View
201
Download
2
Embed Size (px)
Citation preview
Preventie en behandeling van Preventie en behandeling van door glucocorticoïden door glucocorticoïden
geïnduceerde osteoporosegeïnduceerde osteoporose
Ron de NijsRon de Nijs
Regionaal Reumacentrum Zuidoost-Brabant
MMC Eindhoven
• Effecten glucocorticoïden op bot– Ontstaan kort na start therapie
• Glucocorticoïden geïnduceerde osteoporose (GIOP): – 50% van de patiënten heeft osteoporose
– Kans op wervelfractuur: 5 maal zo hoog
– Kans op niet-wervelfractuur: 2 maal zo hoog
IntroductieIntroductie
GLUCOCORTICOIDEN
BOT RESORPTIE
BOT MASSA
BOT FORMATIE
OSTEOBLASTEN PRECURSORS (proliferatie )
OSTEOBLASTEN (synthese )
Serum calcium PTH DARM (calcium en fosfaat absorptie )
NIER (calcium en fosfaat reabsorptie )
BIJSCHILDKLIER (PTH secretie )
CALCITONINE
OSTEOCLASTEN (RANKL , OPG )
Pathofysiologie GIOPPathofysiologie GIOP
Medicatie ter preventie en Medicatie ter preventie en behandeling van GIOPbehandeling van GIOP
Medicatie ter preventieMedicatie ter preventie en behandeling en behandeling van van GIOPGIOP
1. Calcium en vitamine D
2. Hormonale substitutietherapie (HST)
3. Actief vitamine D
4. Bisfosfonaten
5. Recombinant PTH(1-34) (Teriparatide)
Calcium en vitamine DCalcium en vitamine D
Buckley, et al (Ann Intern Med 1996)
• RCT 2 jaar, RA, gemiddeld Gc gebruik 5.6 mg/dag (chronisch gebruik)
• Calcium 1 gram + Colecalciferol 1 dd 500 IE: BMD-LWK +0.7%
• Placebo: BMD-LWK -2%
Amin, et al (Arthritis Rheum 1999; J Bone Miner Res 2002)
• Meta-analyse, GIOP studies
• Calcium + vitamine D: superieur aan geen therapie of calcium alleen (calcium alleen voorkomt geen botverlies)
Geen fractuur data
Hormonale substitutietherapie (HHormonale substitutietherapie (HSST) T)
Hall, et al (Arthritis Rheum 1994)• Langdurig Gc gebruikende postmenopauzale vrouwen met RA• Groep met HST (transdermaal estradiol) vs calcium (1 dd 400 mg)• HST-groep: BMD LWK +3.75%, geen stijging in heup
Lane, et al (J Clin Invest 1998)• Postmenopauzale vrouwen met langdurig Gc gebruik• Combinatie HST en PTH (1-34) of HST alleen, gedurende 1 jaar• HST alleen: percentage verandering BMD LWK t.o.v. baseline 0%
Actief vitamine D: meta-analyseActief vitamine D: meta-analyse(De Nijs, et al; Osteoporos Int 2004;15:589-602)
• GIOP studies: preventie en behandeling; n=21
• Primaire uitkomstmaat: BMD LWK
• Secundaire uitkomstmaat: incidentie wervelfracturen
BMD LWKBMD LWKActief vitamine D vs placeboActief vitamine D vs placebo
Pooled effect size
0.35 (95% BI 0.18, 0.52)
WervelfracturenWervelfracturenActief vitamine D vs placeboActief vitamine D vs placebo
Pooled estimate
0.56 (95% BI 0.34, 0.92)
Actief vitamine DActief vitamine D
Conclusies:
Actief vitamine D versus geen behandeling, placebo, vitamine D en/of calcium alleen:• voorkomt afname BMD in LWK• reduceert risico op wervelfracturen
Bisfosfonaten bij Bisfosfonaten bij GIOPGIOP
Studies
• Cohen et al. Arthritis Rheum; 1999: Risedronaat
• Lems et al. Osteoporos Int; 2006: Alendronaat
• De Nijs et al. N Engl J Med; 2006: Alendronaat
Preventie van GIOP met risedronaatPreventie van GIOP met risedronaat Cohen Cohen et al.et al. Arthritis Arthritis Rheum 1999;42:2309-18 Rheum 1999;42:2309-18
Controle 2.5 mg Ris 5.0 mg RisN = 77 N = 75 N = 76
Leeftijd (SD) 57 (14.7) 60 (14.0) 62 (14.3)
Mannen (%) 32 3336
Premenopauzale vrouwen (%) 20 2318
Postmenopauzale vrouwen (%) 48 44 46
Dagelijkse prednison* (mg/dag) 21.7 ± 2.0 21.4 ± 2.620.4 ± 1.9
Wervel fracturen (%) 29 2636
T-score LWK -0.70 ± 0.2 -0.96 ± 0.22 -0.40 ± 0.20
Baseline-data
* of Equivalent
Preventie van GIOP met risedronaatPreventie van GIOP met risedronaat Cohen Cohen et al.et al. Arthritis Arthritis Rheum 1999;42:2309-18 Rheum 1999;42:2309-18
Controle 2.5 mg Ris 5.0 mg Ris(%) N = 77 N = 75 N = 76
Reumatoïde Arthritis 40 40 36
Polymyalgia Reumatica 25 25 33
SLE 13 16 16
Arteriitis Temporalis 6 8 6
Overige 16 11 9
Preventie van GIOP met risedronaatPreventie van GIOP met risedronaat Cohen Cohen et al.et al. Arthritis Arthritis Rheum 1999;42:2309-18 Rheum 1999;42:2309-18
Controle 2.5 mg Ris 5.0 mg RisN = 77 N = 75 N = 76
Gem.dosis prednison* (mg/dag) 11.1 ± 0.8 10.9 ± 0.9 11.2 ±
1.0
Prednison gebruik tijdens onderzoekPrednison gebruik tijdens onderzoek
•Start met Gc
•Duur follow-up: 12 maanden
Preventie van GIOP met risedronaatPreventie van GIOP met risedronaat Cohen Cohen et al.et al. Arthritis Arthritis Rheum 1999;42:2309-18 Rheum 1999;42:2309-18
= risedronaat 5 mg/dag
= risedronaat 2.5 mg/dag
= placebo
Preventie van GIOP met risedronaatPreventie van GIOP met risedronaat Cohen Cohen et al.et al. Arthritis Arthritis Rheum 1999;42:2309-18 Rheum 1999;42:2309-18
Lage doses glucocorticoïden, pLage doses glucocorticoïden, preventiereventie met met alendronaatalendronaatLems et al. Osteoporos Int 2006;17:716-23Lems et al. Osteoporos Int 2006;17:716-23
Onderzoeksgegevens
1. RCT
2. Patiënten met RA
3. Behandeld met lage dosis glucocorticoïden gedurende minstens 3 maanden
4. Dosis prednison 10 mg/dag
5. Alendronaat gedurende 52 weken:
a. Mannen en premenopauzale vrouwen 1 dd 5 mg
b. Postmenopauzale vrouwen 1 dd 10 mg
Lage doses glucocorticoïden, pLage doses glucocorticoïden, preventiereventie met met alendronaatalendronaatLems et al. Osteoporos Int 2006;17:716-23Lems et al. Osteoporos Int 2006;17:716-23
Lage doses glucocorticoïden, pLage doses glucocorticoïden, preventiereventie met met alendronaatalendronaatLems et al. Osteoporos Int 2006;17:716-23Lems et al. Osteoporos Int 2006;17:716-23
Lage doses glucocorticoïden, pLage doses glucocorticoïden, preventiereventie met met alendronaatalendronaatLems et al. Osteoporos Int 2006;17:716-23Lems et al. Osteoporos Int 2006;17:716-23
Lage doses glucocorticoïden, pLage doses glucocorticoïden, preventiereventie met met alendronaatalendronaatLems et al. Osteoporos Int 2006;17:716-23Lems et al. Osteoporos Int 2006;17:716-23
Lage doses glucocorticoïden, pLage doses glucocorticoïden, preventiereventie met met alendronaatalendronaatLems et al. Osteoporos Int 2006;17:716-23Lems et al. Osteoporos Int 2006;17:716-23
PlaceboPlacebo
N=69N=69
AlendronaatAlendronaat
N=94N=94
5 mg5 mg 10 mg10 mg
Nieuwe wervelinzakking
2 6 3
Aantal patienten met een nieuwe wervelinzakking
Original ArticleOriginal Article Alendronate or Alfacalcidol in Glucocorticoid-Alendronate or Alfacalcidol in Glucocorticoid-
Induced OsteoporosisInduced Osteoporosis
Ron N.J. de Nijs, M.D., Ph.D., Johannes W.G. Jacobs, M.D., Ph.D., Willem F. Lems, M.D., Ph.D., Roland F.J. Laan, M.D., Ph.D., Ale Algra, M.D., Ph.D.,
Anne-Margriet Huisman, M.D., Ph.D., Erik Buskens, M.D., Ph.D., Chris E.D. de Laet, M.D., Ph.D., Ans C.M. Oostveen, M.D., Ph.D., Piet P.M.M. Geusens,
M.D., Ph.D., George A.W. Bruyn, M.D., Ph.D., Ben A.C. Dijkmans, M.D., Ph.D., Johannes W.J. Bijlsma, M.D., Ph.D., for the STOP Investigators
N Engl J Med
Volume 355(7):675-684
August 17, 2006
STOP-studieSTOP-studie
Opzet:– Gerandomiseerd, dubbel-blind en dubbel-placebo onderzoek
– Patiënten met reumatische ziekte, start met orale glucocorticoïden (minimaal 7.5 mg/dag, 6 maanden)
– Twee behandelingsgroepen:• Alendronaat 1 dd 10 mg + placebo capsule alfacalcidol• Alfacalcidol 1 dd 1 microgram + placebo tablet alendronaat
– Behandelingsduur: 18 maanden
– 23 ziekenhuizen (leden Werkgroep Osteoporose NVR)
Volume 355(7):675-684, August 17, 2006
STOP-studieSTOP-studie
Variabelen:
• BMD: baseline, 6, 12 en 18 maanden
– LWK: primaire uitkomstmaat
– Heupen: secundaire uitkomstmaat
• Wervel fracturen (symptomatisch), perifere fracturen
Volume 355(7):675-684, August 17, 2006
Studie Studie pprofielrofiel
Volume 355(7):675-684, August 17, 2006
Baseline KarakteristiekenBaseline KarakteristiekenAlendronaat Alendronaat
(n=99)(n=99)
Alfacalcidol Alfacalcidol (n=101)(n=101)
Leeftijd in jarenLeeftijd in jaren
Gemiddeld ± SD
Spreiding
60 14
20 - 87
62 15
18 - 84
Aantal vrouwenAantal vrouwen
Premenopauzaal
Postmenopauzaal
7
52
10
55
Aantal mannenAantal mannen 40 36
Start dosis glucocorticoïden Start dosis glucocorticoïden (mg/dag ± SD)(mg/dag ± SD)
23 20 22 18
Diagnose, aantal patiëntenDiagnose, aantal patiënten
Polymyalgia reumatica
Reumatoïde artritis Overig
36
33
30
36
41
24
Patiënten met wervelfracturen bij Patiënten met wervelfracturen bij aanvangaanvang
6 14
BMD LWK bij aanvang (g/cmBMD LWK bij aanvang (g/cm22 ± SD) ± SD) 1.06 0.21 1.09 0.21
GlucocorticoGlucocorticoïïden gebruik gedurende studieden gebruik gedurende studie
Alendronaat Alendronaat
(n=99)(n=99)
Alfacalcidol Alfacalcidol
(n=101)(n=101)
VerschilVerschil
(95% BI)(95% BI)
Gemiddelde dosis GC (mg/dag ± SD)Gemiddelde dosis GC (mg/dag ± SD) 12 9 11 7 1.0 (-1.23 tot 3.23)
Cumulatieve dosis GC (mg ± SD)Cumulatieve dosis GC (mg ± SD) 5790 3663 5704 3375 86 (-890 tot 1063)
Weergegeven zijn gemiddelden standaard deviatie (SD) prednison equivalenten per groep
Volume 355(7):675-684, August 17, 2006
Verandering BMD LVerandering BMD L22-L-L44 (%)(%)
4.0 % (95% BI 2.4 – 5.5)
Volume 355(7):675-684, August 17, 2006
Verandering BMD Verandering BMD heup (hals) (%)heup (hals) (%)
3.4 % (95% BI 1.3 – 5.5)
Volume 355(7):675-684, August 17, 2006
Verandering BMD totale heupVerandering BMD totale heup (%)(%)
3.0 % (95% BI 0.8 – 5.2)
Volume 355(7):675-684, August 17, 2006
Aantal Aantal symptomatischesymptomatische wervel wervelfracturen fracturen en en niet-wervelfracturenniet-wervelfracturen
Alendronaat Alendronaat (n=99) (n=99)
Alfacalcidol Alfacalcidol (n=101) (n=101)
Totaal aantal wervelfracturenTotaal aantal wervelfracturen 3 13
Totaal aantal patiënten met wervelfracturenTotaal aantal patiënten met wervelfracturen 3 8
Totaal aantal niet-wervelfracturenTotaal aantal niet-wervelfracturen 2 3
Totaal aantal patiënten met niet-Totaal aantal patiënten met niet-wervelfracturenwervelfracturen
2 3
HR aantal patienten wervelfractuur 0.4 (95% BI 0.1 – 1.4)
Volume 355(7):675-684, August 17, 2006
BijwerkingenBijwerkingenAlendronaatAlendronaat
(n=99)(n=99)
AlfacalcidolAlfacalcidol
(n=101)(n=101)
Aantal patiënten met bijwerkingAantal patiënten met bijwerking
Totaal aantal bijwerkingen 68 67
Onderzoeksmedicatie gerelateerde bijwerking 21 14
Type bijwerkingen (aantal patiënten)Type bijwerkingen (aantal patiënten)
Gastro-intestinale bijwerkingen 35 52
Overige bijwerkingen 18 18
Laboratorium afwijkingen (aantal patiënten)Laboratorium afwijkingen (aantal patiënten)
Hypercalciëmie (>2.65 mmol/l)Hypercalciëmie (>2.65 mmol/l) 3 7
Hypocalciëmie (<2.19 mmol/l)Hypocalciëmie (<2.19 mmol/l) 36 21
Stijging in serumcreatinine >22 µmol/lStijging in serumcreatinine >22 µmol/l 8 16
Volume 355(7):675-684, August 17, 2006
ConclusiesConclusies
1. Alendronaat is effectiever dan alfacalcidol ter preventie van GIOP
a. Toename van BMD
b. Minder (symptomatische) wervelfracturen
2. Weinig bijwerkingen beide medicamenten; hypercalciëmie bij alfacalcidol zeldzaam
Volume 355(7):675-684, August 17, 2006
Kenneth G. Saag, M.D., Elizabeth Shane, M.D., Steven Boonen, M.D., Ph.D., Fernando Marín, M.D., David W. Donley, Ph.D., Kathleen A. Taylor, Ph.D., Gail P.
Dalsky, Ph.D., and Robert Marcus, M.D.
N Engl J MedVolume 357(20):2028-2039
November 15, 2007
Original ArticleOriginal Article Teriparatide or Alendronate in Glucocorticoid-Teriparatide or Alendronate in Glucocorticoid-
Induced OsteoporosisInduced Osteoporosis
Study OverviewStudy Overview
• This study compared teriparatide, an anabolic agent, with alendronate in an 18-month randomized, double-blind, controlled trial involving patients who had received glucocorticoids for at least 3 months and were at high risk for fracture
• Bone mineral density increased more in patients receiving teriparatide than in those receiving alendronate, though increased calcium levels occurred more often in the teriparatide group
• Teriparatide may prove to be useful in patients with glucocorticoid-induced osteoporosis
Enrollment and OutcomesEnrollment and Outcomes
Saag KG et al. N Engl J Med 2007;357:2028-2039
Baseline Characteristics of the PatientsBaseline Characteristics of the Patients
Saag KG et al. N Engl J Med 2007;357:2028-2039
Baseline Characteristics of the PatientsBaseline Characteristics of the Patients
Saag KG et al. N Engl J Med 2007;357:2028-2039
BMD at the Lumbar Spine and Total Hip BMD at the Lumbar Spine and Total Hip
Saag KG et al. N Engl J Med 2007;357:2028-2039
Markers of Bone Formation and ResorptionMarkers of Bone Formation and Resorption
Saag KG et al. N Engl J Med 2007;357:2028-2039
Botformatie
Botresorptie
New Fractures and Adverse EventsNew Fractures and Adverse Events
Saag KG et al. N Engl J Med 2007;357:2028-2039
New Fractures and Adverse EventsNew Fractures and Adverse Events
Saag KG et al. N Engl J Med 2007;357:2028-2039
ConclusionConclusion
• Among patients with osteoporosis who were at high risk for fracture, bone mineral density increased more in patients receiving teriparatide than in those receiving alendronate
Geen data bekend overGeen data bekend over
1. Strontium ranelaat
2. PTH (1-84)
3. Ibandronaat
Aanbevelingen preventie en Aanbevelingen preventie en behandeling GIOPbehandeling GIOP
1. ACR Ad Hoc Committee on GIOP
Recommendations for the Prevention and Treatment of Glucocorticoid-induced Osteoporosis. Arthritis Rheum 2001; 44:1496-1503
2. Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO
Osteoporose 2002, Tweede Herziene Richtlijn
3. Werkgroep Osteoporose, Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
Richtlijn GIOP 2002. Ned Tijdschr Reumatologie 2002;1:12-19
Ann Rheum Dis 2004;63:324-325
ACRACR CBOCBO NVRNVR
Algemene Algemene
maatregelen?maatregelen?
Ja Ja Ja
Start calcium en Start calcium en
vitamine D?vitamine D?
Calcium
Vitamine D 1 dd 800 IE
Calcium 1 dd 500 mg
Vitamine D overwegen
Calcium 1 dd 500 mg
Vitamine D 1 dd 400 IE
BMD meting?BMD meting? Gc 5 mg/d langdurig
gebruik
Afhankelijk van Gc start
dosis
Afhankelijk van Gc start
dosis
Afkappunt T-score?Afkappunt T-score? T < -1 T < -2.5 T < -1
BMD herhalen?BMD herhalen? Als normaal, 1-2 x per
jaar
Als normaal, 1-2 jaar Als laag risico patiënt,
1-3 jaar
Aanbevelingen Aanbevelingen Preventie en behandeling van GIOPPreventie en behandeling van GIOP
ACRACR CBOCBO NVRNVREerste keuze Eerste keuze behandeling?behandeling?
Bisfosfonaat Bisfosfonaat Bisfosfonaat
Voorkeur Voorkeur bisfosfonaat?bisfosfonaat?
•PreM en PM vrouw met HST en mannen:
Alendronaat 5 mg
Risedronaat 5 mg•PM vrouw zonder HST:
Alendronaat 10 mg
Risedronaat 5 mg
Neen Neen
Wanneer start Wanneer start bisfosfonaat?bisfosfonaat?
• Gc 5 mg/d (> 3 m)• Gc 5 mg/d (langdurig, afh.
van BMD)
•Gc 15 mg/d (> 3 m)•PM vrouw + Man >70 jr; Gc 7.5 mg/d
•Gc 15 mg/d•Gc + fractuur na 50e lj•PM vrouw + man >70 jr; Gc 7.5-15 mg/d
Alternatief Alternatief bisfosfonaat?bisfosfonaat?
Calcitonine Geen Geen
Wanneer stop Wanneer stop bisfosfonaat?bisfosfonaat?
? Na staken Gc, tenzij risicofactoren
Na staken Gc, tenzij risicofactoren
Aanbevelingen Aanbevelingen Preventie en behandeling van GIOPPreventie en behandeling van GIOP
Samenvattende conclusies Samenvattende conclusies preventie en behandeling preventie en behandeling
van GIOPvan GIOP1. Start calcium en vitamine D
2. Bisfosfonaten zijn het beste onderzocht en zijn effectief bij preventie en behandeling van GIOP
3. Geen voorkeur voor bepaald bisfosfonaat
4. Andere medicamenteuze behandelingen: weinig gegevens, teriparatide alternatief?
Dank u voor uw aandachtDank u voor uw aandacht
start glucocorticoïden
algemene adviezen
dosis en fracturen in anamnese
hoge dosis (> 15 mg/d)
intermediaire dosis(7.5 – 15 mg/d)
postmenopauzale vrouwenmannen ouder dan 70 jaar
premenopauzale vrouwenmannen jonger dan 70 jaar
DXA
hoog risicostart bisfosfonaat
lage dosis(< 7.5 mg/d)
laag risico
1 – 3 jaar
houd rekening met specifieke omstandigheden
Conform CBO
Cursief= aanvulling op CBO
de Nijs RNJ et al. Ned Tijdschr voor Reumatologie 2002;1:12-19
offractuur
X-WK
Stroomdiagram GIOPStroomdiagram GIOP
Volume 355(7):675-684, August 17, 2006
Calcium (Calcium (serumserum))
Volume 355(7):675-684, August 17, 2006
ParathyroParathyroïïd Hormoond Hormoon
Volume 355(7):675-684, August 17, 2006
C-propeptide procollageen type 1 C-propeptide procollageen type 1
Volume 355(7):675-684, August 17, 2006
N-Telopeptide (urine)N-Telopeptide (urine)
Redenen uitvalRedenen uitvalAlendronaat Alendronaat
(n=20)(n=20)Alfacalcidol Alfacalcidol
(n=17)(n=17)
Overlijden 2 1
Maligniteit 2 1
Gastro-intestinale verschijnselen 5 2
Overige 2 6
Protocol schending (verwisseling medicatie)
1 0
Gebrek aan motivatie voortzetten onderzoek 4 6
Geen reden genoemd 4 1
Volume 355(7):675-684, August 17, 2006
Actief vitamine DActief vitamine D
25-hydroxylase
1α-hydroxylase
Actief vitamine DActief vitamine D
Directe stimulatie osteoblasten
Bot mineralisatie
Trabeculaire perforatie
Verbetering (micro)architectuur bot
Stimulatie botformatie Remming botresorptie
Toename calcium absorptie darm en (re)absorptie nier
Synthese en secretie
PTH
Toename BMD
Bisfosfonaten Bisfosfonaten
Remming botresorptie
Osteoclasten activiteit•Afname “ruffled border”
•Verandering cytoskelet
•Afname zuurproduktie
•Afname enzym activiteit
•Inbouw in nucleotiden
Osteoclasten aantal•Toename apoptose
Remming mevalonaat pathway: verandering cel activiteit en apoptose
•Afname recruitment
Binding aan hydroxyapatiet kristallen
Stapeling onder osteoclasten
Locale afgift gedurende botresorptie