View
65
Download
4
Embed Size (px)
DESCRIPTION
Résistance à la chloroquine et réversion - Conférence du 4e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - Bruno PRADINES - Institut de Médecine Tropicale du Service de Santé des Armées, France - [email protected]
Citation preview
������������� �����������������
����� ����������� ������� �� ��
���� ��� ����
� ����������� ����������������������� ���������� ������ ���� �������������
���������������� ���������������������������
����������������������!������������������"� ����
# � � $� % &� % �' $( �)�*��� ���+���������� ��,����!��
( - �. % / � � �' $( �)�*��� �������0�,���0���� ��+���
1 �0����� ������
1 ���� ��������
1 �,����������������������������
1 ������!��
���������������� ���������������������������
������ !�����������"������� !�����������"� ���������������������������� ���#$�#���#$�#
���������������� ���������������������������
������ !�����������"������� !�����������"� ���������������������������� ���#$����#$�
���������������� ���������������������������
������ !�����������"������� !�����������"� ���������������������������� ���#$���#$
���������������� ���������������������������
������ !�����������"������� !�����������"� ���������������������������� ���#$%���#$%
���������������� ���������������������������
������ !�����������"������� !�����������"� ���������������������������� �����&�����&
���������������� ���������������������������
����'�� ���(��)���*��+,������+�-���.��/+�0+����1+����+�)*'+����1����
����/���������� ������ ������������� � �� ��������
��������� ������ ���������������� ���������� �� ��������
��������� ������ ���������������������������������� ��������
��������� ������ ������� �������������������������������� ��������
��������� ������ ������� ��������� ���� ������ ������
��������� ������ ������� �� ������������������ ��������
������������ �� ������ ������������� ��� �� �����
!���"�� ���#�������� ���� ��� �� �����
��������� ���#���������������������������������$�%���
2�3��4�3��5������������� ������ ������� ���������� ��� ��������
��������� ������ ���������������� ���������� �� ��������
��������� ������ �������� ����!��� ������"#� �� ������
��������� ������ ���������������������������������� ��������
��������� ������������������������������������$�%���
�����2�����&�'���
��/���!�&�'���
��'���&�'���
6�1!3�� !���!����'���������� ���#���������������������������$�%���
7�'��!�(�#�)*� ���#��������������� ������������������ ������
��(����+� ���#����������������� ����������$�%���
7�'����&�'���
�8�3�!��,�(���-� ���#��������"��������$��������� �� ��������
��(����+� ���#�������� ��������� � ��������$�%���
�9����:�5������(����+� ���#�������� ��������� � ��������$�%���
� �� ��������������������� �����
2��03�/ ����3�����
���������������� ���������������������������
,����!���4/ 5�!��6 7�������������������4( �5���6 7
8 � � ��191!�������4:;9<7�=
8 ������������>������3
8 ������������������������3
8 �����5���� �������������)����������������������� ���
��+!������? ������ 3
8 � �+ :1@,3
8 �� 15��1A�B�4�� 15���� ������� ��7�=
NCl
NH N
CH3
CH3
CH3
CHLOROQUINE
���������������� ���������������������������
8 �� �� ������ ������������������������������� ��������������������� �� �������������������������������� ���� ����������
8 � ������ ���� ���
C �������� �������� ���!���������� �"�������� ��
C �������� ��������!���������� �#$������#$�����#$� ������ ���������������"���%�&� �'(��)*����
,����!���4/ 5�!��6 7�������������������4( �5���6 7
���������������� ���������������������������
�/����/�����;;�� !����������<�"����� !��� !����������<�"����� !���
�""!/!�������������:��/�����1��������
"*��1���/����*����"*�����
%+� ��� �
%+� ��� �
%+� ��� �
/����!��=���"���!�����
5�"!������'����5�
"*��1���/��1����������
%+� ��� �
%+� ��� �
5�"!����1�������1����
��*�!
���������������� ���������������������������
)�/�'��3���
>����1����1��1�*���� �?
��=� !��1�!�����1�������
���������
)�/�@����
-"��������������.
������=� !��1�!�����1�������
������ !���
?
��/1��=��>����1����1��1�*���� �?�"����� !���
��=� !��1�!�����1�������
��"����/���:�"�����������"����� !���
���������������� ���������������������������
�����
�������������
��������� ����������
����������� ��������
����� �
�- ��39
�- ��3@
�- ��3�
�- �<3�
�����
�������������
��������� ����������
����������� ��������
����� �
�- ��39
�- ��3@
�- ��3�
�- �<3�
�����
�������������
��������� ����������
����������� ��������
����� �
�+
�+ �,��
�+ ���
�+ �&
�- ��39
�- ��3@
�- ��3�
�- �<3�
�+ �-
�����
�������������
��������� ����������
����������� ��������
����� �
�+
� ���� ������������ D �!���,���������������",�� ������
�����������A�� �����������A�6
#��A
�����A
#��A
#&��A
���������������� ���������������������������
���������������� ���������������������������
. ���� /�������� ������� ��������������� ��������
0 $ 1!!��� ���� ���������������� �23 ���#�������������2
4$ 3 �� ���������5���������5����� ��5����2
�$ 6 ��������. ��� ������5�������� ��������2
3 $ �������������������������������7!������������ ����89 :
1$ 3 �� ���������5������;��������!������������ ����89
<$ = ���!����������. ����� ����������� ���������!������������ ����89
������������� ����������������������������� ����������������������������� ����������������������������� ����������������������������� ����������������������������� ����������������������������� ����������������������������� ����������������
1!!���
1!!���
�.
���������������� ���������������������������
�+ �,��
�+ ���
�+ �&
�- ��39
�- ��3@
�- ��3�
�- �<3�
�+ �-
�����
�������������
��������� ����������
����������� ��������
����� �
#!��� (>,
�+
$+���������� ����"����+
�'����,��� ������ �
��/���'!����!=�'�������6����/�//�������-����������'���������.
"������"��@������� ������������
�'�#,�1���!����:�=1������������� �
��"��������������/�/3�����������5�"!������'����5�
�����5����������������������1����������'!��
��� ���
--/!�����!'���������"�/!�����!'���������"�..
���������������� ���������������������������
)7
��# ��
7��
�BB)
��
B!�
����"�!�������C��D��7��
����6
)7
��# ��
7��7��
�BB)
��
B!�
����"�!�������C��D��7��
����6
)7
��# ��
7��7��#
�BB)
��
B!�
�'1 "�!�������C���7��D
����6#,�����6#,�����6#,�����6#
)7
��# ��
7��7��7��#7��#
�BB)
��
B!�
�'1 "�!�������C���7��D
����6#,�����6#,�����6#,�����6#
)7
��# ��
7��7��#
�BB)
��
B!�
�6��"�!�������C���7��D
���6�
)7
��# ��
7��7��#
�BB)
��
��# ��
7��7��7��#7��#
�BB)
��
B!�
�6��"�!�������C���7��D
���6�
)7 7��7��# �BB)
�6��"�!�������C7��D
��2�7�
)7 7��7��7��#7��# �BB)
�6��"�!�������C7��D
��2�7�
)7
��# ��
7��
�BB)
��
B!�
����"�!�������C��D��7��
����6
)7
��# ��
7��7��
�BB)
��
B!�
����"�!�������C��D��7��
����6
)7
��# ��
7��7��#
�BB)
��
B!�
�'1 "�!�������C���7��D
����6#,�����6#,�����6#,�����6#
)7
��# ��
7��7��7��#7��#
�BB)
��
B!�
�'1 "�!�������C���7��D
����6#,�����6#,�����6#,�����6#
)7
��# ��
7��7��#
�BB)
��
B!�
�6��"�!�������C���7��D
���6�
)7
��# ��
7��7��#
�BB)
��
��# ��
7��7��7��#7��#
�BB)
��
B!�
�6��"�!�������C���7��D
���6�
)7 7��7��# �BB)
�6��"�!�������C7��D
��2�7�
)7 7��7��7��#7��# �BB)
�6��"�!�������C7��D
��2�7�
���������������� ���������������������������
E�"!���
1�������1����
F�*����"*��
��������
E�"!������'����5�
1)�+;
1)�&+
>��?
�'�#
�A
�'�#�<�/�"����/���:����!=����/���"!���
F=1������������'�#���5�����"���������!�����������"��G��A
/����������"�������������������"�������5��!��:�=1������������'�#
����"��������"�������A�6�1�!��H��������"����G�!�����/��!������!���/3������"�1�������� �
E�"!���
1�������1����
F�*����"*��
��������
E�"!������'����5�
1)�+;
1)�&+
>��?
�'�#
�A
�'�#�<�1��/��������������/���"!���
6�������"��G��A���������!��G�����/!���������!���� �
���%��*� /!������,����#�;��1 /!������,���1#;��*� /!������
F�*����"*��
��������
E�"!������'����5�
1)�+;
1)�&+
>��?
�'�#
�A
�����
���
��/1�
)I�A)I
�A)I
E�"!���
1�������1����
�'�#������5�����������������1��/��3�������!=��������� �����"�//��"����������
"�//��/��!����!�
1)������5�����������:�""!/!�����������A,�����������'�����������:)3,���������1��*/�������������>��?������/�@����
���������������� ���������������������������
#!��? 7� ��������������������������:
!�� �������������3 = ? 7����'� ��;��������������:
-���� ��������� � ;�������
���������������� ���������������������������
@������������#!��? ������� � ;��������������������= 1
��/�@�J��
���������������� ���������������������������
A �������!��� ������ ��� ���
-���� ��������� � ;�������
���������������� ���������������������������
#!��? 7� ��������������������������:
���������������� ���������������������������
�!������������������"�����G������������"��G����"����� !���
.��(�����#/��#�� 0���1�#�2���%����3
#�'4#���5�������������#/�'����6��2
�� �� �� �� ��
�����#��2(��� ���1#� �� E� �� 7� K�7�� 7"��5�� �2����� �� E� �� F� ��-�61��(� �2�����
�2�����
�2�����
��
��
��
E�
E�
E�
��
��
��
F�
��
7�
��
��
���4�#�%%��� �2����� �� E� �� 7� �� �2����� �� E� �� 7� �� �2����� �� E� �� F� ����2�# �2�����
�2�����
�2�����
�2�����
��
��
��
��
E�
E�
E�
E�
��
��
��
��
7�
7�
F�
F�
��
��
��
����%����� �2����� �� E� �� 7� ��76�8���� �2�����
�2�������
��
E�
E�
��
��
7�
7�
��
��$����2�� �2�����
�2�������
��
E�
E�
��
��
7�
F�
��
��
� ��!����������!�������������������������������� ����������
�,����!�� )�E�1F�� ������������������ 2� �4��������� ����������������=�+ ����� ��3��5��������3:1�3@���������������2����!�7
����"�������������1�����*1����A6�L�/!��������1��"�!�������!������
��!����������!"�����A6�1���������!���/!��������!��"�������-K��.
����=�����������!"�����A���5�"�!���/!��������!��"������
4����/1��"�/�������K�1�����������"��������/����1����!�������
���������������� ���������������������������
� ��������#!��?
#� -
�@�
= �!������. ���!������
#������������������������2
���������������� ���������������������������
#������������������������2
���������������� ���������������������������
��B��������� ��
� �������� %��-�C���� ������������ �� �� �� %��-&C� �!������ %-�D&C����� ������ %����C���������E��������� %F�C
���������������� ���������������������������
6�5����!��������"����� !�����������"��M
#�������5!!��������������������/������������
3 �� ������8&����� ��������� "������ ��+ �*����5��������5������ �+ A
OCH3
OCH3
H3CO
H3CO C CH2CH2CH2NCH2CH3
CH
CN
H3C CH3CH3
E���1�/��
N
S
O
O CH3
O
N
CH3
H3C
������@�/
OCH3
OCH3
O CH2CH2CH2NCH2CH3
CH3
N
SO2
CH
CH3
CH3
>����������
OCH3
OCH3
H3CO
H3CO C CH2CH2CH2NCH2CH3
CH
CN
H3C CH3CH3
E���1�/��
N
S
O
O CH3
O
N
CH3
H3C
������@�/
OCH3
OCH3
O CH2CH2CH2NCH2CH3
CH3
N
SO2
CH
CH3
CH3
>����������
8� �;�������������
N
S
Cl
H2C�)
H2C7
CH3
CH3
N
S
CF3
H2C�)
H2CN
NCH3
N
S
OCH3
H2C�)
CHH3C 7
CH3
CH3
N
S
CF3
H2C�)
H2CN
NCH2
H2COH
�����1��/�@��� �����!�1���@���
��������/�1��@��� >�!1����@���
8� �;������������ ������7� ���� ��"���:
N
CH3
�*1����1������
N
CH3
S
O
K��������
N
N
C
Cl
O
H2C
O
CH3
�@�������
N
S
CH�)
NCH3H3C
H3C
���/����@���
0 �������������������� ����� ������
NN
HH
�2$�
NN
HH
NN
HH
�2$��2$�HN H
H
�2$&%
H
HNO
Et O
�2$#%
H
HNO
Et O
H
HNO
Et O
�2$#%
HH
NHO
�2#��#
HH
NHO
HH
NHO
�2#��#
3 � ������ ������ ���/��
���������������� ���������������������������
3 � ������ ������ ���/��G������������+ �
3 �� ��������8&������� ��+ ������!!������������ ��+ A
0 ��� �����5��!������&�5����� ���������+���������� ��+ �
? /��= ���. ���
IC50 (nM)
CQ: S
CQ1BG920: S
CQ1BG958: S
CQ1BG918: S
CQ1BG1001: S
CQ1verap: S
CQ1reserp: S
CQ1cypro: S
CQ1keto: S
CQ1nicar: S
CQ1chlorp: S
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
100
IC50 (nM)
CQ: S
CQ1BG920: S
CQ1BG958: S
CQ1BG918: S
CQ1BG1001: S
CQ1verap: S
CQ1reserp: S
CQ1cypro: S
CQ1keto: S
CQ1nicar: S
CQ1chlorp: S
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
100
CQ R
CQ1BG920 R
CQ1BG958 R
CQ1BG918 R
CQ1BG1001 R
CQ1verap R
CQ1reserp R
CQ1cypro R
CQ1keto R
CQ1nicar R
CQ1chlorp R
-200 0
200
400
600
800
1000
1200
IC50 (nM)
99
9
99
99
99
9999
99
CQ R
CQ1BG920 R
CQ1BG958 R
CQ1BG918 R
CQ1BG1001 R
CQ1verap R
CQ1reserp R
CQ1cypro R
CQ1keto R
CQ1nicar R
CQ1chlorp R
-200 0
200
400
600
800
1000
1200
IC50 (nM)
99
9
99
99
99
9999
99
99
9
99
99
99
9999
99
����������������������� ��������
���������������� ����
�����������
����������
��
� ��������)
��������
��&
H=�
��
���
��
������������������� �������� ��������������������� �������� ��������������������� �������� ��������������������� �������� ����������������������� �������� ���� �������������������������
IC50 (nM)
CQ: S
CQ1BG920: S
CQ1BG958: S
CQ1BG918: S
CQ1BG1001: S
CQ1verap: S
CQ1reserp: S
CQ1cypro: S
CQ1keto: S
CQ1nicar: S
CQ1chlorp: S
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
100
IC50 (nM)
CQ: S
CQ1BG920: S
CQ1BG958: S
CQ1BG918: S
CQ1BG1001: S
CQ1verap: S
CQ1reserp: S
CQ1cypro: S
CQ1keto: S
CQ1nicar: S
CQ1chlorp: S
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
100
CQ R
CQ1BG920 R
CQ1BG958 R
CQ1BG918 R
CQ1BG1001 R
CQ1verap R
CQ1reserp R
CQ1cypro R
CQ1keto R
CQ1nicar R
CQ1chlorp R
-200 0
200
400
600
800
1000
1200
IC50 (nM)
99
9
99
99
99
9999
99
CQ R
CQ1BG920 R
CQ1BG958 R
CQ1BG918 R
CQ1BG1001 R
CQ1verap R
CQ1reserp R
CQ1cypro R
CQ1keto R
CQ1nicar R
CQ1chlorp R
-200 0
200
400
600
800
1000
1200
IC50 (nM)
99
9
99
99
99
9999
99
99
9
99
99
99
9999
99
����������������������� ��������
� ��������
=����
����
�����
������
Mdaq: S
Mdaq1BG920: S
Mdaq1BG958: S
Mdaq1BG918: S
Mdaq1BG1001: S
Mdaq1verap: S
Mdaq1reserp: S
Mdaq1cypro: S
Mdaq1keto: S
Mdaq1nicar: S
Mdaq1chlorp: S
0 20 40 60 80
100
120
140
160
180
200
IC50 (nM)
Mdaq: S
Mdaq1BG920: S
Mdaq1BG958: S
Mdaq1BG918: S
Mdaq1BG1001: S
Mdaq1verap: S
Mdaq1reserp: S
Mdaq1cypro: S
Mdaq1keto: S
Mdaq1nicar: S
Mdaq1chlorp: S
0 20 40 60 80
100
120
140
160
180
200
IC50 (nM)
Mdaq.2: R
Mdaq1BG920.2: R
Mdaq1BG958.2: R
Mdaq1BG918.2: R
Mdaq1BG1001.2: R
Mdaq1verap.2: R
Mdaq1reserp.2: R
Mdaq1cypro.2: R
Mdaq1keto.2: R
Mdaq1nicar.2: R
Mdaq1chlorp.2: R
-25 0 25 50 75
100
125
150
175
200
225
IC50 (nM)
99
99
9
99
99
99
99
99
Mdaq.2: R
Mdaq1BG920.2: R
Mdaq1BG958.2: R
Mdaq1BG918.2: R
Mdaq1BG1001.2: R
Mdaq1verap.2: R
Mdaq1reserp.2: R
Mdaq1cypro.2: R
Mdaq1keto.2: R
Mdaq1nicar.2: R
Mdaq1chlorp.2: R
-25 0 25 50 75
100
125
150
175
200
225
IC50 (nM)
99
99
9
99
99
99
99
99
����������������������� ��������
Mdaq: S
Mdaq1BG920: S
Mdaq1BG958: S
Mdaq1BG918: S
Mdaq1BG1001: S
Mdaq1verap: S
Mdaq1reserp: S
Mdaq1cypro: S
Mdaq1keto: S
Mdaq1nicar: S
Mdaq1chlorp: S
0 20 40 60 80
100
120
140
160
180
200
IC50 (nM)
Mdaq: S
Mdaq1BG920: S
Mdaq1BG958: S
Mdaq1BG918: S
Mdaq1BG1001: S
Mdaq1verap: S
Mdaq1reserp: S
Mdaq1cypro: S
Mdaq1keto: S
Mdaq1nicar: S
Mdaq1chlorp: S
0 20 40 60 80
100
120
140
160
180
200
IC50 (nM)
Mdaq.2: R
Mdaq1BG920.2: R
Mdaq1BG958.2: R
Mdaq1BG918.2: R
Mdaq1BG1001.2: R
Mdaq1verap.2: R
Mdaq1reserp.2: R
Mdaq1cypro.2: R
Mdaq1keto.2: R
Mdaq1nicar.2: R
Mdaq1chlorp.2: R
-25 0 25 50 75
100
125
150
175
200
225
IC50 (nM)
99
99
9
99
99
99
99
99
Mdaq.2: R
Mdaq1BG920.2: R
Mdaq1BG958.2: R
Mdaq1BG918.2: R
Mdaq1BG1001.2: R
Mdaq1verap.2: R
Mdaq1reserp.2: R
Mdaq1cypro.2: R
Mdaq1keto.2: R
Mdaq1nicar.2: R
Mdaq1chlorp.2: R
-25 0 25 50 75
100
125
150
175
200
225
IC50 (nM)
99
99
9
99
99
99
99
99
����������������������� ��������
������������������� �������� ��������������������� �������� ��������������������� �������� ��������������������� �������� ����������������������� �������� ���� �������������������������
Vacuole digestive�����
�+ �= ���
� � � � � � ���������������� ����
�����������������������
-250 0
250
500
750
1000
1250
1500
1750
2000
2250
Q: S
Q1BG920: S
Q1BG958: S
Q1BG918: S
Q1BG1001: S
Q1verap: S
Q1reserp: S
Q1cypro: S
Q1keto: S
Q1nicar: S
Q1chlorp: S
IC50 (nM)
-250 0
250
500
750
1000
1250
1500
1750
2000
2250
Q: S
Q1BG920: S
Q1BG958: S
Q1BG918: S
Q1BG1001: S
Q1verap: S
Q1reserp: S
Q1cypro: S
Q1keto: S
Q1nicar: S
Q1chlorp: S
IC50 (nM)
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
Q: R
Q1BG920: R
Q1BG958: R
Q1BG918: R
Q1BG1001: R
Q1verap: R
Q1reserp: R
Q1cypro: R
Q1keto: R
Q1nicar: R
Q1chlorp: R
IC50 (nM)
99
99
99
99
99
99
99
9
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
Q: R
Q1BG920: R
Q1BG958: R
Q1BG918: R
Q1BG1001: R
Q1verap: R
Q1reserp: R
Q1cypro: R
Q1keto: R
Q1nicar: R
Q1chlorp: R
IC50 (nM)
99
99
99
99
99
99
99
9
����������������������� ��������
+�����
������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� �������� ���� �������������������������
���������������� ���������������������������
Vacuole digestive
���
�� �
�����
��� ��
�� � �� ��
� �
�����
��� ��
��� � �
+ 2
� �
+ 2
� � � � � �
���
�� �
�� � ���� � ��
MQ
R
MQ
1BG
920R
MQ
1BG
958R
MQ
1BG
918R
MQ
1BG
1001
R
MQ
1ver
apR
MQ
1res
erpR
MQ
1cyp
roR
MQ
1ket
oR
MQ
1nic
arR
MQ
1chl
orpR
-20
0
20
40
60
80
100
IC50
-10
0
10
20
30
40
50
60
70
IC50
MQ
: S
MQ
1BG
920:
S
MQ
1BG
958:
S
MQ
1BG
918:
S
MQ
1BG
1001
: S
MQ
1ve
rap:
S
MQ
1res
erp:
S
MQ
1cyp
ro: S
MQ
1ket
o: S
MQ
1nic
ar: S
MQ
1chl
orp:
S
��������������� �������� � ��� � � ��
= �!������
� � � ������������� � ����� �� �� � � �� � � ������������� � ����� �� �� � � �� � � ������������� � ����� �� �� � � �� � � ������������� � ����� �� �� � � �� � � �������� ������� � � �������� ������� � � �������� ������� � � �������� �������� � ��� ���� � ��� ���� � ��� ���� � ��� ��
���������������� ���������������������������
Vacuole digestive
���
�� �
�� � ����� � ��= +
� � � � � � � �� � � � � � � � � � � � � � � � � � � � �
2
���������������� ���������������������������
7��#)���25���'��� $��� $��& $�� $���
��'�6%�������:�'�2����'�3#�'4#���5���� �6����5����
5������ 62"#�5�������:�'#����2:�����%�������##�
���������������� ���������������������������