Oncologia Medica Neoplasias Sistema Nervioso Central

Diapositiva 1

Neoplasias primarias del sistema nervioso centralAutor:Dr. Jos Rafael Maldonado RodrguezMedico InternistaResidente I Ao.

REPUBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELAUNIVERSIDAD CENTRAL DE VENEZUELAFACULTAD DE MEDICINADIVISION DE ESTUDIOS PARA GRADUADOSPOSTGRADO DE MEDICINA INTERNA ONCOLOGICAINSTITUTO ONCOLOGICO LUIS RAZETTI

Tutor:Dr. Juan Jos RodrguezMedico OnclogoOctubre 2016

CronogramaDefinicinEpidemiologiaManifestaciones ClnicasAnatoma PatolgicaDiagnosticoWHO G I-IITratamiento QuirrgicoRadioterapiaQuimioterapiaWHO G III-IVTratamiento QuirrgicoRadioterapiaQuimioterapiaRecurrencia

DefinicinGrupo heterogeneo de procesos neoformativos intracraneales, intra o extraaxiales. Se clasifican segn su localizacin en masas supra o infratentoriales. Son tumores poco frecuentes siendo su ubicacin despus de los 30 aos mayoritariamente supratentorial.Radiologia en Medicina Interna. Editorial Marban. 2012. Sistema Nervioso Masas cerebrales.

SEER Stat Fact Sheets: Brain and Other Nervous System Cancer. http://seer.cancer.gov/statfacts/html/brain.html




Factores etiolgicosFactores de riesgoDieta rica en compuestos nitrogenadosFactores ambientalesPesticidasIndustria petroqumicaRadiacin ionizante y no ionizanteIrradiacin previaEstudio INTERPHONE (Int J Epidemiol. 2012 Feb;41(1):328)Overall, no increase in risk of glioma or meningioma was observed with use of mobile phones. DeVita Practice Of Oncology. Neoplasms of the central nervous system. 9th Edition 2012

Sindromes hereditariosDeVita Practice Of Oncology. Neoplasms of the central nervous system. 9th Edition 2012

Manifestaciones Clnicas

Manifestaciones clnicasElevacin de la presin intracraneana

Dficits de acuerdo a la zona afectada

Dficits neurocognitivos

Dficits endocrinolgicosDeVita Practice Of Oncology. Neoplasms of the central nervous system. 9th Edition 2012

Manifestaciones clnicasCefaleaNauseas y vmitosAlteraciones de la marchaCambios de personalidadCambios progresivos en funcin psicomotoraSomnolenciaConvulsionesDeVita Practice Of Oncology. Neoplasms of the central nervous system. 9th Edition 2012

Manifestaciones clnicasLbulo frontalCambios de personalidadPerdida de iniciativaAbuliaDficit motorAfasiaAlteraciones de la memoriaIncontinencia urinaria

DeVita Practice Of Oncology. Neoplasms of the central nervous system. 9th Edition 2012

Manifestaciones clnicasLbulo temporalAlteraciones en ubicacin espacialAlucinaciones auditivasComportamiento anormalAfasia de WernickeConvulsiones


Manifestaciones clnicasLbulo parietalManifestaciones sensorialesHemianestesiaManifestaciones visualesApraxia


Manifestaciones clnicasTallo cerebralParlisis VI-VII PCHemiplejiaAtaxia utinateralParaplejiaSndromes hemisensoriales


Manifestaciones clnicasCerebeloAtaxiaPerdida de la coordinacinVrtigoParlisis VI PC Bilateral


Manifestaciones ClinicasSndromes de herniacinSubfacialTranstentorialTonsilarHemorragiaDeVita Practice Of Oncology. Neoplasms of the central nervous system. 9th Edition 2012

Histologa

HistologaSNCMesodermo/EctodermoNeuronasNeurogliaSNC

NeurogliaSNP





WHO GRADING SYSTEMWHO. Central Nervous Neoplasms 2007

Evaluacion por ImagenesTACRMN CerebralEvaluacin CerebralEvaluacin de Medula EspinalNuevas tcnicasRMN DifusinRMN FuncionalRMN espectroscopia

The British Journal of Radiology, 84 (2011), S107S11






PseudoprogresionIncremento transitorio aparente de la lesion inicial en pacientes poco despues de tratamiento quimioconcurrente dentro de las 12 semanas posterior a culminar tratamientoPseudoregresionDisminucion en la captacion del contraste en aquellos pacientes que reciben tratamiento anti VEGF o con esteroides


ConclusionesDiagnostico convencional por imgenes de RMN es ampliamente disponible y ofrece informacin importante sobre la morfologa pero no sobre la fisiologa. Evaluar la respuesta solo basado en medicin de tamao del tumor no son especficos desde el punto de vista biolgico y son poco reproducibles, por tal motivo, su uso como herramienta pronostica es pobre.


EstadiajeNo aplicable para la mayoria de las neoplasias primarias del SNCExpansion local exceptuado PNET, meduloblastomas y ependimomas

Factores pronsticos

Cell 155, 462477, October 10, 2013

Cell 155, 462477, October 10, 2013

Cell 155, 462477, October 10, 2013

Proneural: Mejor pronosticoMesenquimal y Clasico: Peor pronostico(+) CD44 , MERTCK, CHI3L. Disminucion en la sobrevida global

Cell 155, 462477, October 10, 2013

Marcadores molecularesCodeleccion 1p19qDescripcinTranslocacion no balanceada (1;19) (q10;p10)DeteccinFISH o PCRValor DiagnosticoDeteccin de OligodendrogliomasValor PronosticoSu codeleccion implica pronostico favorable y buena respuesta a tratamiento con drogas alquilantes con o sin radioterapia

Cell 155, 462477, October 10, 2013

Marcadores molecularesMutacin IDH1-IDH2DescripcinMutaciones de enzimas IDH, productor de oncometabolitos que causan modificaciones epigeneticasDeteccinIHQ o PCRValor DiagnosticoComn en gliomas grado II y III, raro en GlioblastomasValor PronosticoMutaciones del IDH relacionadas con mejor pronosticoMejor respuesta al tratamiento con drogas alquilantesGliomas grado II o III Wild Type, relacionado con mayor agresividadMutacin frecuentemente relacionada con codelecciones 1p;19q y con MGMT

Cell 155, 462477, October 10, 2013

Marcadores molecularesMetilacin Promotor MGMTDescripcinMGMT es una enzima reparadora del ADN que revierte el dao hecho por agentes alquilantes, resultando en resistencia al tratamiento con temozolamida y nitrosoureas. Metilacion silencia MGMTDeteccinPCRValor DiagnosticoNinguno Valor PronosticoMejora de sobrevidaIndicador del tratamiento con temozolamida en pacientes ancianos con gliomas de alto gradoMGMT no metilado tienen menor beneficio del tratamiento con temozolamida

Cell 155, 462477, October 10, 2013

Principios del tratamiento quirrgicoMaximal Safe ResectionMinimizar dao de tejido no tumoralMuestra representativa de tejido tumoralFactores que determinaran conducta quirrgicaEdadStatus FuncionalResecabilidad del tumorUltima ciruga en caso de recurrencia

NCCN Guidelines CNS. 2016

Principios del tratamiento quirrgicoBiopsia estereostticaBiopsia abiertaReseccin totalNCCN Guidelines CNS. 2016

Principios de RadioterapiaBraquiterapiaRT estereostactica fraccionadaRadiocirugaRadioterapia externa fraccionadaRadioterapia externa hipofraccionadaNCCN Guidelines CNS. 2016

Astrocitomas infiltrativos de bajo grado y Oligodendrogliomas

EORTC 22844EORTC 22845Fase III600 Px

Edad igual o mayor a 40 aosSubtipo histolgico de astrocitomaDimetro del tumor mayor a 6cmsTumor que cruza la lnea mediaDficit neurolgico previo a la ciruga

0-2 factores: Bajo Riesgo+3 factores: Alto Riesgo

303 PxIntergroup 867251Subtipo histolgicoTamao tumoral mayor a 6cmsDficit neurolgico previo al tratamientoEdad mayor a 40 aosTumor que cruza la lnea mediaMinimental TestExtensin de la reseccin Deleccion1p19q0-2 factores: Bajo Riesgo+3 factores: Alto Riesgo

Bajo RiesgoAlto RiesgoVariableOS10.8m3.9mTamao tumoral1p19qMMSE +26PFS6.21.9Subtipo histologicoReseccion no total

Int. J. Cancer (Radiat. Oncol. Invest): 96 (Suppl.) 7178 (2001)65 pacientes36 Astrocitomas29 Oligodendrogliomas 12 GTR27 Sub GTR26 Biopsias

Seguimiento por 61 meses

RT6000cGyGTRS-GTROS82%52%D-OS90%54%P 0.0008

Resultados:La extension de la cirugia se correlaciona directamente con la OS y D-OS en pacientes a quienes se le admnistra PORT . Por tal motivo, debe ser la meta sin causar morbilidad importante

Int. J. Cancer (Radiat. Oncol. Invest): 96 (Suppl.) 7178 (2001)

Int. J. Cancer (Radiat. Oncol. Invest): 96 (Suppl.) 7178 (2001)

216 Pacientes62%Masculino90% Kfky90%43% Astrocitoma42% Oligodendro.58%QT PostQx55% EBRT Post QxTamao PreQx 35ccTamao PostQx 3,7cc%Reduccion 80%

P .001;HR 2.711HR 0.094HR 1.166HR 0.972Conclusiones: Mejora de la OS es directamente proporcional a la reseccin mxima de la lesin y por tanto mejora el pronostico de pacientes independientemente del tratamiento adyuvante

Prospectivo28 PxAstrocitoma22 Px IQx7 Total11 Subtotal14 parciales6BiopsiaNo QtRT PostOp

4 aos Sx

Todos los pacientes que tuvieron recada, presentaron recada con mayor grado histolgico, en su mayora gliomas anaplasticosExiste mayor progresin tanto del tamao del tumor como de su grado histolgico en todos aquellos pacientes en los cuales no se llevo a cabo reseccin total del tumor en variantes tipo astrocitoma

GTR was associated with a delay in tumor progression and malignant degeneration as well as improved OS independent of age, degree of disability, histological subtype, or revision versus primary resection. GTR should be safely attempted when not limited by eloquent cortex

For tumors greater than 10 cm3, the authors' data suggest that a greater percent of resection and a smaller volume of residual disease conveys a significant advantage, that is, terms of incidence of recurrence and the recurrent tumor phenotype, for patients with low grade cerebral hemisphere gliomas, compared with those who have a less aggressive resection or biopsy

J Clin Oncol 20:2267-2276

Diseo del estudio203 Px5095% WHO G2Astrocitoma 32%Oligodendroglioma 68%Qx14% RT25% RST51% Bx

101 RTLowD102 RTHighDRT: 50.4Gy28dosisRT: 64.8Gy36dosisSx 6 AosObjetivos del Estudio:OSPFSToxicidad




Conclusiones:Menor sobrevida y mayor incidencia de efectos adversos en el grupo sometido a RT High Dose Vs. Low DoseSubtipo histologico, tamao tumoral y edad fueron los factores pronosticos mas importantes para sobrevida.


Diseo del estudioAstrocitomasOligodendrogliomasK7016-65 aosIqxNo RT o QT previa

311 Px119 RT124 ControlRT: 54Gy5sesiones/w 1.8Objetivos del EstudioOSSLPLancet 2005; 366: 98590

Lancet 2005; 366: 98590

Lancet 2005; 366: 98590

Lancet 2005; 366: 98590

Resultados La RT temprana adyuvante aumento la media de SLP por 2 aos sin modificaciones importantes en la sobrevida globalRT en grupo control al momento de la progresin mejoro discretamente la OS versus RT tempranaNo se hizo anlisis de QoL, por tal motivo no se puede estimar si el tiempo de progresin se refleja en deterioro clnicoLa RT puede ser diferida en pacientes con buen estatus funcional, bajo estricta vigilancia

Lancet 2005; 366: 98590

Over the last decade, the results of four prospective clinical trials of supratentorial low-grade glioma (LGG) in adults have been published. the following three current controversies in the radiotherapeutic management of these patients: (1) optimum timing of radiation therapy (RT); (2) optimum RT dose; and (3) addition of chemotherapy to RT. Further prospective clinical trials are needed to define the optimal management strategy for adults with supratentorial LGG

J Clin Oncol 30:3065-3070. 2012

Diseo del estudioWHO G2K9040 aos9m IQXIQXGTRSubtotalBiopsias

251 PxRT: 54Gy / 1.8Gy diaQT: Procarbazine 60mg/m2 OD D8-D21Lomustine 110mg/m2 VO D1Vincristina 1,4mg/m2 D8-D28C/28 dias x 6 ciclos

RT:RT: 54Gy / 1.8Gy dia Puntos del estudio:OS median 8.5PFS median 6.1% RecurrenciaToxicidad CTCAEJ Clin Oncol 30:3065-3070. 2012

OSMedian25 RT+PCV7.585%72%RT87%63%p .33

PFSMedian25 RT+PCV4.474%63%RT75%46%p .06

J Clin Oncol 30:3065-3070. 2012

OS35 RT+PCV84%74%RT72%59%p .002HR 0.52

PFS35 RT+PCV74%66%RT52%37%p .001HR 0.45

84% Px Sobrevida 2a1.- 40 2.- GTR o subtotal 3.- Oligodendroglioma

J Clin Oncol 30:3065-3070. 2012

RecurrenciaTotal%% BrazoRT63%52%RT+PCV37%30%

ToxicidadG3G4RT8%3%RT+PCV37%30%

Conclusin: No existi beneficio sobre la OS mas si para la PFS en la modalidad combinada vs RT sola en pacientes con gliomas de bajo grado, sin embargo, en estudios post hoc a los 2 aos, la adicin de QT a RT reflejo un beneficio en la OS, sugiriendo un beneficio tardo a la QT

Good wines need good aging https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23295798J Clin Oncol 30:3065-3070. 2012

N Engl J Med 2016;374:1344-55.

N Engl J Med 2016;374:1344-55.

N Engl J Med 2016;374:1344-55.

13.3 vs. 7.8 years; hazard ratio for death, 0.59; P = 0.003

N Engl J Med 2016;374:1344-55.

N Engl J Med 2016;374:1344-55.

Claro beneficio posterior a los 3 aos de la QT+RT en pacientes con Gliomas G2Mayor beneficio y factor predictor positivo en pacientes con mutacin del IDH1 R132HMayor beneficio en pacientes menores de 40 aos y que tuvieron reseccin quirrgica total de la lesin

N Engl J Med 2016;374:1344-55.

J Clin Oncol 21:646-651Pacientes y MetodosGliomas bajo gradoKfy 70%Enfermedad persistente o en recadaQXQTRTAdecuada funcin hematolgica y bioqumica

Temozolamida200mgxkgm2/dia x 5 dasc/28 das12 ciclos o hasta toxicidad o progresin limitante

Evaluacin;Evaluacin neurolgicaTAC o MRI c/8 semanasPR, CR, SD


ResultadosORR: 61%RC: 24%RP: 37%SD: 35%mPFS: 22mToxicidad:3 Px toxicidad hematologica G3 y 1 Px G4


Resumen Tratamiento Qx/RT+QTAstrocitoma/Oligodendroglioma de bajo grado

NCCN Guidelines 1.2016 Central Nervous System Neoplasms

Resumen Tratamiento Qx/RT+QTAstrocitoma/Oligodendroglioma de bajo gradoRecomendacin 2B

NCCN Guidelines 1.2016 Central Nervous System NeoplasmsEsquemas de QT para enfermedad progresiva o recurrente:TemozolamideLomustine o CarmustinePCVEsquemas basados en platinos

Astrocitomas anaplasticos y Glioblastoma multiforme

IntroduccionAstrocitomas anaplasticos y Glioblastomas corresponden al tipo de neoplasia primaria mas frecuente en el adulto (60%).Tumor mas letal (sobrevida a los 5 aos 5% para GB y 20% para astrocitoma anaplastico).Alta capacidad infiltrativa y de comprometer el hemisferio contralateral.Altamente sintomticos por efecto de masa y edema cerebral peritumoral.DeVita Practice Of Oncology. Neoplasms of the central nervous system. 9th Edition 2012

Pacientes y metodos:721 pacientesAccelerated failure time EdadStatus de KarfnoskyMxima extensin de reseccinQuimioradioterapia adyuvante



RT: 5000-6000 RadsQT: BCNU 80mg/m2 D1-D3 c/6w222PxQT+RT34sQT18sRT35sCuidados paliativos17s

Factores pronsticos:KarfnoskyEdadExt. ReseccionTU parietales

RT: 45.6GyQT: Bleomicina 180mg118PxQT+RT10.7sRT10.8sCuidados paliativos5.2s

Lancet 2002; 359: 101118Data de 3004 Pacientes12 estudios aleatorizados1969-1991WHO 3-4Tratamiento QuirrgicoReseccin totalSubtotalBiopsiasRTE45-60GyQTNitrosoureasDacarbazinaEtoposidoVincristinaBleomicinaCombinaciones

Lancet 2002; 359: 101118

Lancet 2002; 359: 101118

Aumento en la sobrevida asociado con QT+RT (HR 0.85 p.0001) Aumento de OS al ao de 6%Aumento de OS a los 2 meses de 8%Incremento de 2 meses de OS en promedio

Lancet 2002; 359: 101118

HR: 0.45

HR: 0.59HR: 0.69206 Pacientes - RetrospectivoMGMTm (+) 45.6%TTO: Temozolamida RTResultados:MGMTm RT+QT: OSm 21.7mesesMGMTm RT: OSm 15.3mesesMGMTm Factor pronostico positivoN Engl J Med 2005;352:997-1003

Lancet Oncol 2009; 10: 45966Diseo del estudio2004Sx 2518-70GlioblastomaSP 0-2Analisis retrospectivo del MGMT

573 PxRT: 60Gy/2Gy diaQT: Temozolamide 75mg/m2 diario durante RTDescanso 4 semanasTemozolamide 150-200mg/m2 D1-D5Cada 28 dias x 6 ciclos o hasta progresion o toxicidad limitanteRT:RT: 60Gy / 2.0Gy dia Puntos del estudio:OSPFSToxicidadQoL287286

PFS235QT+RT11,2%5,6%4,1%RT1,8%1,3%1,3%p.0001HR0.56

OS235QT+RT27%16%9.8%RT6.9%4.4%1,9%p.0001HR0.60

Lancet Oncol 2009; 10: 45966

Beneficio clnico en todos los subgrupos incluyendo subgrupos de alto riesgoMGMT metilado fue el mayor predictor de respuesta al tratamientoBeneficios de temozolamida adyuvante persisten a los 5 aos del tratamiento

Lancet Oncol 2009; 10: 45966

Diseo del estudio342 Px2000-2009Glioblastoma60SP 0-2Aleatorizado 1:1:!

RT Externa convencional 60Gy/30 sesiones 2.6Gy Puntos del estudio:OSToxicidadStatus MGMTRT hipofraccionada30Gy /6 sesiones 5Gy por 3 dias/w Temozolamida 200mg/m2 D1-D5 c/28dias x 6 ciclos hasta toxicidad o progresion 9398100Lancet Oncol 2012; 13: 91626

Lancet Oncol 2012; 13: 91626

Lancet Oncol 2012; 13: 91626

Lancet Oncol 2012; 13: 91626

Lancet Oncol 2012; 13: 91626

Tanto la temozolamida como la RTHF deben ser consideradas como tratamiento en pacientes mayores de 70 aosMGMTm es un marcador pronostico favorable para el uso de TemozolamidaRT convencional asociada a peores resultados especialmente en pacientes mayores de 70 aos

Lancet Oncol 2012; 13: 91626

Lancet 1995; 345 1008-1012

Lancet 1995; 345 1008-1012

Diseo del estudioTumor nicoRT previaIQx previaNo QT 6m65% Gliob.75% 1 IQx67%Masculino

222 PxPlacebo 110112Polymer BCNU (Carmustine) OSmMortalidad 6mCarmustine31s44%Placebo23s64%HR 0.83P 0.020

HR75% Reseccion0.56Edad x decada1.24K 70%0.53Qt vs none1.58Nitrosoureas1.61Glioma vs Oligodend.0.31P .0001

Lancet 1995; 345 1008-1012

32 Pacientes con Gioblastoma IVOSmCarmustine Waffer (n:16)58sPlacebo (n:16)39s100 Px estimados al inicioP 0.0008


Diseo del estudio 167PxGlioblastoma recurrenteK7040 aosRT+TMZExclusionIRIBVZWaffer

167 Px82 PxBVZ 10mg/kg c/14dIrinotecan 340-125mg/kg c/14d Puntos del estudio 6m:PFSOSToxicidad85 PxBVZ 10mg/kg/ c/14d 104 semanasToxicidadProgresionJ Clin Oncol 27:4733-4740

PFS6mesesmPFSBV42%4.2mBV IRI50%5,6m

PFS 1era R.6mesesmPFSBV46%4.4mBV IRI49%5,5m

PFS 2da R.6mesesmPFSBV49%3.1mBV IRI57%5,6m


OSmedia1eraRecaida2da RecaidaBVZ9.2m9.19.2mBVZ IRI8,7m8,7m7,1m



BVZ Solo:HTA 8,3%; Convulsiones 6,2%BVZ+IRI:Convulsiones 3,9%; Neutropenia 8,9%

Conclusiones:BVZ en combinacin con Irinotecan es activo en pacientes con Glioblastoma recurrenteEfectos adversos bien tolerados??


Bevacizumab en primera lnea de tratamiento para GB de reciente diagnosticoAVAGLIO TRIAL N Engl J Med 2014;370:709-22AVASTIN TMZ RTTMZ RTPFS10.6m6.2mHR 0.64 p 0.0001OS16.8m16.7mHR 0.88 p 0.1

GLARIUS TRIAL Neuro-Oncology 16:ii1ii112, 2014AVASTIN IRI RTTMZ RTPFS9.7m5.9mHR 0.57 p 0.0001OS16.6m17.3m

RTOG 0825 N Engl J Med 2014;370:699-708AVASTIN TMZ RTTMZ RTPFS10.3m7.3mHR 0.79 p 0.07OS15.7m16.1mHR 1.13 p 0.21

Resumen Tratamiento Qx/RT+QTGlioblastomaNCCN Guidelines 1.2016 Central Nervous System Neoplasms

Resumen Tratamiento Qx/RT+QTGlioblastomaNCCN Guidelines 1.2016 Central Nervous System Neoplasms

Resumen Tratamiento Qx/RT+QTGlioblastoma - Recomendacin 2BNCCN Guidelines 1.2016 Central Nervous System NeoplasmsEsquemas de QT para enfermedad progresiva o recurrente:Bevacizumab monodroga o con QTTemozolamideLomustine o CarmustinePCVCiclofosfamidaEsquemas basados en platinos

Medicamentos en investigacinInmunoterapia(NCT02017717) Fase III Nivo+Ipi en GB recurrente(NCT02017717) Fase III Nivo Vs. TMZ+RT en pacientes GB de reciente diagnostico(NCT02336165) Fase II Durvalumab GB recurrenteAnticuerpos Monoclonales(NCT02573324) Fase II ABT414 anti EGFR/EGFRvIII en GB reciente diagnostico

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