Integratori alimentari a base di probiotici e prebiotici nella

prevenzione del danno intestinale indotto da farmaci anti-

infiammatori non steroidei

Sezione di Farmacologia e Farmacovigilanza

Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale,

Università di Pisa

Dr. Matteo Fornai

Crescere per competere sui mercati internazionali Business2Research

Salute, benessere, valorizzazione dei prodotti tipici: le sfide dell'agroalimentare 4.0

Pisa, 10 Marzo 2017

Introduzione

✓ I farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS)sono largamente impiegati per il trattamento deldolore e di diverse patologie di naturainfiammatoria, sebbene il loro uso si associ allosviluppo di lesioni gastroduodenali

✓ Negli ultimi decenni un numero crescente dievidenze sperimentali e cliniche ha evidenziato chequesti farmaci possono indurre effetti lesivi anchenelle regioni più distali del tubo digerente, asoprattutto nell’intestine tenue, ma anche nel colon

Da: Lanas e Sopena, Gastroenterol Clin North Am 2009, 38: 333–352Adebayo e Bjarnason, Postgrad Med J 2006;82:186–191

IntroduzioneEnteropatia da FANS: un problema sottostimato

IntroduzioneMeccanismi fisiopatologici

LUME INTESTINALE

APOPTOSI ALTERAZIONI DELLE PROTEINE DI GIUNZIONE

DISFUNZIONE MITOCONDRIALE

ATP

DISACCOPPIAMENTO DELLA FOSFORILAZIONE OSSIDATIVA

Scarpignato, Gut 2008, 57: 145-148Wallace, World J Gastroenterol 2013, 19: 1861-1876

= FANSN

NN

NN

N

NN

N

N PERMEABILITA’

ATTIVAZIONE DEI MACROFAGI

AGGRESSORI LUMINALI

TLR

LPS TLR

LPS

DANNO TISSUTALE

• Rilascio di citochine pro-infiammatorie

• Reclutamento di neutrofili• Specie reattive dell’ossigeno

ACIDI BILIARI

BATTERI INTESTINALI

PRINCIPALI EVIDENZE A SOSTEGNO DEL RUOLO DELLA FLORA BATTERICA INTESTINALE NELLA FISIOPATOLOGIA DELL’ENTEROPATIA DA FANS

Scarpignato e Pelosini, Chemotherapy 2005, 51 (Suppl 1): 36-66Fornai et al., Pharmacol Res 2016, 104:186-96

Animali Germ-free (privi di flora batterica intestinale) sono

resistenti allo sviluppo di enteropatia da indometacina

I FANS sono in grado di incrementare l’abbondanza della

flora batterica intestinale e di alterarne la composizione

I farmaci antibatterici sono in grado di prevenire lo

sviluppo dell’enteropatia da FANS o di attenuare la gravità

del danno

La manipolazione della flora batterica intestinale

attraverso l’impiego di probiotici e/o prebiotici può

rappresentare una strategia efficace nel prevenire oattenuare il danno intestinale indotto da FANS

PROBIOTICI E PREBIOTICI DI INTERESSE TERAPEUTICO

✓ LATTOFERRINA: proteina contenuta nel latte e inmolte secrezioni mucose dell’organismo. Ha attivitàbattericida, fungicida e anti-infiammatoria

✓ BIFIDOBACTERIUM: uno dei principali generi dibatteri che colonizzano l’apparato digerente deimammiferi, incluso l’uomo. Alcuni ceppi hannoeffetti positivi nei confronti delle malattieinfiammatorie intestinali

Induzione del danno a livello dell’intestine tenue in seguito a somministrazione intragastrica di diclofenac

Diclofenac (4 mg/kg BID)

Giorno 14

Effetti protettivi di Bifidobacterium longum e lattoferrina nell’enteropatia indotta da diclofenac

Fornai M et al., J Pharmacol Exp Ther 2014, 348: 86-95

Fornai M et al., Pharmacol Res 2016, 104:186-96

Giorno 0

Controllo DICLOFENAC

• Sacrificio e valutazione del danno intestinale e di altri indici di lesione mucosale

• Studio della flora batterica intestinale

Inizio trattamenti con Bifidobacterium longume lattoferrina

Metodi

Parametri valutati

✓Emoglobina plasmatica: indice indiretto di sanguinamento

digestivo

✓Livelli tissutali di mieloperossidasi (MPO): indice di

infiltrazione infiammatoria neutrofila

✓Concentrazione della calprotectina fecale: indice di

infiammazione intestinale

✓Livelli tissutali di malondialdeide (MDA): indice di stress

ossidativo tissutale

CONCLUSIONI E PROSPETTIVE FUTURE

Il trattamento con diclofenac si associa allo sviluppo di

alterazioni infiammatorie della parete intestinale e

sanguinamento digestivo

La somministrazione concomitante di Bifidobacterium

longum o lattoferrina esercita effetti enteroprotettivi

migliorando i parametri di infiammazione e riducendo il

sanguinamento

La supplementazione con probiotici e/o prebiotici può

rappresentare un valido strumento per la prevenzione del

danno intestinale indotto dalla terapia con FANS