Zappa Santiago AndresZappa Santiago Andres

BioquímicoBioquímico

UN CASO

CLÍNICO

NEFRONOPTISIS:NEFRONOPTISIS:

NEFRONOPTISISNEFRONOPTISIS¿QUÉ ES?¿QUÉ ES?

• Nefropatía tubulointersticial• Degeneración progresiva del riñón

Riñones de tamaño normal o disminuido

Quistes en el límite cortico-medular

Alteraciones en el parenquima y fibrosis

Desestructuración de la membrana basal

• Transmisión: genética– Herencia mendeliana: Autosómica recesiva

• Considerada una Ciliopatía sensorial

NEFRONOPTISISNEFRONOPTISIS

Todos los genes asociados codifican proteínas que se ubican en las cilias

La patología se debería a una pérdida de la función ciliar normal

(Saunier et. al., 2005)

En el riñón las cilias actúan como quimioreceptores y mecanoreceptores

• Incidencia: 1/50.000 nacidos vivos• Se manifiesta en la infancia-adolescencia

– Síntomas iniciales a los 6 años• Poliuria, polidipsia, anemia• Reducción de la concentración urinaria• Crecimiento retardado debido a deshidratación

crónica y perdida de la función renal.

– Finaliza con falla renal dentro de las 3 décadas de vida.

NEFRONOPTISISNEFRONOPTISIS

NEFRONOPTISISNEFRONOPTISIS

• Manifestaciones clínicas extrarrenales(no muy frecuentes)

– SNC: Ataxia cerebelar descoordinación en el movimiento

– Ocular: Retinosis pigmentaria degeneración de la retina

– Hígado: fibrosis hepática

– Óseo: defectos en el desarrollo

EL PACIENTEEL PACIENTE

• Niño de 13 años de edad

• Antecedentes:– Sin antecedentes patológicos ni internacionesSin antecedentes patológicos ni internaciones

hasta el día del ingreso.– Embarazo normal y control del niño hasta los

dos años de edad.– Madre: porfiria cutánea.– Hermana: hipotiroidismo.

Primer ingresoPrimer ingreso

• 26/08/12 (con 12 años de edad)

Ingresa al Hospital Municipal por presentar

• vómitos de 48hs. de evolución.

• cuadro de hipertonía de miembros superiores.

• retroversión ocular de segundos de duración.

Se le realiza Laboratorio en el cual se observa:

• Anemia

• Acidosis metabólica

• ↑ Creatinina

• ↑ Urea

• Hiperamilasemia

• ↑ Lipasa y ↑ FAL

• Hiponatremia

• Hipocloremia

• Hipokalemia

• Hipocalcemia

• Ante estos resultados:

– Se realizan tres correcciones de potasio y tres correcciones de calcio con Gluconato al 3%

Primer ingresoPrimer ingreso

Al día siguiente se lo deriva al Hospital Penna para evaluación y tratamiento

Diagnóstico presuntivo:Diagnóstico presuntivo:

Insuficiencia renal crónica reagudizada por pancreatitis aguda

Insuficiencia Renal CrónicaInsuficiencia Renal Crónica

↓ Calcitriol

↓ Ca2+

↑↑ PTH

Osteodistrofia renal

↓ EPO

Anemia normocítica

normocrómica

↓HCO3-

Acidosis metabólica

↓pH

↓K+

↓Cl-

↓Na+

Hipertonía Convulsiones

Tetania

↓ Reabsorción renal

↑Proteinuria

↑Psérico

↓ TFG

↑Urea

↑Creatinina

↑ resorción ósea

↑ FAL

↑H+

• 27/08/1227/08/12 Internación en el PennaInternación en el Penna

– Ingresa en mal estado general.– Normohidratado, taquicárdico, taquipneico.– Respiración de Kussmaul.– Afebril, astenia, Glasgow 15/15.

• Peso: 24 kg.

• Talla: 124 cm.

• Superficie corporal: 0.9 m2

• IMC: 15.6

Talla esperada

(Rango genético)

155 - 172 cm.

• 27/08/12 27/08/12 Internación en el Penna Internación en el Penna

– Se inician correcciones del medio interno:• PHP• Dieta hipograsa• Analgesia

• Bicarbonato• Potasio• Sodio• Calcio

• Fondo de ojo: exudados blandos, peripapilares. Vítreo turbio.• Edad ósea: 8 años (método de los 5 huesos, radiografía de muñeca).

• Ecografía renal y abdominal:» Riñón derecho:Riñón derecho: 60mm, con quiste de 11mm de diámetro.

» Riñón izquierdo:Riñón izquierdo: 70mm, con quiste de 7mm de diámetro.

» Ambos riñones con aumento de la ecogenicidad parenquimatosa.

• Evaluación cardiológica: Normal.• Ecografía hepatobiliopancreática: Sin alteraciones demostrables.Tamaño renal esperado

97mm.

– Se solicitan exámenes complementarios:

Mientras tanto…Mientras tanto…

• Hto = 17%• Hb = 5.6 gr/dl

Se decide transfundir con Glóbulos rojos (10ml/kg)

En los días siguientes se realizan laboratorios diarios

Lenta mejoría de los valores alterados

Se suplementa con:

• Eritropoyetina

• Calcitriol (PTH: 544.0 pg/ml VN = 15.0-75.0 pg/ml)

Orina CompletaOrina Completa• pH: 7 – 8• δ: 1005 – 1015• Proteínas: +• Sangre: trazas ó +

• Células: escasas• Leucocitos: 0-1 por campo• Hematíes: 8-10 por campo• Cristales y Cilindros: no se observan

Orina de 24hsOrina de 24hs

• Diuresis: 2300 ml.• Ritmo diurético: 2.8 ml/kg/hora• Urea: 6.9 gr/24hs.• Creatinina: 0.33 gr/24hs.• Proteinuria: 574 mg/L.• Na+: 214 / K+: 16 / Cl-: 78• Calciuria: 56 mg/24hs.

• Clearence de Creatinina: Clearence de Creatinina: 15.1 ml/min/1.73m15.1 ml/min/1.73m22

• El paciente permanece estable desde fines de Agosto hasta mediados de Diciembre

5 internaciones por convulsiones y tetania

(Todas relacionadas a Hipocalcemia muy importantes)

+ ↑ urea, creatinina, anemia, acidosis, hipopotasemia e hiperfosfatemia

Calcio: 47 mg/L (VN: 85-105 mg/L)

Calcio iónico: 3.0 mg% (VN: 4.6-5.2 mg%)

Potasio: 2.3 mg/L (VN: 3.8-5.5 mEq/L)

En cada internación se realizan las correcciones adecuadas Se plantea a la familia

iniciar diálisis

Se le indican a la madre “pautas de alarma”

Se sindromiza al niño:Se sindromiza al niño:

• Poliuria y polidipsia• Baja talla• Anemia• Acidemia• Hipocalcemia, hipopotasemia e hiponatremia• Edad ósea retrasada• Insuficiencia Renal• Riñones pequeños hiperecogenicos con

quiste corticomedular.

DIAGNÓSTICO PRESUNTIVODIAGNÓSTICO PRESUNTIVO

• IRC reagudizada por pancreatitis aguda

DIAGNÓSTICO DIFERENCIALDIAGNÓSTICO DIFERENCIAL¿Cuál es la causa de la IRC?¿Cuál es la causa de la IRC?

• Malformación urinaria

• Displasia renal

• Enfermedad de origen infeccioso

• Oligomeganefrona (Hipoplasia renal congénita)

• Nefronoptisis?

¿Nefronoptisis?¿Nefronoptisis?

• Se sospecha por la historia natural del paciente:

– Poliuria– Edad de presentación de la enfermedad– Retraso en el crecimiento– Presencia de quiste cortico-medular

NEFRONOPTISISNEFRONOPTISISDOS FORMAS

INFANTIL JUVENIL

• NPHP-2 • NPHP-1

• NPHP-3

• NPHP-4

• NPHP-5

• NPHP-6

• NPHP-7

• NPHP-8

Cromosoma 2, región 2q13

NEFRONOPTISIS TIPO 1NEFRONOPTISIS TIPO 1

MUTACIÓNDeleción (250kb) 90%

Mutación puntual 10%

DIAGNÓSTICO

1. PCR Se amplifica la región que podría estar delecionada

No amplifica Deleción homocigota Confirma NFP 1

Si amplifica Puede haber una mutación puntual

2. Secuenciación completa del gen

BIOLOGÍA MOLECULAR

Universidad de Michigan

No hay amplificación

Deleción homocigota

Confirma el diagnósticoConfirma el diagnóstico

Hermanos:

• Se decide evaluarlos midiendo talla, peso, tensión arterial, orina de 24hs y laboratorio.

• No se halla ningún parámetro que indique alteración de la función renal.

Los tests genéticos forman parte de un proyecto de Investigación.

Gratuito (incluido el envío).

14/12/12

• Marzo/13 Se coloca catéter para iniciar hemodiálisis

y se realiza FAV (fístula arteriovenosa)

A los 10 días se solicita Hemocultivo

y Cultivo de Punta de catéter

Resultado: Positivo para S. aureus meticilinosensible

Tratamiento con Vancomicina y Cefazolina eficaz

Desde entonces permanece estable con Hemodiálisis 3 veces por semana

TRATAMIENTOTRATAMIENTO

• No existen tratamientos eficaces

Diálisis hasta poder ser sometidos a trasplante renal

• Fármacos para ralentizar la progresión de la enfermedad

Antagonistas del receptor de vasopresina

Podrían retardar el crecimiento de los quistes, prolongando el tiempo que transcurre hasta el fallo renal

BibliografíaBibliografía• Coto E. Enfermedad quística medular y nefronoptisis. Nefrología (2011) 74-9.

• Vasyutina E, Treier M. Molecular mechanisms in renal degenerative disease. Seminars in Cell & Development Biology (2010) 21:831-837.

• Saunier S, Salomon R, Antignac C. Nephronophthisis. Current Opinion in Genetics & Development (2005) 15:324-331.

• Ferkol T, Leigh M. Ciliopathies: The Central Role of Cilia in a Spectrum of Pediatric Disorders. The Jorunal of Pediatrics (2012) 160:366-371.

• Hildebrandt F, Attanasio M, Otto E. Nephronophthisis: Disease Mechanisms of a Ciliopathy. J Am Soc Nephrol (2009) 20:23-35.

• Martinez V, Coto E. Nefronoptisis y enfermedad quística medular: aspectos genéticos. Nefrología (2003) 23:46-51.

• Henry, John Bernard. Diagnóstico y tratamiento clínicos por el laboratorio. Octava edición, 1988. Editorial Salvat.

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