle CRP ↑, inflamasyon(+)

• Cerrahi eşiği ileoçekal bölgeye lokalize CH’da diğer tutulumlara göre daha ↓, lokalize hastalıkta iyi bir seçenek

Ekstansif ince barsak CH

• Amaç ince barsakları korumak > 100 cm İB• ERKEN Steroid + immunomodulatuar• ERKEN anti-TNF (etkinlik adalimumab CH < 2

yıl remisyon % 60, > 2 yıl % 40); IFX ve certolizumab pegol ile de gösterilmiş

• Beslenme desteği• Cerrahi, strikturoplasti

Fistülizan CH

• Perianal fistüllerde antibiyotik metronidazol (siproflokzasin) etkinliği açısından kanıt ?

• İmmunmudülatuvar AZA\6-MP etkili• 4-10 hafta (6-12 ay), nüks sık (%78)• Antibiyotik ve AZA yanıtsız aktif drene olan tüm Crohn

fistüllerinde anti-TNF düşünülmeli (yanıt %33-56)• SZP\5-ASA, kortikoseroid fistüllerde etkisiz, hatta zaralı

olabilir• Cerrahi

Biyolojik tedaviler, Anti-TNF

• İnfliksimab (Remicade®) iv, hastanede• Adalimumab (Humira®) ciltaltı injeksiyon• Sertolizumab pegol• Konvansiyonel tedaviye dirençli inflamatuar ve

fistülizan CH• Fibrostenozan (tıkayıcı) CH’de verilmemeli• Tedaviye yanıt 12. hafta

İnfliksimab

• Kimerik fare\insan monoklonal TNF-α antikoru, infüzyon reaksiyonu

• Orta-ağır hastalıkta konvansiyonel tedaviye dirençli hastalıkta etkili

• Steroid dozunun azaltılmasında, AZA\6-MP etkisi çıkana kadar olan dönem tedavisinde

• CH dirençli fistüllerde• 5 mg\kg 0, 2, 6, 14, 22, 30 …

Adalimumab

• İnsan monoklonol antikoru• İnliksimaba benzer• İnfliksimaba yanıtsız veya tolere edemeyen

hastalarda da etkili• 40 mg s.c. flakon• 160 mg indüksiyon, 2.haftada 80 mg, 2

haftada bir 40 mg s.c. …

Anti-TNF

• Latent Tbc, infeksiyonlar, demyelinizan

hastalık, lenfoma, malignite, kalp yetmezliği

değerlendirilmeli

• Etkinlik ve yan etki profili benzer

• Bulunabilirlik, uygulama yolu, hastanın tercihi,

maliyet ve ulusal kılavuzlar

Gebelik ve İBH

• Kategori A• Kategori B

Metronidazol (2,3)

Mesalamin

Sulfasalazin

Steroidler

İnfliksimab

Adalimumab

• Kategori C

Siproflokzasin

Budesonid• Kategori D

Azatiyopürin

6-merkaptopürin• Kategori X

Metohotreksat

T E Ş E K K Ü R L E R