Ketosis prone

DISLIPIDEMIAS

Helard Manrique HurtadoHelard Manrique Hurtado

Médico EndocrinólogoMédico Endocrinólogo

Hospital Nacional Arzobispo Loayza Hospital Nacional Arzobispo Loayza

Lima – PerúLima – Perú

KETOSIS PRONE KETOSIS PRONE (DIABETES ATIPICA)(DIABETES ATIPICA)

Y AVANCES EN Y AVANCES EN DIABETES TIPO LADADIABETES TIPO LADA

CONGRESO PERUANO DE DIABETES

Servicio de Endocrinología –HCSC-2003

CASO CLINICO Nº1

Paciente mujer de 10 años con polidipsia, poliurea, polifagia, baja de peso, desde hace 3 semanas ingresa a

urgencias por presentar vómitos y dolor abdominalFC: 110 FR: 32 Peso:percentil 20

Antecedentes familiares: de DM : NingunoExamenes de laboratorio:

Glucosa: 500 Ketonas en orina: ++ Ph: 7,2 HCO3 : 9,6 creatinina: 0,9

Evolución : Tratamiento con insulina


DIABETES DIABETES MELLITUSMELLITUS

TIPO 1TIPO 1


CASO CLINICO Nº 2

Paciente mujer de 45 años con polidipsia, poliurea, polifagia, baja de peso, desde hace 4 semanas ingresa a

urgencias por presentar vómitos y dolor abdominalFC: 110 FR: 26 IMC:35

Antecedentes familiares de DM 2 : MadreExamenes de laboratorio:

Glucosa:280 Ketonas en orina: - Ph: 7,4 HCO3 : 24

Evolución : Tratamiento con cambio de estilo de vida, uso de sensibilizadores de insulina.


DIABETES DIABETES MELLITUSMELLITUS

TIPO 2TIPO 2

Clasificación Etiológica de la Diabetes Mellitus

I. Diabetes tipo 1:A. Mediado por inmunologíaB. Idiopático

II. Diabetes Tipo 2III. Otros tipos de diabetesIV. Diabetes Gestacional

Servicio de Endocrinología –

CASO CLINICO Nº3

Varón de 14 años de edad, natural y procedente de Lima, antes de su ingreso pesaba 95 kilogramos, un mes antes del ingreso baja 6 kilos

de peso se agrega polidipsia, poliurea y 3 días antes del ingreso presenta naúseas y vómitos,polipneico ingresa a emergencia

EXAMENES AUXILIARESph.:7.08, HCO3: 4.02 Na:165, K:3.1 , Cl: 129, anión GAP :30 ,cuerpos

cetónicos en orina +++ , HbA1c:9.2 , anticuerpos antiGAD (-), el paciente fue catalogado como cetoacidosis diabética severa de

acuerdo a los criterios de la Asociacion Americana de Diabetes (ADA)

luego de un mes de remitida la cetoacidosis el paciente suspende la insulina y a los tres meses es evaluado en consulta externa y se encuentra recibiendo dieta y metformina 850 mg. al día no presenta sintomatología alguna , el dolor de rodilla ha cedido , peso 80 kg , glucosa : 86 mg/dl , HbA1c:5.9 .


PRESENTACION PRESENTACION ATIPICA DE ATIPICA DE

CETOACIDOSIS?CETOACIDOSIS?

PERFIL DE PRESENTACION DE LAS CRISIS HIPERGLICEMICAS EN EL HOSPITAL NACIONAL ARZOBISPO LOAYZA 2001-2002Manrique H, Soto A, Calderon J, Solis J, Luque J, Neyra L.

89 casos de junio 2001 a junio 2002 DEBUT DE DIABETES 52 CASOS( 58,45%) DM2 57,5%, DM1 22%, DM SEC 7%, NO DEF 7% CAD 61(69%), EHH10(11%), EM 18(20%) CAD: LEVE 12%, MODERADA 23%, SEVERA 65% MORTALIDAD 11%: CAD 10%, EHH 20%, EM 5%

Debut de DBM 2 + Cetoacidosis Diabética

Paciente mujer de 68 años deshidratada, quien debuta con DBM 2

con glucosa 469, Ph 7.1, HCO3: 07 , cuerpos cetónicos : ++,, es una CAD severa, recibe el tratamiento respectivo

Servicio de Endocrinología –HNAL,

Manrique ,H ;Hospital Nacional Arzobispo Loayza Lima - Perú 2002

Grafico nº1CAD y tipos de DM

TIPO de DM

Po

rce

nta

je60

50

40

30

20

10

0

DM1 DM2 DMND DPP DMG DA DC

Cetaoacidosis Diabética en DM 2 en población Peruana

Manrique ,H ;Hospital Nacional Arzobispo Loayza 2002


Caraterísticas de la Población con CAD y DM 2

Statistics

51,0000 28,5400 7,1800 6,0500 569,5000 137,5000 4,0000 1,2000

52,00a 26,00a 7,22a 5,50a 635,00 132,00 4,00a 1,20a

12,7050 3,5676 ,1065 3,8949 195,1763 6,7459 1,0710 ,5375

43,00 12,36 ,42 14,60 702,00 30,00 5,20 2,38

31,00 25,34 6,90 2,00 297,00 127,00 1,50 ,51

74,00 37,70 7,32 16,60 999,00 157,00 6,70 2,89

38,0000 26,2000 7,0750 3,7500 442,7500 132,0000 3,2200 ,9650

51,0000 28,5400 7,1800 6,0500 569,5000 137,5000 4,0000 1,2000

55,7500 32,2350 7,2500 10,4250 699,5000 140,7500 4,5000 1,5550

Median

Mode

Std. Deviation

Range

Minimum

Maximum

25

50

75

Percentiles

EDAD IMC pH INICIALHCO3

INICIALGLUCOINICIAL Na INICIAL K INICIAL CREATININA

Multiple modes exist. The smallest value is showna.

Cetaoacidosis Diabética en DM 2 en población Peruana



Distribución de los grupos con CAD según Edad Edad Frecuencia Porcentaje

<19 años20-2930-3940-4950-5960-6970-79

80 ó máS

17

171020452

1,5 %10,6%25,8%15,2%30,3%6,1%7,6%3,0%

TOTAL 66 100%

ENDOCRINE PRACTICE Vol 14 No. 4 May/June 2008

ResultsResults

Pinto M, et al. Endocrine Practice 2008; 14:1Pinto M, et al. Endocrine Practice 2008; 14:1

ResultsResults


ResultsResults


EVALUACIÓN POST - CETOACIDOSIS DIABÉTICA: UNA COMPLICACIÓN FRECUENTE EN DIABETES TIPO 2

Servicio de Endocrinología – hospital

Introducción: La cetoacidosis diabética (CAD) se produce en estados deficitarios de la producción de insulina, y post evento de

CAD deben de seguir requiriendo insulina, en nuestra población se ha observado que este grupo de pacientes luego del evento de CAD no

utilizan insulinoterapia posterior al evento

Objetivos: Evaluar la terapeútica que reciben los pacientes a los 6 meses después de cursar un evento de cetoacidosis diabética y

reclasificar el tipo de Diabetes mellitus.

AAutores:utores:. Dr. Helard Manrique Hurtado, Dr. Armando Talaverano Ojeda,Dr, Victor . Dr. Helard Manrique Hurtado, Dr. Armando Talaverano Ojeda,Dr, Victor Figueroa, Jorge Calderón Ticona, Dr. José Solís VillanuevaFigueroa, Jorge Calderón Ticona, Dr. José Solís Villanueva

Hospital Arzobispo Loayza (HALHospital Arzobispo Loayza (HAL), ),

EVALUACIÓN POST - CETOACIDOSIS DIABÉTICA: UNA COMPLICACIÓN FRECUENTE EN DIABETES TIPO 2

Servicio de Endocrinología – hospital

Crisis Hiperglicémica127 casos

CAD90 casos

EHH/mixto37 casos

Dados de alta82 casos

Fallecidos en CAD08 casos

No ubicados42 casos

Ubicados40 casos

Fallecido posterior a CAD01 caso

Ausente03 casos

Entrevista09 casos

Entrevista/Laboratorio27 casos

TABLA 2. TERAPIA POST EVENTO DE CAD

DM ACTUAL TOTAL

TRATAMIENTO TIPO 1 TIPO 2 otros Porcentaje(n)

Ninguno 30.3% (10) 25.0% (10)

Dieta y ejercicios 6.1% (2) 5.0% (2)

Agentes orales 57.6% (19) 47.5% (19)

Insulinoterapia 100.0% (6) 6.1% (2) 100.0% (1) 22.5% (9)

Total 100.0% (6) 100.0% (33) 100.0% (1) 100.0% (40)

p<0.0001 N: Numero de casos

En la actualidad, el 64.5% (20 pacientes) tienen sobrepeso u obesidad. El 35.5% (11 pacientes) se encuentra en rangos normales de peso y esta conformado por el 80% (4 pacientes) de los pacientes con DM tipo 1 y solo un 26.9% (7 pacientes) de

los pacientes con DM tipo 2.

New Diabetes Known DiabetesCharacteristics (n=25) (n=119)

Age, yr 37 ± 1 38 ± 1Gender, M/F 17 / 8 64 / 55BMI (kg/m2) 32 ± 0.3 24 ± 0.2

Obese patients, % (BMI > 28 kg/m2) 56 23

Glucose, mg/dl) 703 ± 32 666 ± 34Venous pH 7.17 ± 0.01 7.14 ± 0.01Bicarbonate, mEq/l 9 ± 0.3 9 ± 0.3Osmolality, mmosl/l 315 ± 3 313 ± 2

Umpierrez et al. Arch Int Med 157:669, 1997

Caracteristicas clinicas de pacientes afroamericanos con CAD

Estudio fue hecho 1 dia antes de la resolución y a las 12 semanas de seguimiento

Diabetes 44:790-795, 1995

At Presentation

At Resolution

Niveles de Péptido C en Plasma antes y despues de la estimulación con glucagón EV 1mg

Studies were performed 1 day after resolution of DKA and/or hyperglycemiaand at 12 weeks of follow-up

Diabetes 44:790-795, 1995

Obese-DKA Obese Hyperglycemia

Secrecion de Insulina en pacientes obesos con CAD e hiperglicemia luego de la infusión de glucosa intravenosa

Umpierrez et at, Diabetes 44:790-795, 1995

Sensibilidad a la insulina por el modelo de análisis mínimo al inicio y al seguimiento

25 de los 35 pacientes obesos descontinuaron la terapia con insulina a las 9 semanas promedio y continuaron con agentes orales.

El peso no fue un criterio para dejar de usar insulina.

Los 10 pacientes delgados con CAD continuaron con requirimiento usual de insulina.

Muchos pacientes obesos con glicemias normales , tuvieron recaida de hiperglicemia al año.

Curso Clínico Obeso y delgado con CAD

Number of patients 12

Age (yr) 19 ± 9

Age at diagnosis 13 ± 4

Sex (M/F) 3 / 9

Hx. any ketosis 10 (83%)

Obesity 6 (50%)

ICA neg.

Thyroid Antibodies neg.HLA-DR3 –DR4 neg.association

0

0.4

0.8

1.2

Baseline Stimulated

IDDM Atypical DM Controls

C-Peptide levels (pmol/ml)

Winter et al, N Engl J Med, 316:285, 1987

Característica Clínicas de la Diabetes Atípica en personas de raza negra en USA

Number of patients 21

Age at diagnosis41 ± 10

Sex (M/F) 12 / 9

BMI (kg/m2) 28.5 ± 1

range 20 - 32

ICA neg.

GAD neg.

HLA-DR3 –DR4 63%association

0

1

2

3

4

5

6

7

Baseline Stimulated

C-Peptide levels (ng/ml)

DKA-NIDDM Controls

Banerji et al, Diabetes 43:741, 1994

Flatbush Diabetes

Evolución de la disfunción de la célula beta en ketosis prone diabetes

Years of follow-up0 2 4 6 8 10 12

Delt

a C

-pep

tid

e (

ng

/ml)

0

1

2

3

4

CONTROLS (n=7)

KPD-NID (n=21)

T2DM (n=19)

T1DM (n=12)

Mauvais-Jarvis. Diabetes, 2004. 53: 645

Muchos obesos con CAD parece tener Diabetes tipo 2.

Aunque la secreción de insulina esta disminuida y la acción de la insulina esta muy alterada los pacientes hacen cetoacidosis

CAD en Afroamericanos obesos Conclusion

Diabetes Care, 20:479-483, 1997

Umpierrez et al, Diabetes Care 20:479-483, 1997

Prevención de hiperglicemia con sulfonilureas en pacientes con historia de crisis hiperglicémicas

Diabetes Care 22:1517, 1999

Reserva de insulina pancreática • Estimulación de péptido C con 1mg de glucagón

Marcadores autoinmunes• ICA• GAD• IAA• ICA512

Analisis de HLA

Estudios Inmunogenéticos

Umpierrez et at, Diabetes Care 22:1517-1523, 1999

Relación entre la respuesta aguda del péptido C a glucagón en presencia o ausencia de anticuerpos

AntibodyAntibodyß-c

ell

ß-c

ell Fu

nct

ion

Funct

ion

++ --

++ --

Maldonado et al, JCEM 2003Balasubramanyam et al, Diabetes care December, 2006

Evaluacion de fenotipos de los pacientes con CAD en relación a función de celula

Beta y presencia de anticuerpos

Ab+ ß+ Ab- ß+ Ab+ ß - Ab- ß -P

value

N (%) 11 (11%) 51 (50) 18 (17%) 23 (22%) -

Age 43 ± 14 42 ± 13 34 ± 17 38 ± 15 0.1

Age at Dx 42 ± 13 39 ± 13 25 ± 17 26 ± 12 <0.0001

M:F ratio 0.6/1 2:1 1:1 1.3:1 0.4

BMI 30.6 ± 7.6 29.4 ± 8.3 24.5 ± 3.9 23.0 ± 2.8 0.0003

Initial HbA1c 12.8 ± 2.2 13.2 ± 2.5 13.9 ± 2.4 14.3 ± 2.4 0.3

Fasting C-peptide

1.8 ± 1.0 2.0 ± 0.9 0.14 ± 0.16

0.24 ± 0.29

<0.0001

Maldonado et al JCEM 2003


CASO CLINICO Nº 4Paciente mujer de 45 años con Dx de DM 2 hace 3 años ,controles glicémicos inadecuados,actualmente utiliza insulina , no responde desde hace 2 años a hipoglicemiantes orales para su controlIMC:24 Antecedentes familiares de DM : NingunoExamenes de laboratorio:Glucosa:130 Ketonas en orina: - Ph: 7,4 HCO3 : 24Abs: Anti GAD + e ICA +Evolución : Control de glicemias con insulinoterapia

DISLIPIDEMIAS

DM 1,5-DM 1,5-LADALADA

LADA : Diabetes latente autoinmune del adulto Término, para definir aquellos pacientes diabéticos, que

inicialmente no requieren insulina al DX y con marcadores inmunológicos de DM1 y que un número de casos progresan a la dependencia de insulina.

Tuomi,Diabetes 42.359-362,1993

Diabetes tipo 1 de evolución lenta Zimmet P,Diabetes Care22:59-64,1999

Otros han planteado que LADA y DM 1 son procesos distintos, aunque ambos son de naturaleza autoinmune y la han denominado DM 1,5

Palmer JP,Autoimmunity 29:65-83,1999


DM 1,5-LADADM 1,5-LADA


FACTORES INVOLUCRADOS EN LA PROGRESION LENTA Y PARCIAL DE LA

DESTRUCCION DE LA CELULA BETA• Predisposición genética para DM1

• Contribución de genes protectores para evitar la destrucción de la célula Beta

• Regeneración parcial de las células Beta• Inducción de tolerancia autoinmune una vez

iniciado el proceso•Reducción cuantitativa y cualitativa en la exposición

de factores ambientales que dañen la Cel. Beta • Pozzilli, Diabetes Care, 24(8) 1460-1467 2001

10

20

30

100

Masa de Cell. Beta

Niñez Adolescencia LADA (Adulto)

Fulminante

Regular

Diagnóstico

Diagnóstico

Disfunción de la Cel. Beta y/o regeneración

•Pozzilli, Diabetes Care, 24(8) 1460-1467 2001


Pacientes que no requieren insulina al Dx

Edad 25 a 60 añosSin historia familiar de DM2

IMC normal

Abs Anti GAD +

LADA

Evaluar péptido C y HLADR-DQ (tipificar)

Definir el riesgo de requerir insulina en LADA

Evolución de los pacientes con más de dos Abs +

Resultados:

GAD +: luego de 12 años (17 de 20) 85%

5(20) 25% eran mayores de 65 años y 4(5) 80% falla completa de célula beta

74%

80%

Borg,, Diabetes 51(6) 2002

Niveles de Peptido C

•Pacientes con abs positivos luego del DX

•Pacientes con Abs negativos

•P<0,05

Borg,, Diabetes 51(6) 2002

Turner R,UKPDS 25 Lancet350:1288-1293,1997


UKPDS 25: Abs en pacientes con DM 2

AutoanticuerAutoanticuerpopo

nn Prevalencia Prevalencia %%

ICAICA 213213 6,06,0

Anti GADAnti GAD 361361 10,010,0

Ambos ICA y Ambos ICA y anti GADanti GAD

144144 4,04,0


•Pozzilli, Diabetes Care, 24(8) 1460-1467 2001

En China, 16% pacientes con DM2 tuvieron anti GAD + ThaiAC Diabetologí 40: 1425-1430, 1997

Al sur de España, 3,7% de pacientes con DM 2 anti GAD + Soriguer - Escofet F,Diabetes Res Clin Prac 56(3):213-220, 2002

En Korea ; 1,7% de pacientes con DM 2 antiGAD + Park Y, Diabetes Care 19(3):241-245, 1996

En Alemania, 21% de pacientes con DM 2 antiGAD + Schiel R,Diabetes Res Clin Prac 49(1):33-40

En Japón, 37,9% de pacientes con DM2 antiGAD + 10,5% de pacientes con DM gestacional anti GAD + 2,2% en personas normales anti GAD + Tsuruoka A,Diabetes Res Clin Prac 28(3)191-199,1995

En Papua Nueva Guinea, no se encontró antiGAD + en DM 2 Dowse GK,,Diabetes Res Clin Prac 24(3)195-198,114


Tuomi, Diabetes 48 150-157,1999


Parámetros clínicos y pétido C en pacientes LADA, DM 1, DM 2

Nora hosszufalusi, Diabetes Care 26:452-457, 2003

Prevalencia de genotipos de alto riesgo y haplotipos en pacientes con LADA, DM1 y sujetos control

Nora hosszufalusi, Diabetes Care 26:452-457, 2003

Tuomi, T, Diabetes 42:358-362,1993



Estudio de cohorte en Tasmania

Powell,M Clin Chem Acta 256:175-188,1996

DX DM 2

Presencia de Abs

DIABETES MALCONTROLADA

COMPLICACIONESRequieren Insulina

FALLA CELULA BETA

Diabetes Tipo LADA

DIET, EXERCISE

SU, BIGUANIDES

ACARBOSE, INSULIN

SENSITIZERS (TZD)

• 8-12% de los DM 2

• Inicio temprano de Insulina ?

•Incluirlo en una nueva clasificación

AgenteAgente GenotipoGenotipo FenotipoFenotipo EvoluciónEvoluciónDM 1DM 1 Genético-Genético-

immuneimmuneHLA DR3-4HLA DR3-4 Edad < 25 ?Edad < 25 ?

IMC <25IMC <25

Sin Sin antecedente antecedente

familiarfamiliar

Requieren Requieren InsulinaInsulina

DM 1,5DM 1,5 Genético-Genético-immuneimmune

HLA DR3-4HLA DR3-4 Edad >=25Edad >=25

IMC normalIMC normal

Historia Historia familiar de DM familiar de DM

11

HipoglicemiantHipoglicemiantes orales 3 a es orales 3 a

10 años10 años


DM 2DM 2 ObesidadObesidad

poligénicapoligénicaPoligénicoPoligénico Edad >30Edad >30

IMC>25IMC>25

Historia Historia familiar de DM familiar de DM

22

Dm Dm Gestacional?Gestacional?

HipoglicemiantHipoglicemiantes orales es orales requieren requieren

Insulina en DM Insulina en DM mal mal

controladascontroladas

ModyMody GenéticoGenético Mody Mody 1,2,3,4,5,61,2,3,4,5,6

< 20años< 20años

3 3 generaciones generaciones

con DMcon DM

IMC < 25IMC < 25


Manejo de los pacientes obesos con CAD

Después de la descontinuación de la terapia de insulina

a) Medir Anti GAD (Test de estímulo con glucagón y dosaje de péptido C)

b) Sujetos con Anti GAD negativos y Péptido C >1.5 ng/dl y >2.25 ng/dl, iniciar hipoglicemiantes

c) Pacientes con GAD positivo e inadecuada secreción de insulina mantener insulinoterapia

Umpierrez & Smiley, Annals Intern Med, 2006

DIABETES DOBLE

DIABETES TIPO 1

DIABETES TIPO 2

MONOGENICASMODY

D M NEONATAL

DEFICIENCIA ABSOLUTA DE INSULINA

DEFICIENCIARELATIVA DE INSULINA

AUTOINMUNIDAD

RESISTENCIA A LA INSULINA

DIABETES LADA

LIPODISTROFIA PARCIAL DEL ADULTO

KETOSIS PRONE



Cetaoacidosis Diabética en DM 2 en población peruana DILEMA

•Dentro la clasificación de la ADA en que grupo ingresa esta población?

•Por qué estos pacientes posterior al evento de CAD severa, en el tiempo controlan sus

glicemias con estilo de vida y/o hipoglicemiantes orales?.


Cetaoacidosis Diabética en DM 2 en población peruana

2. Etnia

• Africanos americanos de Flatbush en Nueva YorK los adultos presentan CAD (típico en diabetes tipo 1) y que posteriormente tienen historia de DM 2 con ICA y anti

GAD negativo “Flatbush Diabetes”• Banerji MA, Tuomi, Diabetes 13:741-745,1994

• Umpierrez:Diabetes care,22(9)1517-1523,1999

• No todos los pacientes con Cetoacidosis severa son DM 1, pueden ser LADA ó DM 2 de presentación atípica

• 16% CAD en DM2 de población caucásica

Servicio de Endocrinología

CONCLUSIONES

• La Clasificación de Diabetes Mellitus ,va a cambiar en el transcurso de los años ante la evidencia de otros grupos

de presentación.

• DM LADA, es un grupo importante dentro de los pacientes con DX de DM2

• No es suficiente el fenotipo y la etiopatogenia para dar una clasificación a la Diabetes sino que es importante la

evolución de esta.

• La etnia, tambien es importante en el perfil de presentacioón de las Diabetes

Health & Medicine

Ketosis prone