Romatoid Artrit

ROMATOİD ARTRİT

DR.GAMZE GÜL GÜLEÇ

RA tipik bulgularını en çok periferik sinoviyal eklemlerde gösteren kronik,progresif ve sistemik bir hastalıktır.

Toplumun %1 ini etkiler. Yıllık maliyeti ABD de 30 milyon dolar K/E:3:1 En sık 40- 60 yaş arasında görülür.

KONU ALT BAŞLIKLARI PATOGENEZ EKLEM BULBULARI SİSTEMİK BULGULAR MEDİKAL TEDAVİ

ETYOPATOGENEZ

EKLEMLER NEDEN BU HALE GELİYOR?

Genetik +çevresel faktörlersitrulinizasyon

Selftoleransın bozulması Oto antikor

Tramva,mikrobiyal yükün artışı,epitop yayılımı?

Sinovit

Eklem hasarı

Asemptomatik faz

Klinik faz

Hormonal faktörler

• Çevresel faktörlerde önemli

• Mikroşimerizm• Epigenetik

MONOZİGOT İKİZLERDE RA KONKORDANSI HLA DR pozitif ise,%21 SE +(homozigot) pozitif ise,%26 Dizigotik ikizlerde,%3.5 Neden monozigot ikizlerde %100 değil?

RA için en güçlü genetik risk MHC allelleri ile taşınmaktadır. HLA-DR1 ve DR4 allellerinin varlığı ile RA prevalansı artar.

ORTAK EPİTOP HLA sınıf DR antijenlerinin 3. hipervariable

bölgesinde 70-74. aa diziliminde değişiklik Seropozitif RA için genetik riskin %30 unu

oluşturur. Ortak Epitop’un hastada bulunması hem

hastalığın riskini arttırır hem de ağır seyretmesine neden olur.

HLA-DR X 4-5 katPTPN-22 X 2 katPAD-4 X2 kat

ÇEVRESEL FAKTÖRLER GıdaKırmızı etKahve?Protein Yüksek doğum ağırlığı Obezite Kan transfüzyonları Bakır,selenyum eksikliği Post tramvatik stres

bozukluğu Eğitim seviyesinin

düşük olması

Toksik maddelerTrafik kirliliğiEndüstrileşmeAsbestSlika Mineral yağı MeslekAğaç işiyle uğraşmaElektrik işiAğır iş İnfeksiyoz ajanlara

maruz kalmak

GENETİK VE ÇEVRESEL RİSK FAKTÖRLERİ ETKİLEŞİMİ En iyi bilinen çevresel risk faktörü sigaradır. Sigara+ ortak epitop x 1.5 kat Sigara + homozigot epitop x 21 kat RA

gelişim riskini arttırır.

HASTALIK SİNOVYADA DEĞİL MUKOZADA BAŞLAR.

• Romatoid Artritte Olası Otoantijenler• 1) Kartilaj antijenleri

– — Tip II kollajen– — Gp39 (glikoprotein tip39)– — Kartilaj bağlayıcı protein– — Proteoglikanlar– — Aggregan

• 2) Sitrüline edilmiş peptidler• 3) Glukoz-6-fosfoizomeraz

• 4) HLA-DR(QKRAA)

• 5) Isı-şok Proteinleri

• 6) Ağır-zincir Bağlayıcı protein(BİP)

• 7) HnRNP-A2

• 8) İmmunglobulinler

HORMONAL DİSREGULASYON Östrojenler immunmodulatuar B hücrelerini apoptoza dirençli hale getirir. T supresörleri inhibe Th yi aktive eder. FLS MMP salınımı Makrofajlardan TNF salınımı

RA prevalansının kadınlarda yüksek olması, gebelik sürecinde gözlenen dramatik iyileşme ya da postpartum süreçte alevlenme patogenezde hormonal disregülasyonun katkısı olabileceğini düşündürmektedir.

RA GELİŞME RİSKİNİ AZALTAN FAKTÖRLER

AlkolBalık yağıZeytinyağıD vitamini?C vitamini

T Hücreleri

RF AND ANTİ CCP B lenfositlere plazma hücrelerine prolifere olarak RF ve

anti CCP antikorlarını oluşturur. RF: IgG nin Fc kısmına karşı oluşan Ig M tipi antikorları

gösterir. RA hastalarının %70 inde RF + dir. Romatoid faktör seronegatif spondiloartropatiler hariç

her türlü hastalıkta pozitif olabilir. Hastalık spesifik değildir.

Yüksek RF titresi olan hastalarda sübkutan nodüller ve vaskulit daha fazla görülür.

Anti-CCP antikoru(anti siklik sitrulinli peptid antikoru): RA nın erken tanısında önemlidir.

Laboratuvar tanısında yüksek sensitivite ve spesifite gösterir.

RF SENSİTİVİTE:%80 SPESİFİTE:%78

A-CCP SENSİTİVİTE:%72 SPESİFİTE:%92

RA: “TWO DISEASES”!!!ACPA POZİTİF VE NEGATIF HASTALIK

ACPA pos. 70%

ACPA neg. 30%

ACPA = Anti-Citrullinated Protein Antibodies

An EU Integrated Project

http://www.autocure.org/index.html

makrofajlar

FİBROBLAST BENZERİ HÜCRELER(FLS) Tip B sinovisitler IL-1 ve TNF-a,TLR aracılıgıyla uyarılır. MMP-13(Kollejenaz 13) salgılarlar.ve adenozin deaminaz etkinlikleri vardır. Anti inflamatuar olan adenozinin etkinliğini

baskılarlar.

Fibroblast-like cells

MAST HÜCRELERİ Mast hücreleri insanda RA sinoviyumunda

çok fazla miktarda bulunurlar ve onların varlığı hastalık progresyonuyla koreledir.

Inflamatuar sitokinlerin salınımından sorumludur.

RA DA SİTOKİNLER

Kompleman aktivasyonu: artmıştır. Sinovyada C1q-C4komp.

Anjiogenez: sinovya büyümesi için gerekli

Doku kütlesi çok Oksijen tüketimi çok Efüzyon bası yapar

Adhezyon molekülleri sinoviyal proliferasyon için gerekli;

ICAM,VCAM, E-selektin,P-selektin… Apoptoz inhibisyonu

iskemi

HIF 1

Gen transkripsiyonu

(vegf,vegf reseptörü,..)

RA DA SİNYAL MEKANİZMALARI Sitokinlerin yapımı için gerekli genleri

uyaran sinyal yolakları:NfKBMAP kinazJak (tofasitinib)AP-1Syk

RA DA DİĞER İNFLAMATUAR MEDYATÖRLER Substance-P IL-l, IL-6, TNF-α' nın monositlerden salınımını

artıran substans-P, RA’lı hastaların sinovyal sıvılarında yüksek düzeyde saptanmış ve simetrik tutulumda etkisi olabileceği düşünülmüştür.

RA’deki en önemli semptom olan ağrıda rol oynar.

RA DA DİĞER İNFLAMATUAR MEDYATÖRLER Nöropeptit Y;

Pıhtılaşma faktörleri ve fibrinoliz Trombin sinovyal hücreler için mitojeniktir. Fibrin pannus büyümesi ve adezyonu arttırır. Plazmin MMP larını arttırır.

Fibrinoliz inhibisyonu deneysel olarak ümit verici sonuçlar vermiş.

RA VE OKSİDATİF STRESS

KEMİK YIKIM

I

KLİNİK BULGULAR

KLİNİK BULGULAR Eklem bulguları:

RA da eklem tutulumu poliartiküler, simetrik ve deformasyon yapıcıdır.

Tuttuğu eklemde ağrı, en az 30-45 dk süren sabah tutukluğu, şişlik, sıcaklık artışı ve fonksiyon kaybına neden olur.

KLİNİK BULGULARBaşlangıç şekilleri: Sinsi başlangıç: (%50) haftalar ve aylar içerisinde,

küçük periferik eklemlerde,simetrik olarak, halsizlik yorgunluk gibi sistemik semptomlarla birlikte görülür.

Yavaş monoartrit: omuz/diz

Akut poliartrit: yaşlılarda sık

Akut monoartrit: diz, omuz,kalça etkilenir ,nadir,septik artrit, gut ve pseudoguttan ayırt edilmeli

Farklı başlangıçlı bir form adult başlayan Still hastalığıdır.Genellikle 3 ve 4. dekada görülür..Kadın=Erkek.RF ve ANA (-) dir. Ferritin artmış,kompleman N/artmışSubkutan nodüller görülmez.Servikal omurga tutulumu vardır.

Çoğunlukla ateşle başvururlar.Ateşli dönemde somomn rengi maküler döküntü görülebilir

Hastalığın başlangıcından sonraki 10 yıl içinde amiloidozis gelişme insidansı % 30.

Tedavi agresif olmalıdır.

Bir diğer akut başlangıçlı tablo palindromik romatizmadır.Eklemlerde birkaç saat ile birkaç gün devam eden, spontan gerileyen ve iz bırakmayan artritle karakterizedir.Bu olguların en az 1/3 ü RA ya dönüşür.

Antimalaryaller ile tedavi sırasında atakların sıklığında ve süresinde anlamlı düzelme olduğu bildirilmiştir.

RA HASTALIĞIN KLİNİK AKTİVİTESİNE GÖRE ERKEN VE GEÇ HASTALIK OLARAK SINIFLANDIRILIR. Erken RA Henüz eklem hasarına bağlı klinik bulgular yoktur

ve Radyolojik olarak kemik erozyonları ve Kartilaj kaybı yoktur.

Hastalığı bu evrede yakalamak önemlidir çünkü erken evrede inflamasyon yoğundur.

Kemik erozyon oluşum hızı fazladır. Remisyon bu dönemde daha çok oluşur.

Geç RA 60 yaş üstünde genellikle erkeklerde görülen

bir tablodur. RF pozitivite oranı düşüktür. Başlangıç yavaştır fakat tutukluk fonksiyon

kaybına neden olacak kadar belirgindir. NSAI etkili değildir. Düşük doz kortikosteroid yararlı olur. Tekrar eden aktivite atakları nedeni ile

hastanın GYA ve fonksiyonel kapasitesinde azalma meydana gelir

Torakolomber, sakroiliak ve DIP eklem tutulumu RA da çok nadirdir.

KLİNİK BULGULAR-EKLEM Romatoid nodüller parmakların ekstansör

yüzlerinde oluşur Sık olarak görülen fleksör tenosinovit sonucu

tetik parmak görülür. İlerleyen dönemlerde görülen irreversible

hasarlar; Kuğu boynu deformitesi(swan neck ) Düğme iliği deformitesi (bouttonniere) Ulnar deviasyondur.

KLİNİK BULGULAR-EKLEM El bileğinde ulnar stiloid çevresinde sinoviyal

proliferasyon radyoulnar ligamentin laksitesine yol açar ve piyano anahtarı deformitesine neden olur. Ulnar stiloide baş parmakla baskı yapıldığında yukarı aşağı hareket eder.

Bilateral karpal tünel sendromu oldukça sık görülür.

El bileğinde dorsal şişlik hastalığın erken bulgularından birisidir:eksternal carpi ulnarıs ve external digitorium kommunis tendonlarının tutulumu

KLİNİK BULGULAR-EKLEM Omuz da pad işareti; glenohumeral effüzyon

sonucu oluşur. Bursalar ve rotator manşon da etkilenir. Sternoklaviküler eklemde ağrı ve şişlik görülebilir.

Dirsekte tam ekstansiyon kaybı ve romatoid nodüller görülür.

KLİNİK BULGULAR-EKLEM Kalça tutulumu;(%50) uzun süre steroid

kullanımına bağlı avasküler nekrozla karışır.

Diz tutulumu: ekstansiyon kaybı ve quadriceps atrofisi, baker kisti

Ayak bileği nadir tutulur pronasyon ve eversiyon deformitesi görülür. MTF hastalık başlangıcından itibaren tutulabilir.

Aşil tendonunda romatoid nodüllerin gelişmesi tendonun spontan rüptürüne neden olabilir.

KLİNİK BULGULAR-EKLEM Temporomandibuler eklem hastalığın

seyrinde sıklıkla görülür. RA lı hastaların muayenesinde palpasyonla hassasiyet aranmalıdır.

Sternoklaviküler ve manubriosternal eklemler de RA da sıklıkla tutulur

Spinal tutulum servikal bölgeyle sınırlı. %30-50 hastada görülür.

Özellikle C1-C2 arası tutulum önemlidir. Anterior subluksasyon servikal tutulumu olan hastaların %50 sinde görülür.

KLİNİK BULGULAR-EKLEM Boyun fleksiyondayken alınan lateral

grafide odontoid ile aksiyel arkus arasındaki mesafenin 3 mm den fazla olması C1-C2 subluksasyonunu düşündürür.

Oksiputa yayılan ağrı Spastik quadriparaziye kadar giden nörolojik tutulumgörülebilir.

KLİNİK-EKLEM DIŞI Deri altı nodülleri,en sık dirsekte olekronon

altında görülür. RF (+) olanlarda daha sıktır. Hastalık aktivitesiyle ilişkilidir. Basınç bölgelerinde, ekstansör yüzlerde

görülür. Sert ve periosta yapışıktır.

KLİNİK-EKLEM DIŞIHematolojik Anemi:hastalık aktivitesiyle korele Trombositoz:sinovitli eklem sayısı ile korele Lenfadenopati EozinofiliVaskulit Yüksek RF titresi,romatoid nodülleri olan hastalarda PAN gibi küçük ve orta çaplı arterleri

etkiler,böbrekleri asla tutmaz. Vazavazorum ve digital arterlerin tıkanmasına bağlı

olarak periferik nöropati,ülser ve gangren ortaya çıkabilir.

Palpabl purpura

FELTY SENDROMUSplenomegali+lökopeni+RA Hastalığı şiddetli seyredenlerde daha sık Bacaklarda pigmentasyon ve cilt ülserleri

Lenfoproliferatif ve diğer malignansiriski artmakta

KLİNİK-EKLEM DIŞI

Göz tutulumu En sık keratokonjuktivitis sikka Episklerit Sklerit:skleromalazi Nadiren üveit görülebilir.

Renal tutulum Böbreklerin direkt etkilenmesi seyrektir Daha çok kullanılan ilaçlara bağlı renal

komplikasyon oluşabilir Amiloidoz uzun süreli RA’li hastalarda görülebilir

KLİNİK-EKLEM DIŞIKalp tutulumu En sık perikardit Granülomatoz miyokardit ve buna bağlı AV

ileti bloğu

KLİNİK-EKLEM DIŞI

Pulmoner tutulum• Plörezi, intertisyel fibrözis, nodüler AC hastalığı

görülebilir• Pulmoner nodüler genellikle asemptomatiktir ve

RF (+)’lerde daha sıktır

Kaplan sendromuRA + pnömokonyozPeriferik akciğerde 1 cm’den büyük çok sayıda nodül (+)Maden işçilerinde sık görülür

RA HASTASI NEFES DARLIĞINDAN ŞİKAYET EDİYOR VE BAZALDE RALLER DUYULUYORSA HRCT ENDİKASYONU VARDIR.İNTERSTİSYEL TUTULUM?

• Nörolojik tutulum• En sık tuzak nöropatileri

▫ Karpal tünel sendromu, tarsal tünel sendrom• Atlantoaksiyel eklem subluksasyonuna bağlı

servikal miyelopati

• Musküler tutulum• Sekonder kas atrofileri• İlaca bağlı miyopati

TANI

2010 ACR/EULARClassification Criteria for RA

JOINT DISTRIBUTION (0-5)1 large joint 02-10 large joints 11-3 small joints (large joints not counted) 24-10 small joints (large joints not counted) 3>10 joints (at least one small joint) 5

SEROLOGY (0-3)Negative RF AND negative ACPA 0Low positive RF OR low positive ACPA 2

High positive RF OR high positive ACPA 3

SYMPTOM DURATION (0-1)<6 weeks 0≥6 weeks 1

ACUTE PHASE REACTANTS (0-1)Normal CRP AND normal ESR 0Abnormal CRP OR abnormal ESR 1

≥6 = definite RA

Eklem değerlendirilmesiAğrılı veya şiş eklem sayısıDIF, 1. KMKF, 1.MTF eklemi değerlendirmeye alınmazBüyük eklem: Omuz, dirsek, kalça, diz, ayak bileğiKüçük eklem: PIF, MKF, el bilek, 2-4 MTF, ayak 1.IF eklemTanımlanmamış tüm eklemler toplam eklem sayısı için kullanılır(örnek:temporamandibular veya sternoklavikular eklem)

Konnektif doku hastalıkları (Lupus, Sjogren)

Non erozif artrit

Poliartiküler gut Eklemler sıklıkla eritematöz, çok ağrılıdır.Seronegatif spondilartrit

Asimetrik, alt ekstremitelerde oligoartrit ve omurga tutulumuPsöriazis, Reiter’s sendromu, inflamatuvar barsak hastalıkları sorgulanmalı

Still hastalığı Ateş, lökositoz, boğaz ağrısı, splenomegali, karaciğer disfonksiyonu ve/veya döküntü

Hemokromatozis Demir düzeyleri, cilt değişikliğiİnfektif endokardit Üfürüm, yüksek ateş, intravenöz ilaç kullanımıReaktif artrit Enfeksiyon sonrası olabilir, cinsel yolla veya

gastrointestinal enfeksiyon sonrasıViral artrit Parvovirus, hepatit BPolimiyaljia romatika Romatoid artrit PMR’ye çok benzemez, nadiren

proksimallerde ağrıAkut romatizmal ateş Migratuar artritSarkoidoz Granulomalar, hiperkalsemi ve akciğer grafisi

Romatoid artrit ayırıcı tanısı

RA İNDEKSLER

DAS-28 SDAI(Simplified disease activity index) CDAI(clinical disease activity index) RAPID3 HAQ

ROMATOİD ARTRİT TEDAVİSİNDE GÜNCEL YAKLAŞIMLAR

SENTETİK DMARDLARMethotreksat : tedavide ilk seçenek

Leflunomide: MTX KE olduğunda,ya da kombinasyon tedavisinde

Klorokin/hidroksiklorokin:DMARD özelliği zayıftır. Radyografik progresyonu önlemezler. Bu nedenle monoterapi olarak kullanımı önerilmez.

Sulfasalazin:Gebelikte kullanılabilir. Oligospermi yapar

Bu ilaçların ortak özelliği hastalığın seyrinde değişiklik yapmaları, etkilerinin yavaş ortaya çıkması ve inflamasyonun değişik basamaklarında etkili olmaları

BİYOLOJİK DMARDLAR

EULAR ÖNERİLERİ

Öneri 1RA tanısı konar konmaz derhal DMARD’lar ile tedaviye başlanmalıdır

Eklem tutulumu (0-5)

1 büyük eklem2-10 büyük eklem1-3 küçük eklem 4-10 küçük eklem >10 eklem ( en az 1 küçük eklem)

01235

Seroloji (0-3)

RF (-) VE ACPA (-)Düşük titrede (+) RF VEYA düşük titrede ACPAYüksek titrede (+) RF VEYA yüksek titrede ACPA

023

Semptom süresi (0-1)

< 6 hafta> 6 hafta

01

Akut Faz Reaktanları (0-1)

Normal CRP VE normal ESHAnormal CRP VEYA anormal ESH

01

EULAR ÖNERİLERİ

Öneri 2RA tedavisinde hedef ; her hastada remisyon veya düşük hastalık aktivitesi olmalı

Fonksiyonel düzelmeYapısal hasarın önlenmesi

EULAR ÖNERİLERİ

Öneri 3Moniterizasyon aktif hastalıkta sık (1-3 ayda bir) Eğer tedavinin başlangıcından itibaren 3. ayda hiç bir iyileşme yoksa VEYA 6. ayda hedefe ulaşılamamışsa tedavi yeniden düzenlenmelidir.

Tedavi StratejileriBİRİNCİ BASAMAK TEDAVİLER

EULAR ÖNERİLERİ Öneri 4: Aktif RA’lı hastalarda METOTREKSAT ilk basamak tedavi stratejisinin bir parçası olmalıdır Öneri 5: MTX kontrendikasyonunda (veya erken intoleransda) sülfasalazin veya leflunomid (ilk) tedavi stratejisinde düşünülmelidir

MTX monoterapisi ile DMARD naif hastada 6-12 ayda %25-50 LDA.

GC veya diğer DMARD’lar ile kombine edilebilir

Aktif Hastalık: CDAI>10, DAS28>3.2, SDAI> 11

Optimal doz, folik asit, 8 hafta SSP (3-4 g/gün), LEF 20 mg/

gün klinik etkinlik, fonksiyonel ve yapısal hasara etki bakımından MTX’e benzer

EULAR ÖNERİLERİ2013 GÜNCELLEME

Öneri 6: DMARD naiv hastalarda monoterapi VEYA kombine olarak csDMARD’lar kullanılmalıdır (steroid eklenmesinden bağımsız olarak)

Kombinasyon daha iyitREACH-2013

Ardışık monoterapi vs kombine aynıDeJong 2013

Monoterapiden biyolojik ajana step up kombinasyondan daha iyi

BeST, Klarenbeek 2011

EULAR ÖNERİLERİ

Öneri 7 Mono veya kombine csDMARD’lar ile birlikte düşük doz glukokortikoid tedavisi 6. aya kadar başlangıç tedavisinin bir parçası olarak düşünülmelidir, ancak klinik olarak mümkün olan en kısa sürede azaltılmalıdır

De Jong PH. ARD 2013,72:72-8Bakker MF. Ann Intern Med 2012;156:329-39

DMARD DİRENÇLİ HASTADA BİYOLOJİKLERE Mİ YOKSA 3’LÜ TEDAVİYE Mİ GEÇELİM?

EULAR ÖNERİLERİÖneri 8İlk DMARD stratejisi ile hedefe ulaşılamamışsa;

Kötü prognostik faktörler yoksa ; başka bir csDMARD tedavi stratejisi düşünülebilir

Kötü prognostik faktörler varsa ; bir biyolojik DMARD eklenmesi düşünülmelidir

Yüksek hastalık aktivitesiRF ve/veya CCP pozitifliğiErken eklem hasarıSWEFOT- van Vollenhoven

RACAT-O’Dell 2013TEAR- Moreland 2012

DMARD SONRASI HANGİ BİYOLOJİK?BİYOLOJİK MONOTERAPİSİ Mİ, DMARD İLE KOMBİNASYONU MU?

EULAR ÖNERİLERİ

Öneri 9MTX ve/veya diğer konvansiyonel sentetik DMARD stratejilerine yetersiz yanıt veren hastalarda, glukokortikoid olsun olmasın, biyolojik DMARD’lar ( antiTNF’ler, abatacept veya tocilizumab, ve bazı koşullarda rituximab) MTX ile beraber başlanmalıdır

Tedavi StratejileriBİYOLOJİKLERİ DMARD’LAR İLE KOMBİNE ETMELİ MİYİZ?

Tedavi StratejileriANTI-TNF BAŞARISIZLIĞINDA ?

EULAR ÖNERİLERİ- GÜNCELLENME

Öneri 10İlk biyolojik DMARD’a yanıt vermeyenlerde başka bir biyolojik DMARD kullanılmalıdır; ilk antiTNF’e yanıt vermeyenlerde ikinci biyolojik başka bir antiTNF veya başka etki mekanizmalı bir biyolojik olabilir.


Öneri 11Biyolojik tedaviye yanıt yoksa tofacitinib kullanılabilir

Tedavi stratejileriBİYOLOJİKLERİ AZALTMA


Öneri 12Eğer glukokortikoidler kesildikten sonra da kalıcı remisyon devam ediyorsa, bDMARD’ların azaltılması düşünülebilir; özellikle de csDMARD ile kombinasyon varsa


Öneri 13Kalıcı uzusüreli remisyonda, hasta ve hekimin ortak kararı ile, csDMARD dozunun da dikketli azaltımı düşünebilir.


Öneri 14Tedavinin yeniden ayarlanması gerektiğinde hastalık aktivitesinden başka faktörler de örn; yapısal hasarın progresyonu, ko-morbiditeler ve güvenlik konuları göz önünde tutulmalıdır

EULAR 2016 GÜNCELLEME

HEDEFE YÖNELİK SENTETİK DMARDLAR

2013 güncellemesindeki mevcut verilerin aksine tofasitinib veritabanı, yeni güvenlik sorunları ortaya çıkarmayan uzun süreli uzatma çalışmaları ile genişletilmiştir. Ayrıca başka bir Jak inhibitörü olan baritisinib, faz 3 çalışmalarını tamamladı ve yeni güvenlik sorunları olmaksızın önemli etkinliği olduğu gösterildi.(bir TNF-inhibitörü ile karşılaştırıldığında)

Tüm bMARD'lerin csDMARD'lar, özellikle MTX ile kombine edildiğinde daha iyi klinik, fonksiyonel ve yapısal sonuçlar verdiğini gösteren güçlü kanıtlar vardır, Jak inhibitörleri için bu geçerli olmayabilir.

SONUÇ RA’nın başarılı tedavisi için stratejiler gereklidir Hedef; kalıcı remisyon veya düşük hastalık aktivitesi MTX monoterapi ilk basamak tedavidir. İlk basamakta biyolojikler ile kombinasyon

önerilmemektedir Biyolojikler genellikle DMARD’larla beraber

kullanılmalıdır .

tTeşekkür ederim...

Baştan Kombine (TNF veya 3’lü) VEYA Step-Up: TEAR

Moreland L, et al. Arthritis Rheum 2012

IE: MTX+ETN; IT:MTX+SSZ+HQ24.hf’da DAS28>3.2 ise step-up ; SE:step-up MTX’dan MTX+ETN; ST:step-up MTX’dan 3’lü24. Hafta DAS 28:ETN+MTX ve 3’lü tedavi> MTX48.—102.hafta DAS-28:HEMEN MTX+ETN/ HEMEN 3’LÜ TEDAVİ= STEP UP ETN+MTX/STEP UP 3’LÜ102. HAFTA RADYOLOJİK İLERLEMEMTX+ETN<3’LÜ TEDAVİ

TEDAVİYE MTX İLE BAŞLA,YANITSIZLIK DURUMUNDA BİYOLOJİK AJAN KULLAN

Step-up: 3’lü tedavi veya anti-TNF’ler - SWEFOT Çalışması

ERA: Semptomlar <1 yılBaşka DMARD yokDAS28>3.2N=487

MTX monoterapi

20 mg/hf; 3-4ay

tarama 3. AyDAS28>3.2 ise Randomizasyon(n=258/487)

12. Ay1. hedef:EULAR İYİ yanıtı olan hastalar %

24. ay

MTX + SSZ + HCQ ( CsA): n=130

MTX + INF ( ETN): n=128

Van Vallenhoven R et al. Lancet 2012;379:1712



24. Ayda klinik sonuçlar

Farklar istatistiksel olarak anlamlı değil



Radyografik sonuçlar (ITT popülasyonu)

Progresyonda Anlamlı fark (p=0.009)

12 ve 24. ayda her iki kolda başlangıca göre p<0.0001

Başlangıç MTX tedavisine yanıt vermeyenlerde biyolojik eklenmesi düşünülebilir; 12. ayda daha iyi klinik yanıt ve 24. ayda daha az radyolojik progresyon VS maliyet ve 24. ayda belirgin klinik farkın olmaması

Step-up: 3’lü tedavi veya anti-TNF’ler - RACAT Çalışması

TT 24 hf ETN 24 hf P*ACR20 %56 %55 nsACR50 %25 %36 0.06ACR70 %5 %16 0.001DAS-LDA %25 %35 0.05TSS** 0.42 0 0.20

• MTX’a rağmen aktif hastalığı olan 353 RA hastası (%66RF+); 48-hf;çift-kör• Ek SSZ/HCQ vs ek ETN; non-inferiority çalışması

*tamamlayanlar**tamamlayanlar (eksik veri dahil değil)

O’Dell et al. NEJM 2013;369(4):307

Triple terapi, ETN+MTX’dan daha az etkili değil; sekonder sonlanım noktalarında da fark yok

Step-up: 3’lü tedavi veya anti-TNF’ler - RACAT Çalışması

O’Dell et al. NEJM 2013;369(4):307

24. haftada görülen ACR70 ve DAS28’de ETN+MTX üstünlüğü 48. haftada gözlenmemiş.

Başlangıçtaki tedavi stratejisi ile remisyonda olan hasta oranı

3946

6581

0

20

40

60

80

100

Ardışık monoterapi Basamak komb. Başlangıçtasteroidle komb.

Başlangıçta INF ilekomb

Has

ta y

üzde

si5 YILIN SONUNDA BAŞLANGIÇ İNFLİKSİMAB TEDAVİSİYLE DAHA FAZLA HASTADA REMİSYON

*

* P<0.001 grup 1 ve 2’ye karşı.Klarenbeek NB, et al. Ann Rheum Dis. 2008;67(suppl II):187.

BeSt

6. yılın sonunda başlangıç IFX + MTX grubunda hastaların %19’u ortalama 26 ay süreyle ilaçsız remisyondaydı

6 YILIN SONUNDA 4 AYRI TEDAVİ STRATEJİSİ İLE RADYOGRAFİK ETKİNLİK

Radyografik ilerlemenin en yavaş olduğu grup: INF + MTX

5,3

7,1

14,9

9,8

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Grup 1 Grup 2 Grup 3 Grup 4

Klarenbeek et al. ACR 2009. Abstract 1019.

BeSt

Tedaviye geç başlanan hastalarda daha fazla radyografik progresyon

1,5

4,5

0

1

2

3

4

5

Erken başlananlar(n=109) Geç başlananlar

3 yı

llık

med

yan

SH

S p

rogr

esyo

nu

P<0.001

Van der Kooij SM, et al. Ann Rheum Dis. 2009;68:1153-1158.

ERKEN VE GEÇ DÖNEMDE BAŞLANAN INF + MTX TEDAVİSİNİN RADYOGRAFİK PROGRESYON ÜZERİNE ETKİSİ

BeSt

Biyolojikleri azaltma: OPTIMA çalışması: kol1 vs kol2

Smollen et al. Lancet 2013

Biyolojikleri azaltma: OPTIMA çalışması: kol1 vs kol2

ADA+MTX

MTX

ADA+MTXEvet

Hayır

Evet

Hayır

MTX

26 hafta

0 26 781. periyod 2. periyod

Açık etiketli ADA+MTX

Açık etiketliADA+MTX

MTX

52 hafta

DAS28<3.222-26hf

DAS28<3.222-26hf

1. kol

2. kol

3. kol

4. kol

5. kol

ADA+MTX/MTX

ADA+MTX/ADA+MTX

ADA+MTX SA/ADA+MTX

MTX/MTX

MTX/ADA+MTX


PRESERVE çalışması


Çalışma başlangıcı Çift-kör, randomize, idame bölümü

Düşük aktiviteli hastaların randomizasyonu

Orta şiddette RA hastaları

R = 36. haftada faz1’i DAS28<3.2 ile VE 12-36 hafta arası ortalama <3.2 olanlar

PRESERVE çalışması: SonuçlarFazII: remisyondaki hastalar


• Her iki ETN grupta da yanıt kaybı benzer• Her ikisi de MTX’a üstün

Health & Medicine

Romatoid Artrit