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Asociación de pediatría de atención primaria de las islas Baleares
Organiza
Porque estos pacientes…¡existen!CASOS CLÍNICOS INTERACTIVOS
Dres. Jan Ramakers / Conxa Mir
Col.legi Oficial de Metges
23 de Abril de 2016
MESA REDONDA SOBRE
ENFERMEDADES
AUTOINFLAMATORIA
S
CASO 1 ‘CSI: siguiendo las pistas’
MANUEL (11 años)
Episodios febriles recurrentes:
Desde los 3 años
Tª hasta 39ºC, sin predominio horario
Duración: 3-4 días
Frecuencia: 4 veces al año
Dolor ocular durante los episodios de fiebre
Artralgias (rodillas y tobillos), no artritis
Dolor abdominal recurrente, flatulencia, diarrea
Frecuentemente adenopatía cervical en lado izquierdo
Moco nasal persistente
No otra sintomatología: aftas, lesiones cutáneas, talalgia, raquialgia, cistitis,
Raynaud, caries, fotosensibilidad
1 año
Episodio Episodio Episodio
Intervalo asintomático
Intervalo asintomático
ANTECEDENTES PERSONALES:
PERINATAL: Normal
DPM: normal
VACUNAS: al día
ANTECEDENTES PATOLOGICOS:
Ingresos: No
Interv. Quirúrgicas: No
Varicela: Si.
ANTECEDENTES FAMILIARES:
PADRE: 56 años. Patología: Refiere episodios febriles cuando era
joven hasta que se operó de amigdalectomía
MADRE: 50 años. G-A-V: 3-1-2 Patología: No refiere antecedentes
familiares.
1 hermana ( 30 años, de matrimonio anterior del padre, sana).
Calendario de síntomas
Fecha de inicio y fin de la clínica:
fiebre, dolor abdominal, dolor ocular
Cuando empiece con la fiebre Estilsona gotas:
4.5 cc el primer día
4.5 cc el segundo día (en el desayuno)
2 cc el tercer día (en el desayuno), y luego suspender
E.I.I.Behçet
Autoinfl.InfecciónTumoral
Dolor abdominal
Diarrea
Fiebre
Autoinflam.AutoinmuneInfecciones
Tumoral
Autoinflam.Infecciones
Tumoral
RECURRENCIA
SIGNOS GUIA
¿AUTOINFLAMATORIA?
Enf.Autoinflamatorias sistémicas hereditarias:
S. hereditarios de fiebre periódica (FMF, HIDS, TRAPS).
S. periódicos asociados a criopirina.
Granulomatosis sistémicas pediátricas.
Artritis piogénicaestéril, pioderma gangrenoso y acné (PAPA).
Osteomielitis crónica multifocal recidivante.
Enf. Autoinflamatorias sistémicas de base genética no conocida:
Enf. de Crohn
Gota.
Enf. de Behçet.
Uveitis idiopática.
Psoriasis.
……
CALPROTECTINA FECAL (-
)
PERIODICIDAD, CLINICA ABDOMINAL
ESTUDIO GENÉTICO (-)
NO AFTAS
A Proposed Classificationof the Immunological DiseasesDennis McGonagle*, Michael F. McDermott
Enfermedades autoinflamatorias persistentes
TIEMPO
Episodio Episodio
Intervalo asintomático
Síndromes periódicos asociado a la criopirina (CAPS)
Artritis granulomatosas pediátricas (Síndrome de Blau / Sarcoidosis de
inicio precoz)
Síndrome de artritis piogénica esteril, pioderma gangrenoso y acné (PAPA)
Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-1 (DIRA)
Enfermedades autoinflamatorias oseas (querubismo, CRMO)
Síndromes hereditarios defiebre periódica
Fiebre Mediterránea Familiar
Síndrome periódico asociadoal receptor de TNF (TRAPS)
Síndrome de hiper-IgD y fiebre periódica (HIDS)
Sospecha de FMF
Se inicia tratamiento con COLCHICINA
Refieren mejoría muy significativa
No ha vuelto a tener fiebre
Tuvo dos días aislados dolor abdominal
Ha mejorado el apetito
No ha precisado tomar Estilsona
Mejoría de la mucosidad nasal
CASO 2 ‘ Todo sobre mi madre’
Desde los dos años presenta episodios de fiebre / febrícula +
urticaria + inflamación articular + broncoespasmo.
En alguna ocasión ha asociado angioedema (llegando a presentar
estridor inspiratorio)
Los brotes pueden durar hasta varias semanas.
Son intermitentes.
“En los meses de verano está mejor”.
No localizan un desencadenante claro, pero si que cuentan que en
ocasiones empiezan al jugar al aire libre…
Lucia (7 años)
Artralgias frecuentes (rodillas, tobillos)
Varios episodios de aftas al año
No asocia fotosensibilidad
Presenta dermografismo
Con los brotes presenta enrojecimiento ocular (“conjuntivitis”)
Cianosis y eritema en las manos con el frío (Raynaud)
Vulvovaginitis frecuentes
Dolor abdominal (también en los brotes)
No diarreas
Los brotes mejoran con prednisolona y antihistamínicos
Padre 36 años, sano.
Madre 38 años. G3-A1-V2.
“Desde siempre” ha presentado episodios febriles
recurrentes
Desde los 20 años presenta episodios de urticaria,
angioedema, artritis, conjuntivitis,…. de forma
repetida. En una ocasión proteinuria.
Antecedentes familiares
Hermano de 15 años:
Desde los 9 años episodios repetidos de urticaria y angioedema,
con fiebre, artritis, conjuntivitis, …
Mucho componente de angioedema.
Mejora con corticoides +/- adrenalina.
En una ocasión proteinuria en sedimento
Antecedentes familiares
Hemograma , bioquímica y coagulación normales.
Sedimento (marzo 2011): indicios de proteinuria.
Inmunoglobulinas (G, A, M, E) : normales.
CH50, C3, C4, C1 inhibidor (proteína y función), C1q : normales.
ANA + >1/160.
Anti-ENA, DNA, ACL, ANCA : negativos.
Expl. complementarias
Nunca otros datos clínicos o analíticos compatibles con autoinmunidad.
repetidas
- Fiebre- Urticaria +/- angioedema- Artralgias y artritis- Conjuntivitis- Adenopatías- Dolor abdominal- +/- proteinuria
Cultivos negativosSerologías infecciosas
negativasNo foco infeccioso a la
exploración
Series hematológicas normales.
Tiempo de evolución.Familiar ?
CAUSAS INFECCIOSAS
CAUSAS TUMORALES
CAUSAS AUTOINMUNES
BROTES REPETIDOS DE:
ENFERMEDAD AUTOINFLAMATORIA??
Síndromes hereditarios de Fiebre Periódica
TIEMPO
Episodio Episodio
Intervalo asintomático
Fiebre Mediterránea Familiar
Síndrome periódico asociado al receptor del TNF (TRAPS)
Síndrome de hiper-IgD y fiebre periódica (HIDS)
Enfermedades autoinflamatorias
persistentes
Síndromes periódicos asociados a
la criopirina (CAPS)
Artritis granulomatosas
pediátricas (S. de Blau /
Sarcoidosis de inicio precoz)
Síndrome de artritis piogénica
estéril, pioderma gangrenoso y
acné (PAPA)
Deficiencia del antagonista del
receptor de la IL-1 (DIRA)
Enfermedades autoinflamatorias
oseas (querubismo, CRMO)
Entidades que comparten mecanismo etiopatogénico.
Mutaciones en el gen CYAS1, que codifica la proteína CRIOPIRINA.
Síndromes periódicos a la criopirina(CAPS)
+-
CINCA-NOMID FCAS
Muckle-Wells syndrome
Overlapping CINCA-NOMID /Muckle-Wells sd.
Overlapping Muckle-Wells sd. / FCAS
Familial cold-induced
autoinflammatorysyndrome
CINCA: Chronicinfantile neurologic,
cutaneous and articular
NOMID: Neonatal-onset multisystem
inflammmtorydisease
En algunos casos de FCAS:
evitar cambios bruscos de Tª; antihistamínicos, AINEs
En las formas graves:
Buena respuesta a glucocorticoides a dosis altas
Agentes biológicos bloqueadores de la IL-1
Tratamiento
IL-1RI
IL-1RAcP
Bloqueante de IL-1α e IL-1β
Vida media 4-6 horas.
Administración diaria.
En pacientes adultos y pediátricos.
Reacciones punto inyección
Empleo OFF LABEL
Anakinra Canakinumab
Anticuerpo monoclonal IgG1
Bloqueo exclusivo de IL-1β
Cada 8 semanas (sd de Muckle-Wells).Vida media 3-4 semanas.
Indicación para todas las formas clínicasde CAPS, tanto en pacientes adultos ypediátricos.
Efectos beneficiosos rápidos.
En los hermanos:
no han sido detectadas mutaciones asociadas a enfermedad en
el análisis de los genes responsables de FMF, TRAPS, HIDS, CAPS
y de las artritis granulomatosas pediátricas
No hay parámetros de laboratorio específicos de cada
entidad
Análisis genético: la presencia de mutación confirma la
sospecha; su ausencia no descarta la enfermedad
Comentarios
CASO 3 ´Atrapado en el tiempo´
Clara, * Octubre 2008
Clara
Derivado 2013 a los 4 años de CS por episodios febriles cada 3-5
semanas:
• en los últimos 17 meses ha presentado en total 15 procesos febriles
con una periodicidad de cada 3-5 semanas caracterizados por fiebre
elevada durante 4-7 días con EF similar:
• faringe congestiva a veces con exudado amigdalar
• grandes adenopatías submandibulares bilaterales, resto normal.
• la mayoría de las veces se ha realizado test rápido para
Estreptococo A y siempre ha sido negativo
• en una ocasión hemograma normal y pcr elevada, serología vírica
para EB y CMV negativa
Clara
Diagnostico: ????PFAPA
Perdiodic Fever Pharingitis Aftous stomatitis Adenitis
Clara
• hace 4 meses ante la sospecha de PFAPA se realizó tto empírico con dosis única de Estilsona a 1 mgr/kg, remitiendo la fiebre en menos de 6 horas.
•aporta calendario de síntomas:
Buena respuesta con los tres primeros episodios. A partir del 4º episodios respuesta inicial parcial con reaparición de la fiebre a los 2-3 días.
Clara
• Solamente dos episodios típicos en todo 2014.
• Desde 2015 nuevamente episodios febriles cada (+/-) 21 dias:
adenopatia, faringitis, dolor abdominal, dolor articular y dolor de cabeza.
• Duración de la fiebre 1-2 días tras administración de una o dos dosis estilsona a 1-2 mg/kg dia.
Clara
• Analítica basica (Hg y BQ) normal
• Estudio Inmunológico normal (Igs, autoinmunidad)
• Estudio genético normal
Clara
PFAPA
CASO 4 ‘El curioso caso de Benjamin
Button’
Nico, *Mayo 2006
Nico
Lactante de 4 semanas, trasladado desde hospital
comarcal por un cuadro febril persistente desde el
primer día de vida
• aumento de reactantes de fase aguda
• sin respuesta a antibioticos y antimicoticos empiricos.
• asocia exantema urticariforme y eosinofilia importante
Nico
Exantema urticariforme, facies tipica, plantas con pliegues prominentes y esquamacion
Nico
• PPCC Enf. infecciosas negativos
• PPCC Immunidad normales
• PPCC puncion medula osea de repetición normal
salvo eosinofilia
• PPCC Genetica CINCA Exon 3 y TRAPS Exon 2,3,4, y
6 normal
Nico
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
28.0
5.06
11.0
6.06
25.0
6.06
09.0
7.06
23.0
7.06
06.0
8.06
20.0
8.06
03.0
9.06
17.0
9.06
01.1
0.06
15.1
0.06
29.1
0.06
12.1
1.06
26.1
1.06
10.1
2.06
24.1
2.06
07.0
1.07
21.0
1.07
04.0
2.07
18.0
2.07
04.0
3.07
18.0
3.07
01.0
4.07
15.0
4.07
Datum
CrP
mg
/dl
AnakinraIbuprofen b.B.Paracettamol b.B.
MPS
PCR a lo largo de 8 meses
Nico
PPCC Genética CINCA - secuenciación entera gen
CIAS1 tras buena respuesta a Anakinra: mutación
heterocigota en Exon 4
=> Sdr de CINCA/NOMID
CINCA es presentación mas grave de Síndromes
periódicos asociado a la criopirina (CAPS)
-
CINCA-NOMID FCASMuckle-Wells syndrome
Overlapping CINCA-NOMID /Muckle-Wells sd.
Overlapping Muckle-Wells sd. / FCAS
CINCA
-
CINCA-NOMID FCASMuckle-Wells syndrome
Debut temprano (Nacimiento)
Factor desencadenante: Exposición generalizada
al frio
Exantema urticariforme
Febrícula
ArtralgiasFCAS: Negativo
Urticaria física al frio: Positivo
CINCA
-
CINCA-NOMID FCASMuckle-Wells syndrome
Debut temprano
Frio: puede agravar la sintomatología
Exantema urticariforme
Dolor Abdominal
Fiebre recurrente
Artralgias – Artritis
Síntomas Neurológicos: Meningitis crónica
aséptica
Complicaciones
Amiloidosis secundaria (≈25%)
Sordera Neurosensorial bilateral
(≈35%)
Ausente en pacientes
pediátricos!!!!!!
CINCA
-
CINCA-NOMID FCASMuckle-Wells syndrome
Herencia dominante
Elevado número de casos esporádicos
Debut temprano
Exantema urticariforme
Afectación articular
Síntomas Neurológicos
Rasgos dismórficos
Aksentijevich I, et al. Arthritis Rheum 2002; 46: 3340
CINCA
CASO 5‘Misión imposible’
Laia, *Enero 2001
Motivo de consulta en SUPNiña de 9 años que acude por fiebre de máx. 40ºC de 15 días de evolución con buena respuesta a antitérmicos
Hace 12 días se realizó Rx tórax con resultado normal y Streptotest que fue negativo y se pautó tto sintomático con diagnostico de viriasis. Por persistencia de la fiebre recibe tto con amoxicilina sin mejoría.
La paciente mantiene buen estado general con ingesta disminuida sin quejas álgidas ni otra sintomatología asociada.
Curva de Temperatura al
ingreso
Recibe tratamiento antibiotico con amoxicilina-clavulanico oral durante 5
días y posteriormente cefotaxima ev durante 7 días sin mejoría.
Buena respuesta a antitermicos.
0
200
400
600
800
1000
1200
0
20
40
60
80
100
120
Timeline
Fiebre
Prednisolona
Anakinra
VSG mm
PCR mg/l
Ferritina ng/ml
Plaquetas
PPCC - MicroPPDASPIRADO NASOFARÍNGEOFROTIS NASALSEROLOGIAHEMOCULTIVO COPROCULTIVOS PARASITOS intestinalesUROCULTIVOMEDULA OSEA
RX DE TÓRAXECOGRAFÍA ABDOMINALECOCARDIOANGIO-TAC TORACO-ABDOMINALPET_TAC
PPCC - Imagen
PPCC - InmunologiaINMUNOGLOBINAS: IgG 1600 mg/dl, IgA 245 mg/dl, IgM 160 mg/dlSUBCLASSES IGGCOMPLEMENTOAUTOANTICUERPOSINMUNOFENOTIPO PERIFERIC0INMUNOFENOTIPO EN MEDULA OSEA
PPCC otros
HORMONAS Y MARCADORES TUMORALESSANGRE OCULTA EN HECES negativoCalprotectina en hecesECAMEDULA OSEA GENETICAIC OFTALMOLOGIA
PPCC adicionales
Genética:
No han sido detectadas mutaciones en el análisis de los genes responsables de la Fiebre
Mediterránea Familiar (gen MEFV), del sindrome TRAPS (gen TNFRSF1A), del síndrome
de Hiper-IgD y fiebre periódica (gen MVK), de los síndromes periódicos asociados a la
criopirina (gen NLRP3), del síndrome de Blau/sarcoidosis de inicio precoz (gen NOD2),
del síndrome de artritis piogénica estéril, pioderma gangrenoso y acné (PAPA) e
Hiperzincemia/hipercalprotectinemia (gen PSTPIP1), del síndrome CANDLE (gen
PSMB8) y de la deficiencia de adenosin deaminasa-2 (gen CECR1)
Derma – Lesiones nodulares
INTERCONSULTA DERMA: Consultan por lesiones cutáneas de unos 3-4 d de evolución en
extremidades inferiores pretibial y simétricas, en forma de placas-nódulos apenas palpables, que
hasta ayer eran eritematosos y hoy en su mayoría tienen un aspecto equimótico, no ulcerados, y
aparentemente no dolorosos.
Derma – Lesiones maculares
Al final de la segunda semana de ingreso inicia rash maculoso confluyente
predomino en tronco que coincide con los picos febriles compatible con
exantema evanescente
Ingreso Dx
Ante sospecha de posible AIJ sistémica sin afectación
articular se decide iniciar tratamiento con prednisolona
a 1mg/kg dia
Inicio Prednisolona
Curva de Temperatura al alta
0
200
400
600
800
1000
1200
0
20
40
60
80
100
120
Timeline
Fiebre
Prednisolona
Anakinra
VSG mm
PCR mg/l
Ferritina ng/ml
Plaquetas
Evolución tras el alta
Permanece afebril y presenta
normalización de reactantes fase aguda
salvo VSG. Asintomática excepto
cushing leve.
Reducción semanal de prednisolona un
10%.
Evolución tras el alta II
Con dosis diario de prednisona 0.2 mg/kg dia reinicia
fiebre. Asocia exantema urticariforme circular con
descoloración violacea. Ademas aumento de reactantes
de fase aguda.
Evolución tras el alta II
Tras actitud expectante
durante una semana se
aumenta prednisona a
0.6 mg/kg dia con rápida
remision de la fiebre.
Las lesiones cutáneas
mejoran pero no
desaparecen
completamente.
Evolución tras el alta III
Tras nuevo descenso progresivo de
prednisolona a 0.2 mg/kg día presenta otra
vez la misma sintomatología: reinicio de la
fiebre, exantema urticariforme no pruriginoso y
aumento de reactantes de fase aguda. Esta
vez asocia durante pocos días artralgia de
rodilla y tobillo.
0
200
400
600
800
1000
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0
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Timeline
Fiebre
Prednisolona
Anakinra
VSG mm
PCR mg/l
Ferritina ng/ml
Plaquetas
Evolución - Anakinra
Se decide iniciar tratamiento con Anakinra a dosis de 1 mg/kg dia sc.
Presenta remisión de la fiebre dentro de 24h pero las lesiones cutáneas urticariformes se presentan mas intensas y mas numerosas.
Después de 3 semanas de tratamiento empiezan a mejorar sin desaparecer completamente.
Evolución – Anakinra II
De forma intermitente presenta febricula o fiebre de manera puntual, o horas antes de la siguiente inyección de anakinra o en momentos de estrés emocional.
Debido a la respuesta parcial se incrementa paulatinamente la dosis de anakinra hasta 5 mg/kg día (200mg total).
0
200
400
600
800
1000
1200
0
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Timeline
Fiebre
Prednisolona
Anakinra
VSG mm
PCR mg/l
Ferritina ng/ml
Plaquetas
Diagnostico
PRO CONTRA
Enf. autoinflamatorias monogenéticas
• Reacción inflamatoria sistémica
• Posibilidad de mutaciones somáticas o mutaciones aun no descritas
• Respuesta anakinra
• Estudio genético negativo• Inicio a final de primera década
AIJs –Enf. autoinflamatorias poligeneticas
• Reacción inflamatoria sistémica
• Respuesta a anakinra
• No artritis (no serositis, adenopatias, splenomegalias)
Vasculitis • Lesiones cutáneas (nodulares, urticariformes)
• Biopsia sin signos de vasculitis• Angio-TAC normal
Síndrome inflamatorio
no definido
???