LA SINDROME CARDIOMETABOLICALA SINDROME CARDIOMETABOLICA

Dott.ssa Stefania PuglieseDott.ssa Stefania PuglieseDott.ssa Stefania PuglieseDott.ssa Stefania Pugliese

Università degli Studi di BariClinica Medica “Augusto Murri”

Direttore: Prof. Giuseppe Palasciano

Origini

1940: J. Vague “obesità diabetogena”

1966: Camus “trisindrome metabolica”

1983: viene indagato per la prima volta il “cluster” di fattori di rischio che identificavano la sindrome metabolica

1988: Reaven introduce il concetto di sindrome X (ipertensione; intolleranza glucidica; alterazione metabolismo lipidico; insulino-resistenza)

1988-1998: altri sinonimi (BIG 4, Deadly Quartet, Plurimetabolic Syndrome, sindrome da resistenza insulinica, ecc.)

1998: WHO decide di utilizzare il termine di Sindrome Metabolica

Sindrome metabolicametabolica

• Obesità viscerale• Dislipidemia aterogena • Pressione arteriosa elevata • Iperglicemia• Insulino resistenza • Stato pro-trombotico • Stato pro-infiammatorio

SINDROME METABOLICASINDROME METABOLICACriteri diagnostici OMS - 1999Criteri diagnostici OMS - 1999

FATTORI DI RISCHIO LIVELLO DI DIAGNOSI

Insulino resistenza in presenza di almeno 1 dei seguenti elementi:

Diabete tipo 2; Intolleranza glicidicaAlterata glicemia a digiuno

Diabete: glicemia digiuno ≥ 126 mg/dL o sintomi legati a iperglicemia + glicemia casuale ≥200 o glicemia dopo OGTT 75 g ≥ 200•emoglobina glicata ≥ 6.5 %

Alterata glicemia a digiuno : compresa tra 100 e 125 mg/dL

Intolleranza glicidica: glicemia 2 ore dopo OGTT compresa tra 140 e 199

•

+ almeno 2 delle seguenti alterazioni

Pressione arteriosa >140/90 mmHg o trattamento antipertensivo in corso

Dislipidemia:trigliceridi e/o

colesterolo HDL

≥ 150 mg/dl

< 35 mg/dl nell’uomo

<39 mg/dl nella donna

Obesità BMI>30 Kg/m2 oRapporto vita/fianchi > 0.9 nell’uomo

Rapporto vita/fianchi > 0.85 nella donna

Microalbuminuria AER>20 mg/min o

Alb/creat > 30 mg/g

SINDROME METABOLICASINDROME METABOLICACriteri diagnostici ATP III (Adult treatment panel) - 2001Criteri diagnostici ATP III (Adult treatment panel) - 2001

FATTORI DI RISCHIO LIVELLO DI DIAGNOSI

Obesità viscerale

Uomini

Donne

Circonferenza vita ≥102 cm

Circonferenza vita ≥ 88 cm

Trigliceridi ≥ 150 mg/dl

Colesterolo HDL

Uomini

Donne

< 40 mg/dl

< 50 mg/dl

Pressione arteriosa ≥ 130/85 mmHg

Glicemia a digiuno ≥ 110 mg/dl

N.B.Presenza di 3 o più fattori di rischio

SINDROME METABOLICASINDROME METABOLICA International Federation of Diabetes

e l’American Diabetes Association, 2005

Obesità viscerale

Uomini

Donne

Circonferenza vita ≥94cm

Circonferenza vita ≥ 80 cm

Trigliceridi ≥ 150 mg/dl

Colesterolo HDL

Uomini

Donne

< 40 mg/dl

< 50 mg/dl

Pressione arteriosa ≥ 130/85 mmHg

Glicemia a digiuno ≥ 100 mg/dl

+ 2 o più dei seguenti FATTORI DI RISCHIO

Tipico paziente con sindrome metabolica______________________________

La sindrome metabolica: interazione fra geni ed ambiente

SindromeSindromeMetabolicaMetabolicaSindromeSindrome

MetabolicaMetabolica

SedentarietàSedentarietà

Fattori dieteticiFattori dietetici

SedentarietàSedentarietà

Fattori dieteticiFattori dietetici

GeniGeniGeniGeni MALATTIAMALATTIA

CARDIOVASCOLARCARDIOVASCOLAREE

MALATTIAMALATTIA

CARDIOVASCOLARCARDIOVASCOLAREE

DIABETEDIABETE

Rischio cardiometabolico

Il rischio cardiometabolico è un concetto nuovo chesupera e completa il concetto di rischio cardiovascolare

Després et al. Nature 2006; Vol 444: 881-887

Non c’è equivalenza fra RCV e RCM

Rischio cardiometabolico

Il rischio cardiometabolico globale rappresenta ilrischio complessivo di sviluppare diabete di tipo 2e/o malattie cardiovascolari (MCV) in seguito allapresenza di un insieme di fattori di rischio classicied emergenti.

Després et al. Nature 2006; Vol 444: 881-887

Rischio cardiometabolico

Con il concetto di rischio cardiometabolico si ha lapossibilità di individuare meglio il paziente ad alto e adaltissimo rischio cardiovascolare

Ai classici fattori di rischio vanno aggiunti altri fattori dirischio emergenti

Nuovo fattoredi rischio CV

Rischio CV globale da fattori di rischio tradizionali

Rischio cardiometabolico globale

Ipertensione Diabete

Età Sessomaschile

LDL

HDL

Altri(fattori genetici)

e Fumo

Sindromemetabolica

+Ipertensione Diabete

Età Sessomaschile

LDL

HDL

Altri(fattori genetici)

e Fumo

=

Sindromemetabolica

Després et al, Nature 2006; Vol 444: 881-87

Fattori contribuenti alrischio cardiometabolico globale

OBESITA’

• il peso corporeo di un individuo dipende da altezza, età, genere, struttura corporea

• l’Indice di Massa Corporea (IMC) è una misura che mette in relazione il peso con l’altezza

• il Peso Corporeo Ideale (PCI) è una misura che mette in relazione il peso anche ad altre variabili

L’Indice di Massa Corporea (IMC)

• IMC: peso in Kg/(altezza in m)2

• Esempio: peso 60 Kg, altezza 1.71 m60/(1.71)2 = 60/2.92 = 20.5

IMC:18/18.5-24.9 normale25-29.9 sovrappeso30-34.9 obesità 1° grado35-39.9 obesità 2° grado≥ 40 obesità 3° grado

Distribuzione del grasso corporeo

DistribuzioneDistribuzioneandroideandroide

DistribuzioneDistribuzioneginoideginoide

Che cosa è l’obesità addominale

• Accumulo di tessuto adiposo viscerale

– Grasso mesenterico e omentale

• Indicato da circonferenza addominale >102 cm negli uomini e >88 cm nelle donne (ATP III 2001)

• Il grasso viscerale è metabolicamente più attivo rispetto al grasso sottocutaneo – Maggiore attività endocrina

– Superiore effetto avverso sul metabolismo e superiore rischio cardiovascolare

Wajchenberg BL. Endocr Rev 2000;21:697-738Wajchenberg BL. Endocr Rev 2000;21:697-738..

La misura della circonferenza addominale, in quanto fattore di rischio indipendente, dovrebbe diventare parte della normale valutazione globale del rischio metabolico e cardiovascolare e dovrebbe essere integrata nella pratica clinica quotidiana

INDIVIDUARE PRECOCEMENTEINDIVIDUARE PRECOCEMENTEIL SOGGETTO CON SM/SOVRAPPESOIL SOGGETTO CON SM/SOVRAPPESO

• Posizionare un metro da sarta intorno all’addome nudo, appena sopra il margine superiore della cresta iliaca

• Assicurarsi che il metro sia teso, ma non comprima la pelle

• Il metro deve essere parallelo al terreno, a metà tra la cresta iliaca e l’ultima costa

• Il paziente dovrebbe rilassarsi e la misurazione dovrebbe essere effettuata al termine di una espirazione

6

G. Rosano, ESC 2003

WaistWaist

Waist?Waist?

COME SI MISURA LA COME SI MISURA LA CIRCONFERENZA ADDOMINALE?CIRCONFERENZA ADDOMINALE?

La SM e il sovrappeso, vanno ricercati nei soggetti a rischio

cardiovascolare basso ma suscettibile di

aumentare nel tempo, per controllarlo con

strategie di stili di vita o farmacologiche

Potente strumento predittivo per il MMGPotente strumento predittivo per il MMG

SM : diagnosi ambulatoriale ?

Parametro StrumentoTempo

necessario

Pressione arteriosa

Sfigmo 5 + 5’

Glicemia basale Richiesta esame 30”

Trigliceridemia Richiesta esame 30”

HDL-Colesterolo Richiesta esame 30”

Circonferenza vita e fianchi Metro 2’

L’obesità addominale predice L’obesità addominale predice la comparsa di Sindrome Metabolicala comparsa di Sindrome Metabolica

HanTS et al.: Obes Res 2002, 10: 923-931 HanTS et al.: Obes Res 2002, 10: 923-931

≥ ≥ 3030 < 30< 30

< 102 cm (uomini)< 102 cm (uomini)< 88 cm (donne)< 88 cm (donne)

≥ ≥ 102 cm (uomini)102 cm (uomini)≥ 88 cm (donne)≥ 88 cm (donne)

Circonferenza

Circonferenza

addominale

addominale

BMI (kg/mBMI (kg/m22))

Inci

denz

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etab

olic

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cide

nza

di s

indr

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abol

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ann

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8 a

nni

3333

2020

2020

1010

00

1010

2020

3030

4040

Nell’ultima decade l’incidenza Nell’ultima decade l’incidenza dell’obesità in Europa dell’obesità in Europa è aumentata del 10- è aumentata del 10-

50% a seconda del paese 50% a seconda del paese considerato.considerato.

prevalenzaprevalenzaObesitàObesità

SOVRAPPESO nei bambiniSOVRAPPESO nei bambini

ITALIA,GRECIAITALIA,GRECIA 36%36%

SPAGNASPAGNA 27%27%

SVIZZERASVIZZERA 24%24%

INGHILTERRAINGHILTERRA 20%20%

FRANCIAFRANCIA 19%19%

GERMANIAGERMANIA 14%14%

POLONIA, RUSSIAPOLONIA, RUSSIA 9%9%

International Obesity Task Force, 2002International Obesity Task Force, 2002

Conferenza Europea Conferenza Europea sull’Obesitàsull’Obesità Copenaghen, 11-12 Copenaghen, 11-12

settembre 2002settembre 2002

International Obesity Task Force, 2002International Obesity Task Force, 2002

Aspetti epidemiologici dell’obesità in ItaliaAspetti epidemiologici dell’obesità in Italia

Osservatorio Epidemiologico Cardiovascolare Italiano It Heart J 2004 (suppl 3): 49S-52SOsservatorio Epidemiologico Cardiovascolare Italiano It Heart J 2004 (suppl 3): 49S-52S. .

USAUSA 36.936.9 55.155.1 46.046.0

Spagna Spagna 30.530.5 37.837.8 34.734.7

Italia Italia 25.025.0 37.037.0 31.531.5

UKUK 29.029.0 26.026.0 27.527.5

FranciaFrancia –– –– 26.326.3

OlandaOlanda 14.814.8 21.121.1 18.218.2

Germania Germania 20.020.0 20.520.5 20.320.3

L’OBESITÀ ADDOMINALE L’OBESITÀ ADDOMINALE ha raggiunto proporzioni epidemiche a livello ha raggiunto proporzioni epidemiche a livello globaleglobale

aaFord et al 2003; Ford et al 2003; bbAlvarez-Leon et al 2003; Alvarez-Leon et al 2003; ccOECI 2004; OECI 2004; ddRuston et al 2004; Ruston et al 2004; eeObepi 2003; Obepi 2003; ffVisscher & Seidell 2004; Visscher & Seidell 2004; ggLiese et al 2001 Liese et al 2001

Uomini (%)Uomini (%) Donne (%)Donne (%) Totale (%)Totale (%)

Elevata circonferenza vita: Elevata circonferenza vita: >>102 cm negli uomini o 102 cm negli uomini o >>88 cm nelle donne88 cm nelle donneeccetto in Germania (>103 cm and >92 cm , rispettivamente)eccetto in Germania (>103 cm and >92 cm , rispettivamente)

GLOBESITYGLOBESITY!!

Prevalenza della sindrome metabolica studio NHANES III

Ford ES et al. JAMA 2002;287:356-359.Ford ES et al. JAMA 2002;287:356-359.

00

1010

2020

3030

4040

5050

40–4940–49

Pre

vale

nza

Pre

vale

nza

, %, %

20–7020–70++

Età in anniEtà in anni

20–2920–29 30–3930–39 50–5950–59 60–6960–69 7070

UominiUomini

DonneDonne

24%24% 23%23%

8814 adulti USA 8814 adulti USA ≥ 20 anni≥ 20 anni

Prevalenza della SM in Italia

Età 35-74 Età 65-74

Area ♂ ♀ ♂ ♀

Nord-Ovest 19% 16% 23% 29%

Nord-Est 20% 18% 27% 34%

Centro 24% 22% 29% 41%

Sud-Isole 26% 29% 33% 44%

Atlante Italiano delle Malattie Cardiovascolari (It Heart J 2004)Atlante Italiano delle Malattie Cardiovascolari (It Heart J 2004)

Che cosa è l’obesità addominale

• Accumulo di tessuto adiposo viscerale

– Grasso mesenterico e omentale

• Indicato da circonferenza addominale >102 cm negli uomini e >88 cm nelle donne

• Il grasso viscerale è metabolicamente più attivo rispetto al grasso sottocutaneo – Maggiore attività endocrina

– Superiore effetto avverso sul metabolismo e superiore rischio cardiovascolare

Wajchenberg BL. Endocr Rev 2000;21:697-738Wajchenberg BL. Endocr Rev 2000;21:697-738..

La circonferenza addominale correla strettamente con il contenuto in grasso viscerale

Pouliot MC et al. Am J Cardiol 1994;73:460-8Pouliot MC et al. Am J Cardiol 1994;73:460-8

Are

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l gra

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scer

ale

addo

min

ale

(cm

addo

min

ale

(cm

22 ))

Circonferenza addominale (cm)Circonferenza addominale (cm)

COSA MISURIAMO QUANDO MISURIAMO LA CIRCONFERENZA ADDOMINALE?

• La circonferenza addominale é strettamente correlata all’adiposità intra-addominale

Per diagnosticare adiposità intra-Per diagnosticare adiposità intra-addominale, l’indicatore addominale, l’indicatore antropometrico più semplice é la antropometrico più semplice é la misura della circonferenza misura della circonferenza addominale, che é strettamente addominale, che é strettamente correlata con la misurazione diretta correlata con la misurazione diretta dell’adiposità intra-addominale dell’adiposità intra-addominale tramite TAC o risonanza magnetica, tramite TAC o risonanza magnetica, che é considerata il gold standardche é considerata il gold standard

TA sottocutaneoTA sottocutaneo

TA visceraleTA viscerale

Despres JP, Lemieux I, Prud'homme D. Treatment of obesity: need Despres JP, Lemieux I, Prud'homme D. Treatment of obesity: need to focus on high risk abdominally obese patients. BMJ to focus on high risk abdominally obese patients. BMJ 2001;322:716-20. 2001;322:716-20.

Perchè l’obesità addominale è pericolosa?

Obesità addominale è spesso associata con altri fattori di rischio è un

fattore di rischio cardiovascolare indipendente

Adipociti sono un organo endocrino metabolicamente attivo e non un semplice deposito di grassi

Multiple secretoryMultiple secretoryproductsproducts

LiverLiver

PancreasPancreas

MuscleMuscle

VasculatureVasculature

Current View: secretory/endocrine organCurrent View: secretory/endocrine organOld View: inert storage depotOld View: inert storage depot

Fatty acids GlucoseFatty acids Glucose

Fatty acids GlycerolFatty acids Glycerol

FedFed

FastedFasted

TgTgTgTg

TgTg

Il tessuto adiposo non più deposito inerte ma organo endocrino

Lyon CJ et al, Endocrinology 2003Lyon CJ et al, Endocrinology 2003

Attività Endocrina del Tessuto AdiposoAttività Endocrina del Tessuto Adiposo

Specificità RegionaleSpecificità Regionale

AdipocitaAdipocita

Attività OrmonaleAttività Ormonale Sede di ProduzioneSede di Produzione

PAI-1PAI-1 Viscerale > SCViscerale > SC

1111-HSD-1-HSD-1 Viscerale > SCViscerale > SC

LeptinaLeptina SC > VisceraleSC > Viscerale

TNF-TNF- Viscerale = SCViscerale = SC

AdiponectinaAdiponectina Viscerale > SC Viscerale > SC

Attività endocrina degli adipociti

• Leptina• TNFa• PPARg• Resistina• Angiotensinogeno• Adiponectina• Estrogeni

• Interviene nella regolazione del peso corporeo• Regola la pubertà e la riproduzione• Funzioni placentari e fetali• Risposta immunitaria • Sensibilità all’insulina muscolare ed epatica

• Lo stato di iperleptinemia propria della grande maggioranza degli obesi, sembra avere un ruolo proaterogeno contribuendo all’insulino resistenza, alterando la funzione endoteliale, favorendo l’aggregazione piastrinica e la trombosi arteriosa

• Il sistema renina angiotensina gioca un ruolo determinante nella funzione della regolazione della pressione arteriosa

• L’angiotensina II è responsabile anche dell’ipertrofia dei cardiomiociti e della loro apoptosi

• L’angiotensina II e l’aldosterone inducono la fibrosi miocardica caratterizzata da accumulo di collagene e proliferazione di fibroblasti

AngiotensinogenoAngiotensinogeno

Angiotensina IAngiotensina I

Angiotensina IIAngiotensina II

ReninaRenina

ACEACE

Recettore AT1Recettore AT1-Ipertrofia muscolare Ipertrofia muscolare cardiacacardiaca-concentrazione concentrazione vascolare tessuto vascolare tessuto muscolare lisciomuscolare liscio

Recettore AT2Recettore AT2-VasodilatazioneVasodilatazione-Inibizione crescita Inibizione crescita apoptosiapoptosi

Resistenze Resistenze vascolarivascolari

Compliance Compliance vascolarevascolare

L’obesità induce ipertensione arteriosaL’obesità induce ipertensione arteriosa

InsulinInsulinoo

resistenresistenzaza

Modificata da: Modificata da: Hall JE, Hall JE,

Hypertension Hypertension 20032003

ObesitàObesità

RAASRAAS

LeptinaLeptinaAlterazioni Alterazioni

renalirenali

SNSSNS

riassorbimento riassorbimento NaClNaCl

Espansione del Espansione del volumevolume

IPERTENSIONE IPERTENSIONE ARTERIOSAARTERIOSA

• È ben espresso nel tessuto adiposo umano, con maggior attività nel tessuto omentale rispetto a quello sottocutaneo.

• L’iperattività di questo enzima si associa a ipertrofia adipocitaria

• L’iperattività determina un aumento della concentrazione locale del cortisolo che stimola la lipasi proteica e la lipasi ormono-sensibile del tessuto adiposo con rilascio di acidi grassi liberi

Citochina che è un potente inibitore della sensibilità all’insulina nei Citochina che è un potente inibitore della sensibilità all’insulina nei tessuti periferici. tessuti periferici.

- Si lega al recettore insulinico (catena b) determinando la Si lega al recettore insulinico (catena b) determinando la fosforilazione della serina con una conseguente ridotta fosforilazione della serina con una conseguente ridotta espressione del Glut4 e quindi aumentati livelli di insulinaespressione del Glut4 e quindi aumentati livelli di insulina

- Stimola la lipolisi con aumento degli FFAStimola la lipolisi con aumento degli FFA

I suoi livelli sono elevati negli obesi e si riducono con la perdita di I suoi livelli sono elevati negli obesi e si riducono con la perdita di peso.peso.

Può essere considerato un elemento chiave del legame tra obesità, Può essere considerato un elemento chiave del legame tra obesità, iperinsulinismo e diabete.iperinsulinismo e diabete.

TNFa

TNF-TNF- e Metabolismo del Glucosio e Metabolismo del Glucosio

Segnale insulinico Segnale insulinico (IRS, PI 3K, Akt) (IRS, PI 3K, Akt)

Espressione Espressione PPARPPAR e SREBP e SREBP

AdipogenesiAdipogenesi

lipolisi e FFAlipolisi e FFA

Uptake di glucosioUptake di glucosio

Apoptosi b-cellulareApoptosi b-cellulare

Massa insulareMassa insulare

TNF-TNF-

• Inibisce l’attivazione della plasmina , quindi ostacola gli eventi da essa mediati come fibrinolisi e degradazione della matrice extracellulare

• Elevati valori plasmatici di PAI sono un fattore di rischio trombotico

• Nell’obeso il tessuto adiposo è la maggiore sorgente di PAI

Prodotto secreto sia da cellule immunocompetenti che da altri tipi cellulari, Prodotto secreto sia da cellule immunocompetenti che da altri tipi cellulari, come il tessuto adiposo (quasi 1/3 dei livelli circolanti di IL-6 viene come il tessuto adiposo (quasi 1/3 dei livelli circolanti di IL-6 viene prodotta dal tessuto adiposo).prodotta dal tessuto adiposo).

Maggiormente presente nel tessuto adiposo viscerale rispetto a quello Maggiormente presente nel tessuto adiposo viscerale rispetto a quello sottocutaneo.sottocutaneo.

Stimola l’attività dell’asse ipotalamo-ipofisario e la termogenesi.Stimola l’attività dell’asse ipotalamo-ipofisario e la termogenesi.

Inibisce l’attività lipoproteinlipasi (LPL) nel tessuto adiposoInibisce l’attività lipoproteinlipasi (LPL) nel tessuto adiposo..

Stimolata dal TNFa e catecolamine, inibita dai glucocorticoidiStimolata dal TNFa e catecolamine, inibita dai glucocorticoidi..

L’aumentato afflusso di IL-6 al fegato determina un incremento nella L’aumentato afflusso di IL-6 al fegato determina un incremento nella produzione di TG.produzione di TG.

Interleuchina-6 (IL-6)Interleuchina-6 (IL-6)

Hardardottir Jr, et al. Curr Opin Lipidol 1994Hardardottir Jr, et al. Curr Opin Lipidol 1994

PROPRIETA’ ANTI ATEROGENE

• ↓ ↓ Espressione delle molecole di adesioneEspressione delle molecole di adesione• ↓ ↓ adesione dei monociti alle celluleadesione dei monociti alle cellule• ↓ ↓ uptake delle LDL ossidateuptake delle LDL ossidate• ↓ ↓ formazioneformazione delle foam celldelle foam cell• ↓ ↓ proliferazione e migrazione delle cellule muscolari lisceproliferazione e migrazione delle cellule muscolari lisce

PROPRIETA’ ANTIDIABETICHEPROPRIETA’ ANTIDIABETICHE

• Sensibilità all’insulinaSensibilità all’insulina• uptake muscolare di glucosio e ossidazione degli acidi grassi liberiuptake muscolare di glucosio e ossidazione degli acidi grassi liberi• ↓ ↓ la produzione epatica di glusosiola produzione epatica di glusosio• ↓↓trigliceridi intracellularitrigliceridi intracellulari

Meccanismi d’azione dell’adiponectinaMeccanismi d’azione dell’adiponectina

L’adiposità intraddominale determina insulino-resistenza e aumenta il rischio CV

suppression ofsuppression of lipolysis by insulin lipolysis by insulin

FFAFFA

Insulin resistanceInsulin resistance DyslipidaemiaDyslipidaemia

PAI-1PAI-1

Adiponectin Adiponectin

IL-6IL-6

TNFTNF

Intra-abdominalIntra-abdominaladiposityadiposity

Net result: Net result: Insulin resistanceInsulin resistance InflammationInflammation

Heilbronn L et al. Int J Obes Relat Metab Dosird Heilbronn L et al. Int J Obes Relat Metab Dosird 2004 2004

L’adiposità intra-addominale (IAA) é uno dei maggiori contributi all’aumento del rischio cardiometabolico

Kershaw EE et al, 2004; Lee YH et al, 2005; Kershaw EE et al, 2004; Lee YH et al, 2005; Boden G et al, 2002Boden G et al, 2002

Associata aAssociata aMarker infiammatoriMarker infiammatori

((ProteinaProteina C-reattiva)C-reattiva)

Acidi grassiAcidi grassiliberiliberi

InfiammazioneInfiammazione

InsulinoInsulinoresistenzaresistenza

DislipidemiaDislipidemia

AumentatoAumentatoRischioRischiocardiometabolicocardiometabolico

IAA = grasso ad alto rischioIAA = grasso ad alto rischio

Secrezione diSecrezione diadipochineadipochine((↓ ↓ adiponectinaadiponectina))

Obesità addominale e rischio cardiovascolare

Obesità Obesità addominaleaddominale

IpertensioneIpertensioneIpertrofia ventricolare sinistraIpertrofia ventricolare sinistraScompenso cardiaco congestizioScompenso cardiaco congestizio

ProtrombosiProtrombosi FibrinogenoFibrinogeno PAI-1PAI-1

Insulino-resistenza Insulino-resistenza Intolleranza al glucosioIntolleranza al glucosioIperglicemiaIperglicemia Diabete ti tipo 2Diabete ti tipo 2

Disfunzione Disfunzione endotelialeendoteliale

DislipidemiaDislipidemia Colesterolo totaleColesterolo totale Colesterolo LDLColesterolo LDL Apo-BApo-B TrigliceridiTrigliceridi HDL-CHDL-C

Iperfiltrazione renaleIperfiltrazione renaleAlbuminuriaAlbuminuria

Risposta infiammatoriaRisposta infiammatoria

Mod. Sharma A M Int J Obesity 2002; 26 (suppl 4): S5-S7.Mod. Sharma A M Int J Obesity 2002; 26 (suppl 4): S5-S7.

Effetti cardiometabolici avversi degli adipocitiEffetti cardiometabolici avversi degli adipociti

AdiposeAdiposetissuetissue

↑↑ IL-6IL-6

↓ ↓ AdiponectinaAdiponectina

↑ ↑ LeptinaLeptina

↑ ↑ TNFTNFαα

↑ ↑ AdiposinaAdiposina

↑ ↑ PAI-1PAI-1

↑ ↑ ResistinaResistina↑ ↑ FFAFFA

↑ ↑ InsulinaInsulina↑↑ AngiotensinogenoAngiotensinogeno

↑ ↑ Lipoprotein lipasiLipoprotein lipasi

↑ ↑ LattatoLattato

InfiammazioneInfiammazione

DiabeteDiabeteTipo 2Tipo 2

IpertensioneIpertensione

DislipidemiaDislipidemiaaterogenaaterogena

TrombosiTrombosiAterosclerosiAterosclerosi

Lyon 2003; Trayhurn et al 2004; Eckel et al 2005Lyon 2003; Trayhurn et al 2004; Eckel et al 2005

FFA: free fatty acidsFFA: free fatty acidsCETP: cholesteryl esterCETP: cholesteryl estertransfer proteintransfer protein

AdipositàAdipositàintraintra

addominaleaddominale

CircolazioneCircolazioneportaleportale

OutputOutputepatico diepatico diglucosioglucosio

resistenzaresistenzainsulinicainsulinica

Circolazione Circolazione sistemica sistemica

TG-richTG-richVLDL-CVLDL-C

LDLLDLpiccole epiccole edensedenseLipolisiLipolisi

BassoBassoHDL-CHDL-C

CETP,CETP,lipolisilipolisi

Utilizzazione del glucosioUtilizzazione del glucosio

Resistenza insulinicaResistenza insulinica

FFAFFA

Lam et al 2003; Carr et al 2004; Eckel et al 2005 Lam et al 2003; Carr et al 2004; Eckel et al 2005

Ruolo dell’adiposità intra-addominale e degli Ruolo dell’adiposità intra-addominale e degli adipociti sulla resistenza insulinicaadipociti sulla resistenza insulinica

Meccanismi di azione aterogena delle LDL Meccanismi di azione aterogena delle LDL piccole e dense piccole e dense

Penetrazione nello spazio sub-intimale della parete Penetrazione nello spazio sub-intimale della parete arteriosa arteriosa

Elevata affinità per i proteoglicani della matrice extra-Elevata affinità per i proteoglicani della matrice extra-cellulare e ritenzione nello spazio sub-intimale cellulare e ritenzione nello spazio sub-intimale

Elevata ossidabilitàElevata ossidabilità

Ridotta affinità di legame per il recettore delle LDLRidotta affinità di legame per il recettore delle LDL

Azione pro-infiammatoriaAzione pro-infiammatoria

Azione pro-tromboticaAzione pro-trombotica

Danno endoteliale direttoDanno endoteliale diretto

Altri…Altri…

MICRO-MICRO-ALBUMINURIAALBUMINURIA

LipolisiLipolisi

InsulinaInsulina

PAI-1PAI-1IL-6IL-6

ResistinaResistinaTNF-αTNF-α

AdiponectinaAdiponectina

VLDLVLDLApoBApoBPCRPCR

GlucosioGlucosioFFA

FFA

FFAFFA

VLDLHDL

LDL

Colesterolo

Trigliceridi

CETP

Trigliceridi

CETP

Colesterolo

SmallLDL

VLDLHDL

LDL

Colesterolo

Trigliceridi

CETP

Trigliceridi

CETP

Colesterolo

VLDLHDL

LDL

Colesterolo

Trigliceridi

CETP

Trigliceridi

CETP

Colesterolo

SmallLDL

SmallLDL

GlucosioGlucosio

SNSSNSSNS

RASRAS

STRESS STRESS OSSIDATIVOOSSIDATIVO

DDIIAABBEETTEE

INSULINO - RESISTENZAINSULINO - RESISTENZA

NAFLDNAFLD

NASHNASH

IGTIGT

InsulinaInsulina

Circonferenza addominale come migliorpredittore di DM T2 negli uomini

(Health Professionals Follow-up Study)R

isch

io r

elat

ivo

* p

er D

M

T2

Wang et al Am J Clin Nutr 2005;81:555– 63.

* Aggiustato nei modelli Cox per età, fumo, attività fisica, consumo di alcool e apporto di grassi trans e fibre misurato durante il follow-up, e per il BMI.

1,0

1,72,0

3,0

4,5

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

4,0

4,5

5,0

1° (73,7- 86,4)

2° (87,0-91,4)

3° (92,1-95,9)

4° (96,5-101,0)

5° (101,6-157,5)

L’obesità addominale si associa ad eventi avversi come la morte improvvisa

1

0

2

3

4

1 2 3 4 5

1

0

2

3

4

1 2 3 4 5

Ris

chio

rel

ativ

oag

giu

stat

o p

er l’

età

Ris

chio

rel

ativ

oag

giu

stat

o p

er l’

età

Quintile di diametro sagittaleaddominale (SAD)

Quintile di BMI

p per il trend= 0,0003

Paris Prospective Study

Empana JP et al.: Circulation 2004, 110: 2781-2785

Quintile 1 2 3 4 5SAD (cm) 12–19 20–21 22–23 24 25–35BMI (kg/m2) < 23,2 23,2–24,9 25,0–26,6 26,7–28,4 28,5–47,7

SAD è un predittore migliore del BMI per il

rischio di morte improvvisa

Mortalità cardiovascolare aumentata nella sindrome metabolica (SM): Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk

Factor Study

Lakka HM et al. JAMA 2002Lakka HM et al. JAMA 2002

00

55

1010

1515

Cum

ulat

ive

haza

rd, %

Cum

ulat

ive

haza

rd, %

00 22 66 88 1212

Follow-up, anniFollow-up, anni

Sì SMSì SM

No SMNo SM

Mortalità per malattia cardiovascolareMortalità per malattia cardiovascolare

RR (95% CI), 3.55 (1.98–6.43)RR (95% CI), 3.55 (1.98–6.43)

44 1010

Prevalenza della microalbuminuria in relazione al numero di componenti della sindrome

metabolica

6.86.8

9.89.8

14.614.6

20.120.1

3.03.0

4.94.9

00

55

1010

1515

2020

00 11 22 33 44 55

Fattori di rischio per la sindrome metabolica, nFattori di rischio per la sindrome metabolica, n

Pre

vale

nza,

%P

reva

lenz

a, %

Chen et al. Ann Intern Med 2004Chen et al. Ann Intern Med 2004

• 5881 partecipanti da Framingham Heart Study 5881 partecipanti da Framingham Heart Study

• Individui solo lievemente sovrappeso hanno un aumento del rischio di Individui solo lievemente sovrappeso hanno un aumento del rischio di INSUFFICIENZA CARDIACA, indipendente da altri fattori di rischio associati INSUFFICIENZA CARDIACA, indipendente da altri fattori di rischio associati alla obesitàalla obesità

• Ogni aumento di una unità di BMI si associa a un aumento del 5% di Ogni aumento di una unità di BMI si associa a un aumento del 5% di insufficienza cardiaca negli uomini e 7% nelle donneinsufficienza cardiaca negli uomini e 7% nelle donne

• Confrontati con individui con normale BMI gli OBESI hanno una probabilità Confrontati con individui con normale BMI gli OBESI hanno una probabilità doppia di sviluppare insufficienza cardiaca doppia di sviluppare insufficienza cardiaca

(Hazard Ratio = 2.12 per le donne , 1.9 per gli uomini)(Hazard Ratio = 2.12 per le donne , 1.9 per gli uomini)

La Obesità favorisce lo sviluppo di La Obesità favorisce lo sviluppo di

IPERTROFIA VENTRICOLARE SINISTRAIPERTROFIA VENTRICOLARE SINISTRA

Prevalenza dello stato ipertensivo corretta per etàPrevalenza dello stato ipertensivo corretta per etàin relazione al BMI nello studio NHANES IIIin relazione al BMI nello studio NHANES III

Prevalenza di ipertensionePrevalenza di ipertensione

< 25< 25 25-2625-26 27-2927-29 > 30> 30 < 25< 25 25-225-266 27-2927-29 > 30> 30BMIBMI

00

1010

2020

3030

4040UominiUomini DonneDonne

Circonferenza vita e rischio di eventi cardiovascolari

Dagenais et al 2005

Corretto per BMI, età, fumo, sesso, malattia CVD , DM, HDL , Col-totale

Ris

chio

rel

ativ

o

1 1 1

1.17 1.16 1.14

1.29 1.27

1.35

0.8

1

1.2

1.4

Mortalità CVD IM Mortalità totale

Terzile 1Terzile 2Terzile 3

Uomini Donne<95

95–103>103

<8787–98>98

Circ. vita(cm):

Studio HOPE

Obesità addominale: una delle maggiori cause Obesità addominale: una delle maggiori cause di INFARTO MIOCARDICO ACUTOdi INFARTO MIOCARDICO ACUTO

Yusuf et al Yusuf et al 20042004

Ris

chio

Att

rib

uib

ile P

op

ola

zio

ne

Ris

chio

Att

rib

uib

ile P

op

ola

zio

ne

(%)

(%)aa

aaProporzione di IMA nella popolazione totale attribuibile a uno specifico fattore di rischioProporzione di IMA nella popolazione totale attribuibile a uno specifico fattore di rischio

L’obesità addominale predice il rischio L’obesità addominale predice il rischio di CVD meglio del BMIdi CVD meglio del BMI

Fattori di rischio cardiometabolici nello studioFattori di rischio cardiometabolici nello studio

INTERHEARTINTERHEART

00

2020

4040

6060

1818

HTNHTN

1010

DiabeteDiabete

2020

ObesitaObesitaAddominAddomin..

4949

DislipidemiaDislipidemia

HTN = ipertensione arteriosaHTN = ipertensione arteriosa

Obesità e mortalità totale e per CVD

McTigue K et al. JAMA 2006;296:79-86.

Mortalità totaleMortalità

cardiovascolare

Mor

talit

à

Mor

talit

à

Body mass index (kg/m2)Body mass index (kg/m2)

3.5

7.5

4.5

9.5

0

5

10

15

no MetS MetS

Epica

rdial

Fat

Thick

ness

(mm)

mm)

p< 0.001

Echocardiographic Epicardial Fat ThicknessEchocardiographic Epicardial Fat Thicknesspredictspredicts the Metabolic Syndrome the Metabolic Syndrome

Iacobellis et al, Obesity 2008Iacobellis et al, Obesity 2008

•AdiponectinAdiponectin•TNF-TNF-•MCP-1MCP-1•IL 1IL 1•IL 6IL 6•IL 6 SRIL 6 SR•ResistinResistin •NGFNGF•VisfatinVisfatin•PAI-1PAI-1•OmentinOmentin•AdrenomedullinAdrenomedullin•AGTAGT

Epicardial Adipose Tissue is an Endocrine/Paracrine Organ

Mazurek et al Circulation 2003Mazurek et al Circulation 2003 Iacobellis et al, Iacobellis et al, Horm Metab Res. 2008 Horm Metab Res. 2008 Malavazos et al Malavazos et al Nutr Metab Cardiovasc Dis. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 20082008

•High rate of free fatty High rate of free fatty acid releaseacid release• High protein contentHigh protein content• Weak oxidative Weak oxidative capacitycapacity•Low glucose Low glucose utilizationutilization

Epicardial Adipose Tissue is an Endocrine/Paracrine Organ

Sacks HS et al, Am Heart J 2007Sacks HS et al, Am Heart J 2007

Hypothetical mechanisms whereby epicardial fat Hypothetical mechanisms whereby epicardial fat might play a role in coronary atherogenesismight play a role in coronary atherogenesis

Paracrine signalingParacrine signaling

Vasocrine signalingVasocrine signaling

Adipociti e preadipociti

Disfunzione endoteliale

Formazione della placca

Destabilizzazione e rottura

Obiettivi clinici per i prossimi decenni

RISCHIO CARDIOMETABOLICO GLOBALERISCHIO CARDIOMETABOLICO GLOBALE

Fattori di rischio classiciFattori di rischio classici Nuovi fattori di rischioNuovi fattori di rischioFuturi obiettivi cliniciFuturi obiettivi clinici

Sindrome metabolicaSindrome metabolicaSindrome metabolicaSindrome metabolica

ObesitàObesitàvisceraleviscerale

HDL-CHDL-C

TGTG

TNFTNF IL-6 IL-6

PAI-1PAI-1

GluGlu

InsulinInsulin

T2DMT2DM FumoFumo LDL-CLDL-C BPBP

RISCHIO CARDIOMETABOLICO GLOBALERISCHIO CARDIOMETABOLICO GLOBALE

Iper-tensione

EtàSesso

maschileDiabete SINDROME

METABOLICA

Infiam-mazione

ApoBLDL

dense

TG HDL

Press.arteriosa

Alterata glicemiaa digiuno

Trombosi

Fumo HDL LDL

Obesitàaddominale

Insulinoresistenza

Insulina

Sindrome Metabolica Rischio cardiometabolico≠

Identificazione dei fattori di rischio in un pazientea rischio per patologie cardiovascolari e diabete

CONCORDARE CORREZIONI ALLO STILE DI VITA GRADUALI MA A

LUNGO TERMINE

Un cambiamento per la Un cambiamento per la vita!vita!

Benefici della perdita di 10 kg di peso

MortalitàMortalità >20% >20% nella mortalità totale nella mortalità totale>30% >30% nelle morti diabete-correlate nelle morti diabete-correlate

>40% >40% nelle morti per neoplasie nelle morti per neoplasie obesità obesità

correlatecorrelate

Pressione arteriosaPressione arteriosa ~10mmHg ~10mmHg

DiabeteDiabete 50% nella glicemia a digiuno 50% nella glicemia a digiuno

LipidiLipidi 10% nel colesterolo totale 10% nel colesterolo totale 15% nelle LDL15% nelle LDL 30% nei trigliceridi30% nei trigliceridi 8% nelle HDL8% nelle HDL

AlimentazioneAlimentazione

• Attività fisicaAttività fisica

•

COME ???COME ???

Popolazioni del Popolazioni del bacino bacino mediterraneo:mediterraneo:

-cereali integralicereali integrali

-Olio d’olivaOlio d’oliva

-LegumiLegumi

-Frutta e Frutta e verduraverdura

-pescepesce

La dieta mediterraneaLa dieta mediterranea

Obiettivo iniziale della perdita di peso a Obiettivo iniziale della perdita di peso a partire dal peso attuale partire dal peso attuale

• L’obiettivo iniziale della perdita di peso L’obiettivo iniziale della perdita di peso dovrebbe essere quello di ridurre il peso dovrebbe essere quello di ridurre il peso corporeo intorno al corporeo intorno al 10% del peso iniziale.10% del peso iniziale. Una ulteriore perdita di peso può essere Una ulteriore perdita di peso può essere tentata se indicata da ulteriori valutazioni.tentata se indicata da ulteriori valutazioni.

categoria di evidenza Acategoria di evidenza A

Le diete fortemente ipocaloriche (<1000 Le diete fortemente ipocaloriche (<1000 kcal/die), DEVONO ESSERE kcal/die), DEVONO ESSERE EVITATE ! perché:EVITATE ! perché:

Il calo ponderale avviene prevalentemente a carico Il calo ponderale avviene prevalentemente a carico della massa magra (FFM)della massa magra (FFM)

I deficit sono eccessivi e si possono verificare carenze I deficit sono eccessivi e si possono verificare carenze nutrizionalinutrizionali

È necessario fare ricorso a integratori di vitamine e È necessario fare ricorso a integratori di vitamine e Sali mineraliSali minerali

Con le diete fortemente ipocaloriche è maggiore la Con le diete fortemente ipocaloriche è maggiore la perdita iniziale di peso, ma è maggiore anche il recuperoperdita iniziale di peso, ma è maggiore anche il recupero

Inoltre, una riduzione rapida del peso non Inoltre, una riduzione rapida del peso non consente l’acquisizione graduale di nuove abitudini consente l’acquisizione graduale di nuove abitudini alimentari. alimentari.

I soggetti che seguono diete fortemente I soggetti che seguono diete fortemente ipocaloriche sono a rischio maggiore di calcolosi ipocaloriche sono a rischio maggiore di calcolosi biliare.biliare.

Quindi l’elemento centrale di una terapia dietetica nei Quindi l’elemento centrale di una terapia dietetica nei soggetti in sovrappeso è una soggetti in sovrappeso è una DIETA LEGGERMENTE IPOCALORICA Riduzione DIETA LEGGERMENTE IPOCALORICA Riduzione di ca 500-1000 kcal/diedi ca 500-1000 kcal/die75-80% DEL FABBISOGNO75-80% DEL FABBISOGNO

• I grassi totali non dovrebbero I grassi totali non dovrebbero superare il 30% con prevalenza dei superare il 30% con prevalenza dei monoinsaturi (olio di oliva) e monoinsaturi (olio di oliva) e polinsaturi rispetto ai saturi polinsaturi rispetto ai saturi

• Colesterolo < ai 300-200 mg/dieColesterolo < ai 300-200 mg/die

Strategie Strategie dietetichedietetiche

• Latte e derivati scremati; • scartare il grasso visibile di carni e salumi• Farinacei integrali• Olio extrav. d’oliva• 350 g di verdura e 400 g di frutta /die (5 porzioni)• 3 – 4 porzioni di pesce alla settimana e 2 di legumi• Non tenere il sale sul

tavolo, ridurre il sale di cottura e i cibi conservati con sale

Acidi grassi cis e trans

• Dovuti all’acido oleico• Dovuti agli antiossidanti (polifenoli e

tocoferoli)

Gli effetti benefici dell’olio di olivaGli effetti benefici dell’olio di oliva

(riduce lo stress ossidativo)(riduce lo stress ossidativo)

ATTENZIONE AI CARBOIDRATI !ATTENZIONE AI CARBOIDRATI !

DOLCI, LATTEDOLCI, LATTE

FRUTTA FRUTTA

FARINACEIFARINACEI AMIDOAMIDO GLUCOSIOGLUCOSIO

GLICEMIAGLICEMIA

INSULINAINSULINA

GLICEMIAGLICEMIA

ATTENZIONE AI CARBOIDRATI ATTENZIONE AI CARBOIDRATI !!

GLICEMIAGLICEMIA

INSULINAINSULINA

RESISTENZA INSULINICARESISTENZA INSULINICA

SINDROME METABOLICASINDROME METABOLICA

INTRODUZIONE DI INTRODUZIONE DI FARINACEI RAFFINATI O FARINACEI RAFFINATI O ALIMENTI CONTENENTI ALIMENTI CONTENENTI ZUCCHERI LIBERIZUCCHERI LIBERI

ECCESSIVAECCESSIVA

MUOVIAMOCI !MUOVIAMOCI !

ESERCIZIO FISICO COME PARTE DELLO STILE DI VITA!

• Evitare la sedentarietà• 15-30 minuti/die di passeggiata non

lenta, riducono la mortalità CV del 30%!• Esercizio aerobico (a ritmo continuo)• Utile anche il contapassi (10/15000

passi al giorno)

ESERCIZIO AEROBICO

• L’esercizio aerobico è quello in grado di smaltire il grasso in eccesso, perché utilizza l’ossigeno in modo più efficiente

• Un esercizio è aerobico quando è a ritmo continuo

• Camminare,fare jogging,bicicletta,danza,canoa,sci di fondo,nuoto,salire le scale

• Aumentare il ritmo fino a quando si riesca parlare e mantenerlo per 20-30 m’

RAPPORTO TRA ATTIVITA’ SPORTIVA E CONSUMO CALORICO

• Bicicletta 10 Km/h• Camminare 3 Km/h• Camminare 5 Km/h• Camminare 7 Km/h• Corsa 16 Km/h• Jogging 9 Km/h• Nuoto 50 m/h• Sci fondo• tennis

• 240cal/h• 240 cal/h• 320 cal/h• 440 cal/h• 1280 cal/h• 740 cal/h• 500 cal/h• 700 cal/h• 400 cal/h

• ricerchiamo la SM nei nostri pazienti, soprattutto in quelli “sani” (anche tenendo conto dell’anamnesi famigliare)

• misuriamo il BMI e la circonferenza addominale

• forniamo al pz consigli di stile di vita semplici e praticabili con facilità

Take home message 1Take home message 1

International Diabetes Federation, 1st International Congress on“Prediabetes” and Metabolic Syndrome (2005)

Take home message 2Take home message 2

Indispensabile il trattamento intensivo dei singoli Indispensabile il trattamento intensivo dei singoli componenti FR, tenendo conto del profilo di RCVGcomponenti FR, tenendo conto del profilo di RCVG

La presenza di SM incrementa in maniera La presenza di SM incrementa in maniera significativa il rischio CV (soprattutto coronarico) in significativa il rischio CV (soprattutto coronarico) in maniera proporzionale al numero di fattori di rischio maniera proporzionale al numero di fattori di rischio presenti e con modalità additive all’impatto dei fattori presenti e con modalità additive all’impatto dei fattori di rischio prevalenti.di rischio prevalenti.

Ciò implica la necessità di intervenire nei confronti Ciò implica la necessità di intervenire nei confronti della SM con modalità finalizzate alla correzione dei della SM con modalità finalizzate alla correzione dei fattori di rischio prevalenti ed associati. fattori di rischio prevalenti ed associati.

L’evoluzione della specieL’evoluzione della specie

Grazie per Grazie per l’attenzionel’attenzione