1

Ototoksiski medikamenti

Autors: Linda Veidere, LOR pulciņš RSUMentors: Dr.Gunta Sumeraga, otorinolaringologs, RSU ķirurģijas katedras asistenta p.i.09.02.2015., Rīga

2

Ir apmēram 230 ototoksiski medikamenti.KohleotoksiskiVestibulotoksiski

Biežākie ototoksiskie medikametni – aminoglikozīdi, cilpas diurētiķi, kvinīns un salicilāti.Toksiskais efekts skar stria vascularis, iekšējās un ārējās Kortija orgāna matiņšūnas.Simptoms – dzirdes pasliktināšanās/zudums, oscillopsija.Predisponējošie faktori:

Nieru mazspējaAminoglikozīdu ilgstoša lietošanaAnamnēzē dzirdes zudums un ģimenes anamnēzē dzirdes zudums pēc medikamenta lietošanasLielas devasLiels vecumsDehidratācijaMagnija trūkums organismā

3

4

AminoglikozīdiNeomicīns (Baneocin, Flucinar N, Neocones, Nodryl)

Vistoksiskākais Labāk lietot topiski. Taču arī topiska terapija ir izraisījusi dzirdes zudumu, gadījumos, kad izmantota lielai ādas platībai un antibiotiķis uzsūcies organismā, sasniedzot ototoksisku koncentrāciju. Dzirdes zudums parasti ir neatgriezenisks.Lieto aknu encefalopātijas, aknu komas, diarejas gadījumā. Deva 4-12 g p/o dienā.

KanamicīnsLieto bakteriālas infekcijas, peritonīta, aktīvas tuberkulozes gadījumā. Deva 15 mg/kg/dienā i/v. Maksimālā deva 1,5 g/dienā. Pīķa koncentrācija >35 μg/mL un līmenis >10 μg/mL jau toksiski.

AmikacīnsLieto bakterēmijas, intraabdominālas infekcijas, locītavu infekcijas, osteomielīta, pneimonijas, ādas un mīksto audu infekcijas, cistiskās fibrozes, meningīta, nozokomialas pneimonijas, peritonīta, aktīvas tuberkulozes un urīnceļu infekcijas gadījumā. Deva 15-22,5 mg/kg/dienā i/v vai i/m.

Antibiotiķi

Pri

m

āri

ko

hl

eo

to

ksi

ski

5

Gentamicīns (Bedicort G, Gentamed)toksisks, ja lieto ilgāk par 10 dienām.Lieto bakterēmijas, bakteriāla endokardīta profilaksei, brucelozes, apdegumu, cistiskās fibrozes, endokardīta, endometrīta, intraabdominālas infekcijas, meningīta, osteomielīta, iegurņa iekaisuma slimības, peritonīta, pneimonijas, pielonefrīta, ādas un mīksto audu infekciju gadījumā. Deva 1,5-2 mg/kg

Tobramicīns (Tobri Podhaler, Tobradex, Tobrex)Lieto bakterēmijas, intraabdominālas infekcijas, osteomielīta, pneimonijas, pielonefrīta, ādas un mīksto audu infekcijas, sepses, apdegumu, endokardīta, cistiskās fibrozes, meningīta un peritonta gadījumā. Deva 4-7 mg/kg/24h.

Toksicitātes novēršanai nepārsniegt 5 mg/kg/24h.

Streptomicīns – toksicitāte atkarīga no devas.Lieto tuberkulozes, tularēmijas, bakteriāla endokardīta gadījumā. Deva 1-2 g/24h.

Netilmicīns

Topiskie aminoglikozīdu ausu pilieni nav ototoksiski, ja bunglēvīte ir vesela.

s

ti

b

u

l

o

t

o

k

s

i

s

k

i

6

Dzirdes zudums parasti neatgriezenisks – bilaterāls augstu frekvenču sensorineirāls dzirdes zudums, kas progresē arī pārējās frekvencēs.Aminoglikozīdus primāri ekskretē nieres, tāpēc pacientiem ar nieru mazspēju, nepieciešama devas korekcija, lai novērstu aminiglikozīdu ototoksisku koncentrāciju serumā.2 reizes nedēļā noteikt medikamenta koncentrācijas pīķi un līmeni serumā, regulāras audiogrammas, nieru funkcijas kontrole 2 reizes nedēļā.Medikamenta koncentrācijai ir tendence perilimfā saglabāties augstākai kā serumā.Aminoglikozīdi saistās ar ārējām matiņšūnām, izraisa brīvo radikāļu veidošanos un šūnu destrukciju. Vēlāk tiek skartas arī iekšējās matiņšūnas, stria vascularis.

7

Makrolīdi – skar stria vascularis. Bilaterāls sensorineirāls dzirdes zudums. Ototoksicitāte atkarīga no devas.

Klaritromicīns (Formidil, Klabax, Klacid, Klatex, Klerimed, Pylokit)Lieto tonsillīta, faringīta, sinusīta, bronhīta, pneimonijas, ādas infekciju, H.pylori, Mycobacterium avium-intracellulare profilaksē un ārstēšanā, bakteriālā endokardīta profilaksei, pertusiss profilaksei un ārstēšanai. Deva 500-1000 mg/24h

Azitromicīns (Azibiot, Azimepha, Sumamed, Zitraval)Lieto mikoplazmu pneimonijas, pneimonijas, tonsillīta, faringīta, sinusīta, ādas infekciju, gonokoku infekciju, hlamīdiju, cervicīta, iegurņa iekaisuma slimības, HOPS, Mycobacterium avium-intracelullare ārstēšanā un profilaksē, pertussis ārstēšanā un profilaksē, Laimas slimības, bakteriālā endokardīta profilaksei, toksoplazmozes, augšējo elpceļu infekcijas un bronhīta ārstēšanā. Deva 500 mg/24h.

Eritromicīns (Aknefug-EL, Prophyrocin)ototoksisks, ja lietot intravenozi 2-4 g/24h, it īpaši, ja pacientam ir nieru mazspēja.Lieto Campylobacter gastroenterīta, Mycoplasma pneimonijas, otitis media, faringītis, pneimonijas, ādas un mīksto audu infekcijas, sifilisa, bronhīta, augšējo elpceļu infekcijas, hlamīdiju infekcijas, Laima slimības ārstēšanā, bakteriālā endokardīta profilkasē, reimatiskā drudža profilaksē. Deva 250-500 mg vai 400-600 mg/6h, smagas infekcijas gadījumā 1-4 g/24h.

8

Vankomicīns – ototoksisks, ja lieto intravenozi, pacientiem ar nieru mazspēju.

Bieži lieto kopā ar aminoglikozīdiem – vēl pastiprina ototoksisko efektu.

Nepastāv korelācija starp seruma koncentrāciju un ototoksicitāti.

Lieto bakteriālas infekcijas, bakterēmijas, bakteriāla endokardīta profilaksei, endokardīta, pseidomembranozā kolīta, enterokolīta, meningīta, nozokomiālas pneimonijas, pneimonijas, osteomielīta, peritonīta, apdegumu, sepses, ādas un mīksto audu infekcijas ārstēšanā. Deva 15-20 mg/kg/8h, ieteicamais seruma līmenis 15-20 μg/mL.

MinociklīnsLieto aknes, aktinomikozes, bakteriālas infekcijas, meningokoku meningīta, ādas un mīksto audu infekcijas ārstēšanā.Deva 100-200 mg/24h.

9

Polimiksīns B un amfotericīns B (Ambisome)pretsēnīšu medikamentiLieto sēnīšinfekciju profilaksei, aspergillozes, blastomikozes, urīnceļu kandidozes,

kandidēmijas, kokcidiomikozes, kriptokokozes, histoplazmozes, parakokcidiomikozes ārstēšanā.Deva 0,25-0,6 mg/kg/24h.

Kapreomicīns (prettuberkulozes medikaments)Deva 10-15 mg/kg/24 (max 1 g/24h).

10

11

Furosemīds (Lasix, Furosemid Sopharma )Ototoksicitātes incidence 4,6%.Lieto ascīa, hroniskas sirds mazspējas, tūsku, hipertensijas, neobstruktīvas oligūrijas, plaušu tūskas, nieru mazspējas, oligūrijas un hiperkalciēmijas ārstēsanā. Deva 10-20 mg i/v, ja nav efekta - atkārtotu devu var pēc 2h; ja nav efekta – atkārtotu devu pēc 2h 20-40mg.

Torasemīds (Torasemid HEXAL, Trifas Cor, Trifas)Ethacrynic acid (Edecrin)Bumetanīds

Diurētiķi

12

Atgriezenisks dzirdes zudums.Kohleotoksiski. Ietekmē stria vascularis.Cilpas diurētiķi inhibē nātrija-kālija-hlora simporteri Henles cilpā. Līdzīgi tie ieteikmē elektrolītu balansu endolimfā, jo inhibē H+/K+ ATFāzi gliemezī.Ototoksiski, ja lieto intravenozi.Retos gadījumos ototoksicitāte, ja lietoti perorāli lielās devās pacientiem ar hronisku nieru mazspēju.Ievadot aminoglikozīdu pirms cilpas diurētiķa, ototoksicitātes risks ir daudz lielāks, kā ievadot medikamentus pretējā secībā.

13

Atgriezenisks dzirdes zudums.Kohleotoksiski. Ietekmē stria vascularis.Cilpas diurētiķi inhibē nātrija-kālija-hlora simporteri Henles cilpā. Līdzīgi tie ieteikmē elektrolītu balansu endolimfā, jo inhibē H+/K+ ATFāzi gliemezī.Ototoksiski, ja lieto intravenozi.Retos gadījumos ototoksicitāte, ja lieto perorāli lielās devās pacientiem ar hronisku nieru mazspēju.Ievadot aminoglikozīdu pirms cilpas diurētiķa, ototoksicitātes risks ir daudz lielāks, kā ievadot medikamentus pretējā secībā.

14

Aspirīns un aspirīnu saturoši medikamenti (Alka-Prim Effervescent, Alka-Seltzer Effervescent, ASA-Grindeks, Ascophen P, Aspecardum, Aspirin Cardio, Cardiopirin, Citramon Forte, HerzASS, Hjertemagnyl, OL-Askofēns, Trombo ASS, Upsarin)

Lieto ankilizējojšā spondilīta, osteoartrīta, reimatoīdā artrīta, sistēmas sarkanās vilkēdes, drudža, sāpju, reimatiskā drudža ārstēšanā, miokarda infarkta ārstēšanā un profilaksē. Deva 3 g/24h; kardioloģijā 50-325 mg/24h.

Salicilāti

15

Primāri kohleotoksisksSkar ārējās matiņšūnas, spirālo gangliju.Rada atgriezenisku tinnītu un dzirdes zudumu. Dzirdes zudums gandrīz vienmēr atgriezenisks, ja pārtrauc lietot medikamentu. Toksiskais efekts atkarīgs no devas.Devas lielākas par 2,7 g/dienā var izraisīt dzirdes zudumu (koncentrācija serumā virs 200 μg/mL). Visi salicilāti tiek izvadīti ar urīnu 72 h laikā.

16

Diklofenaks (diclofenac, Almiral, Diclac ID, Diclo, Dicloberl)Lieto osteoartrīta, ankilizējošā spondilīta, dismenorejas, sāpju, reimatoīdā artrīta un migrēnas ārstēšanā. Deva 50 mg x3 dienā.

Ibuprofens (ibuprofen, Brufen, Butifen, Ibudolor, Ibufen, Ibugesic, Ibumax, Neoprofen)Lieto dismenorejas, osteoartrīta, reimatoīdā artrīta, galvassāpju, sāpju un drudža ārstēšanā. Devas 400-800 mg/6-8h (max 3200 mg dienā).

Indometacīns (Indometacin Sopharma, Indometacin Actavis Dragee, Metindol ret. Polfa)

Naproksens (Nalgedol, Nalgesin, Vimovo)

Piroksikams (Brexin, Pirox)

Toksiskais efekts atkarīgs no devas.Dzirdes zudums gandrīz vienmēr atgriezenisks, ja pārtrauc lietot medikamentu.

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NSPiL)

17

BleomicīnsBromokriptīnsMetotreksātsBuserelin (Superfact)Vinblastīns (Velban)Vinkristīns (Oncovin)

Karboplatīns (Paraplatin)Cisplatīns (Platinol)

Ķīmijterapijas medikamentiBieži izmanto galvas, kakla plakanšūnu vēža ķīmijterapijā. Devas atkarīga kohleotoksicitāte un vestibulotoksicitāte. Neatgriezenisks dzirdes zudums.Vispirms skar ārējo matiņšūnu iekšējo šūnu rindu. Stria vascularis deģenerācija.Tinnīta incidence 7%. Dzirdes zudumu sastop apmēram pusei pacientu, tikai 7% progresē līdz grūtībām uztvert runu. Parasti skar 4000-8000 Hz frekvences, bet var progresēt līdz pat 1000 Hz.

18

Lieto sēklinieku, olnīcu, urīnpūšļa vēža ārstēšanā, neiroblastomas, osteogēnas sarkomas, intrakraniālu tumoru ārstēšanā, kaulu smadzeņu transplantācijas gadījumā. Deva 20-100 mg/m2 .

Ototoksicitāte var tikt minimalizēta, rūpīgi kontrolējot medikamenta koncentrāciju asinīs.

19

KvinīniKvinīna sulfāts (Legatrin)Hlorokvīna fosfāts (Aralen)Kvinakrīna hidrohlorīds

Pretmalārijas medikamenti.Primāri kohleotoksiski. Veicina atgriezenisku vaskulītu un iekšējās auss išēmiju, radot stria vascularis un Kortija orgāna deģeneratīvas izmaiņas. Pārsvarā atgriezenisks dzirdes zudums. Ir gadījumi, kad mātēm, kuras lietojušas pretmalārijas medikamentus, piedzimst bērni ar bilaterālu sensorineirālu dzirdes zudumu, kamēr mātes dzirde paliek neizmainīta.

20

Gļotādu aizsargājošie medikamentiMisoprostol

Narkotiskie analgētiķiHidrokodons

Tējas koka eļļaIzmanto alternatīvajā medicīnā bakteriālu un sēnišinfekciju ārstēšanā. Daži lieto kā ausu pilienus otitis media, otitis externa ārstēšanā. Viens pētījums atklāja, ka tējas koka eļļa varētu būt ototoksiska, radot augsto frekvenču dzirdes zudumu.

21

22

Ideāli, ja pirms terapijas ar ototoksisku medikamentu, tiktu veikta audiogramma.Augstu frekvenču audiometrija 10,000-20,000 Hz.

Pamanot izmaiņas augstajās frekvencēs, ir iespēja nomainīt medikamentu, pirms dzirdes zudums skāris parastās (conventional) frekvences un ietekmē pacienta spēju komunicēt.Ja medikamentu nav iespējams nomainīt, audiologs strādā gan ar pacientu, gan ģimeni, lai nodrošinātu komunikāciju un piemeklētu dzirdes palīgierīces.

Tīrā toņa audiometrija.Izteikts ototoksisks efekts:

Sliekšņa nobīde par ≥ 20dB jebkurā frekvencē;Sliekšņa nobīde par ≥ 10 dB jebkurās divās blakus frekvencēs;Atbildes zudums jebkurās trīs secīgās frekvencēs, kurās iepriekš veiktās audiogrammās bija atbilde.

OAEVar palīdzēt agrīni noteikt ototoksicitāti.Nav noteikti kritēriji izteikta ototoksiskā efekta noteikšanai.

Dzirdes kontrole lietojot ototoksiskus medikamentus

23

Atgriezenisks dzirdes zudumsDiurētiķiNSPiLSalicilāti (devas lielākas par 2,7 g/dienā – koncentrācija serumā virs 200 μg/mL).Kvinīni.

Neatgriezenisks dzirdes zudumsAminoglikozīdi – neomicīns (vistoksiskakais), gentamicīns (ja lieto >10 dienām), tobramicīns (nepārsniegt 5mg/kg/24h).Eritromicīns ototoksisks, ja lietot intravenozi 2-4 g/24h.Ķīmijterapijas medikamenti.

24

Kontrolēt medikamenta devas, koncentrāciju/koncentrācijas pīķi serumā, lietošanas ilgumu.Atcelt ototoksisko medikamentu un aizstāt ar citu (ja iespējams).Uzsākt glikokortikoīdu terapiju (prednizolons, metilpredizolons, deksametazons). Var ievadīt ar transtimpānisku injekciju tieši vidusausī. Ķīmijterapijas gadījumā intratimpānisks steroīdu implants (pētījumu fāzē). Ja nav iespējams atcelt medikamentu:

Dzirdes palīgierīces.Fizioterapija – palīdzēt pielāgoties dzirdes zudumam, līdzsvara traucējumiem.Ilgtermiņa mērķi – aktivitātes, kas veicinātu līdzsvaru; aizsargāt citas orgānu sistēmas, kas palīdz saglabāt līdzsvaru (redze).

Taktika Ieguvu

ms

Dzird

es

bojāju

ms

25

K.J.Lee’s Essential Otolaryngology Head & Neck Surgery, 10th edition.Ototoxic medications, League for the hard of hearing, 2012.http://www.drugs.com/dosage/http://www.medscape.com/viewarticle/515901http://www.visaszales.lv/http://vestibular.org/ototoxicityhttp://www.dizziness-and-balance.com/disorders/bilat/ototoxins.htmlhttp://www.hearnet.com/features/articles/Ototoxic_Drugs_Exposed.pdfhttp://news.nurse.com/apps/pbcs.dll/article?aid=/20080630/crt02/80630004https://www.sbir.gov/sbirsearch/detail/400162

Izmantotā literatūra un avoti

26

PALDIES!