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Caso de la semana edicion 266, Presentado por:María Panniello C.Tutores:Dra. Lucibel CrespoDra. Carmen Kannee
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María Panniello C.
Tutores:Dra. Lucibel CrespoDra. Carmen Kannee
DERMATITIS ATOPICA
,
Inflamación
Cronicidad
Recurrencia
Xerosis, eccema, prurito
Distribución típica
Historia personal
y/o familiar de atopia
Bieber T: Atopic Dermatitis. N Engl J Med 2008; 358:1483-94Leung D, et al: New insights into atopicdermatitis. J Clin Invest 2004;113:651–7
DERMATITIS ATOPICA
Kapoor R, et al.The prevalence of atopic triad in children with physician-confirmed atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2008;58:68–73Cho S, et al. Fibronectin and fibrinogen contribute to the enhanced binding of Staphylococcus aureus to atopic skin. J Allergy Clin Immunol 2001;108:269–74
Alta frecuencia infecciones bacteriana y virales
Colonización por bacterias80 – 100% DA vs 5–30% sanos
DERMATITIS ATOPICA
1. Laughter D, et al. The prevalence of atopic dermatitis in Oregon school children. J Am Acad Dermatol 2000;43:649–55
2. Schultz F, et al. The occurrence of atopic dermatitis in North Europe: an international questionnaire study. J Am Acad Dermatol 1996;34:760–4.
3. Sugiura H, et al. Prevalence of childhood and adolescent atopic dermatitis in a Japanese population: comparison with the disease frequency examined 20 years ago. Acta Derm Venereol Suppl (Stockh) 1998;78:293–4.
Distribución universal Prevalencia
16-20% de escolares en E.E.U.U, Europa y Asia1,2,3
60% inicio antes del 1eraño de vida 50% desarrolla asma y/o rinitis alérgica
INTRODUCCION
Bieber T: Atopic Dermatitis. N Engl J Med 2008; 358: 1483-94
Afecta calidad de vida
DERMATITIS ATOPICA
De Benedetto A, et al: Atopic Dermatitis: A Disease Caused by Innate Immune Defects?. Journal of Investigative Dermatology 2009;129, 14–30
ETIOPATOGENIA
OBJETIVO GENERAL
Integrar el papel de la inmunidad innata dentro de la visión actual de la patogénesis de la dermatitis atópica
OBJETIVOS ESPECIFICOS
Conocer aspectos básicos del sistema inmunitario cutáneo
• Papel de la inmunidad innata e inmunidad adquirida
Describir las alteraciones en la respuesta inmune en la dermatitis atópica con énfasis en la inmunidad innata
Implicaciones terapéuticas
PIEL COMO SISTEMA INMUNE
Representa órgano inmunitario periférico: SALT Barrera entre el cuerpo y medio ambiente Compleja interacción entre células cutáneas,
moléculas mediadoras y células presentadoras antígenos
Ocurren todos los eventos de Respuesta Inmune:
Fase Reconocimiento (activacion)Fase Activación y Proliferación
(inmunoestimulación)Fase Efectora Mc Girt. L et al: Innate immune defects in atopic dermatitis J Allergy Clin
Immunol July 2006; 118: 202-8
Mc Girt. L et al: Innate immune defects in atopic dermatitis J Allergy Clin Immunol July 2006; 118, 202-8
Inmunidad Innata
Inmunidad Adquirida
Barreras físicas
Barreras químicas
Barreras celulares
CPA
Th1 Th2
Anticuerposcitocinas
Elementos infecciosos no propios
Antígeno no propio
http://félixjtapia.org/blog
SISTEMA INMUNE INNATO CUTANEOCOMPONENTES Barrera anatómica/física
estrato corneo (SC) y uniones intercelulares
Celular
células presentadoras de antígeno, queratinocitos (KCs), células cebadas y PMNs
Elementos secretores
Péptidos Anti microbianos (AMPs), citocinas y quimocinas
Mc Girt. L et al: Innate immune defects in atopic dermatitis J Allergy Clin Immunol July 2006; 118, 202-8
BARRERA EPIDERMICA. PROCESO DE QUERATINIZACION
Célula de Langerhans
melanocito
Estrato córneoFormación de barrera epidérmica. Ensamblaje de lípidos
Estrato granularGránulos de QHSíntesis de filagrina
Estrato espinoso y basalSíntesis de queratinasDesmosomasVacuolas con melanosomasCélulas de Langerhans
Formación de los lípidos epidérmicos
Los lípidos epidérmicos se empaquetan en el aparato de Golgi de los queratinocitos de la capa espinosa superior y de la granulosa1. Cuerpos de Odland2. Aparato de Golgi
En los Cuerpos de Odland se almacenan los lípidos y finalmenteson expulsados en el espacio extracelular de la capa córnea (exocitosis).3. Exocitosis4. KC del estrato granuloso
5. Corneocitos
6. Lipidos epidérmicos
A B
C
http://www.eucerin.es
Representación esquemática de la capa córnea: el modelo del cemento y los ladrillos.
1. Corneocitos 2.Lípidos epidérmicos
http://www.eucerin.es
Lípidos epidérmicos Función
Formación de la barrera de permeabilidad.
Composición Ceramidas 40 %. Colesterol 25 % TAG libres 20 % Escualeno 10% Fosfolípidos 5%
>cadenas largas saturadas con alto punto de ebullición y grupo polar pequeño en condiciones fisiológicas se encuentran >estado sólido/gel<permeabilidad
INMUNIDAD INNATA
¿Cómo reconoce el sistema inmunitario innato
a los microrganismos?
RECEPTORES RECONOCIMIENTO DE PATRONES
Bieber T: Atopic Dermatitis. N Engl J Med 2008; 358: 1483-94
RECEPTORES RECONOCIMIENTO PATRONES (PRRS)
Mc Girt. L et al: Innate immune defects in atopic dermatitis J Allergy Clin Immunol July 2006; 118, 202-8
TLRs y sus
ligandos
lipoproteínas TLR2
ARNdc TLR3
LPS TLR4
flagelina TLR5
CpG ADN TLR9
ARNsc TLR7/8
CitocinasCoestimulaciónPresentación Ag
CitocinasCoestimulaciónPresentación Ag
Oxido NítricoPéptidosantimicrobianos
Oxido NítricoPéptidosantimicrobianos
ApoptosisChoque sépticoApoptosisChoque séptico
Respuesta Adaptativa T y BRespuesta Adaptativa T y B
Respuesta Microbicidadirecta
Respuesta Microbicidadirecta
InjuriatisularInjuriatisular
Activaciónde genes
inmunitarios
Ligando TLR Respuesta inmunitaria Respuesta biológica
FUNCIÓN DE LOS TLR EN INMUNIDAD INNATA
http://félixjtapia.org/blog
COMPONENTES SISTEMA INMUNE CUTÁNEO INNATO
Péptidos Antimicrobianos
Péptidos con acción Anti microbiana producidos por Queratinocitos
Proteína S100 defensina α y β humana Ribonucleasa 7 esfingosina LL-37 dermicidina
Capacidad integrarse y destruir membrana celular del agente agresor.
De Benedetto A, et al: Atopic Dermatitis: A Disease Caused by Innate Immune Defects?. Journal of Investigative Dermatology 2009;129, 14–30.
COMPONENTES SISTEMA INMUNE CUTÁNEO INNATO
Péptidos Antimicrobianos
Modula respuesta inmune, quimiotaxis y activación PRRs.
Actuan como enlace entre respuesta innata y adaptativas, por su poder quimiotaxis para PMN, y células T.
Se ha determinado: LL37, HBD2 y HBD3 presentan actividad anti
estafilocóccica. LL37 actividad antiviral contra HSV-1, HSV-2, VV
De Benedetto A, et al: Atopic Dermatitis: A Disease Caused by Innate Immune Defects?. Journal of Investigative Dermatology 2009;129, 14–30.
COMPONENTES SISTEMA INMUNE CUTÁNEO INNATO
Peptidos Antimicrobianos
ESFINGOSINA
metabolito cedamida producido en EC.
Actividad anti microbiana (S. aureus)
Prevención colonización bacteriana.
DERMICIDINA (DCD)
AMP de amplio espectro producido en glándulas ecrinas y secretado en sudor.
De Benedetto A, et al: Atopic Dermatitis: A Disease Caused by Innate Immune Defects?. Journal of Investigative Dermatology 2009;129, 14–30.
PAPEL DE PPARs EN LA DIFERENCIACION EPIDERMICA E INFLAMACION CUTANEA Receptores Inductores de proliferación Peroxisomas
Familia de receptores hormonales nucleares Expresión múltiples células Acción: maduración epidérmica,
metabolismo lipídico
control inflamación.
PPRAs α: homeostasis F. barrera epidérmica.
PPRAs β/δ:lipogénesis, almacenamiento lipídico.
PPRAs γ: lipogénesis, almacenamiento lipídico,
dif. Glándulas sebáceas, control inflamación
DEFECTOS INMUNIDAD INNATA EN LA DERMATITIS ATOPICA
1.- Alteraciones Barrera epidérmica reducción de lípidos (esfingosina y ceramida) queratinización anormal debido a filagrina disfuncional y
otros componentes del CE traumas mecánicos o rascado. aumento pérdida transepidérmica de agua (TEWL) tanto
en la piel lesionada como en la no lesionada.
puerta de entrada para patógenos,
alérgenos y toxinas
susceptibilidad patógenos. S. aureus, HSV y VV.
De Benedetto A, et al: Atopic Dermatitis: A Disease Caused by Innate Immune Defects?. Journal of Investigative Dermatology 2009; 129, 14–30.
PAT EN EQUILIBRIOH2O
Barrera IntactaBarrera Intacta Barrera DaBarrera Dañadañada
H2OPAT AUMENTADA
•Reducción de lípidos (esfingosina y ceramida) •Queratinización anormal (ej. filagrina disfuncional)•Trauma •Desequilibrio de proteasas
DEFECTOS INMUNIDAD INNATA EN LA DERMATITIS ATOPICA
Hudson T. Skin barrier function and allergic risk. Nat Genet 2006;38:399-400
Barrera epidérmica intacta Barrera epidérmica alterada
DEFECTOS INMUNIDAD INNATA EN LA DERMATITIS ATOPICA
DEFECTOS INMUNIDAD INNATA EN LA DERMATITIS ATOPICA
Alteración Proteasas en Estrato Corneo
Múltiples proteasas que desarman corneodesmosomas (EC) descamación prematura y disfunción barrera epidermica.
De Benedetto A, et al: Atopic Dermatitis: A Disease Caused by Innate Immune Defects?. Journal of Investigative Dermatology 2009;129, 14–30.
ALTERACIONES PROTEASAS
De Benedetto A, et al: Atopic Dermatitis: A Disease Caused by Innate Immune Defects?. Journal of Investigative Dermatology 2009;129, 14–30.
>Ruptura corneo-
desmosoma +
adelgaza-miento
EC
<Ruptura +
engrosa-miento
EC
DEFECTOS INMUNIDAD INNATA EN LA DERMATITIS ATOPICA
2.- Defectos Células inmunes innatas.
Células Dendríticas Plasmacitoides. Disminución numero CDp en las lesiones, con
evidencia de aumento CDp circulantes. Alteración función. Son fuente crítica de los IFNs antivirales tipo I
(IFNα e IFNβ).
Mc Girt. L et al: Innate immune defects in atopic dermatitis J Allergy Clin Immunol July 2006; 118, 202-8
DEFECTOS INMUNIDAD INNATA EN LA DERMATITIS ATOPICA
Eccema Herpeticum
DEFECTOS INMUNIDAD INNATA EN LA DERMATITIS ATOPICA
2.- Defectos Celulas inmunes innatas.
Celulas NK. Reducción significativa del Numero NK y Función defectuosa liberación
citocinas Th1 IFNγ.
De Benedetto A, et al: Atopic Dermatitis: A Disease Caused by Innate Immune Defects?. Journal of Investigative Dermatology 2009;129, 14–30.
DEFECTOS INMUNIDAD INNATA EN LA DERMATITIS ATOPICA
Ausencia de PMN en lesiones DA. Actividad quimiotáctica defectuosa
expresión receptores quimio atrayentes relevantes: CRTH2
rec. factor act. Plaquetas
Defectos de enlace de ligandos
Señalización tisular defectuosa pielDe Benedetto A, et al: Atopic Dermatitis: A Disease Caused by Innate Immune Defects?. Journal of
Investigative Dermatology 2009;129, 14–30
2.- Defectos Células inmunes innatas
Neutrofilos (PMN)
DEFECTOS INMUNIDAD INNATA EN LA DERMATITIS ATÓPICA
3.- Defectos receptores innatos (TLRs). Polimorfismo genetico PRRs:
TLR2, TLR9, NOD1 o 2, y posiblemente CD14 o MBL.
Disfunción PRRs
Reducción del reclutamiento de células del sistema inmune innato
De Benedetto A, et al: Atopic Dermatitis: A Disease Caused by Innate Immune Defects?. Journal of Investigative Dermatology 2009;129, 14–30.
De Benedetto A, et al: Atopic Dermatitis: A Disease Caused by Innate Immune Defects?. Journal of Investigative Dermatology 2009;129, 14–30.
POSIBLES DEFECTOS PRRS EN SUJETOS DA
PRRs Defectos en DA
Célula Ligandos Función Principal
TLRs TLR2
TLR9
KC, CD, CL, PMNMonocitosMastocitosNK
Cel B, CDp, NK, KC
Componentes Bacterianos(LPS, PGN, Ac LipoteicoicoZymosan
CpG viral y bacteriano
Producción AMPsQuimiocinas y citocinas
NLRs NOD 1 y 2 KC, CD, CL, fagocitos Peptidoglicanos (Gram +y Gram -)
Producción AMPsQuimiocinas y citocinas
CD14 ¿? CD, KC, macrofagos LPS y otros componentes bacterianos
ProducciónQuimiocinas y citocinas
PRRs solubles
MBL Superficie microorganismos
Opsonización y lisis patogenoquimiotaxis
DEFECTOS INMUNIDAD INNATA EN LA DERMATITIS ATÓPICA
4.- Péptidos Antimicrobianos.
Reducción expresión de los AMP HBD2, HBD3 secundario a: efectos inhibitorios de citocinas Th2 ( IL4, IL5, IL13) Citocina inmunomoduladora IL10.
Niveles de LL 37 , predisposición desarrollo eccema herpético.
De Benedetto A, et al: Atopic Dermatitis: A Disease Caused by Innate Immune Defects?. Journal of Investigative Dermatology 2009;129, 14–30.
Nomura I, et al. Cytokine milieu of atopic dermatitis, as compared to psoriasis, skin prevents induction of innate immune response genes. J Immunol 2003; 171: 3262–9
DEFECTOS INMUNIDAD INNATA EN LA DERMATITIS ATÓPICA
4.- Peptidos Antimicrobianos
2002: inmuno reactividad epidérmica HBD2 expresión de RNAm
2003: HBD2 y HBD3 y de
LL37 en Biopsia piel lesionada
2007: Proteina inflamatoria macrofágica 3α(MIP3α)
Relacionado sobreexpresión citocinas TH2.
>susceptibilidad a patogenos (HSV, VV)Ong PY, et al. Endogenous antimicrobial peptides and skin infections in atopic dermatitis. N Engl J Med 2002;
347:1151–60Howell MD, et al. Cytokine modulation of atopic dermatitis filaggrin skin expression. J Allergy Clin Immunol 2007;
120:150–5
DEFECTOS INMUNIDAD INNATA EN LA DERMATITIS ATÓPICA
4.- Péptidos Antimicrobianos.
ESFINGOSINA
Niveles muy bajos en EC
metabolismo alterado de Cedamida
Alta tasa colonización con S. aureus.
DERMICCIDINA (DCD)
Secreción sudor infección bacterias / virus
De Benedetto A, et al: Atopic Dermatitis: A Disease Caused by Innate Immune Defects?. Journal of Investigative Dermatology 2009; 129, 14–30.
De Benedetto A, et al: Atopic Dermatitis: A Disease Caused by Innate Immune Defects?. Journal of Investigative Dermatology 2009; 129, 14–30.
Células Inm. Innata
Receptores Innatos
Prot. Anti -microbianas
Proteasas
Barrera Epitelial
Defectos Inmunidad innata en DA
Lípidos,FLGQueratinizaciónFLG, trauma
GenéticoAdquirido
GenéticoAdquirido (citocinas Th2)
Genético (FLG)Adquirido (citocinas Th2)
GenéticoAdquirido
GenéticoAdquirido (def. quimiotaxis)
ProteasasInh proteasas
AMPs (LL37, HBD2-3) IL8, MIP3α
Expresión/función PRRs
TLR2-9; NOD1-2
PMNNK(circulación)
CDp
AlérgenoToxina
patógeno
TEWL
DEFECTOS INMUNIDAD INNATA EN LA DERMATITIS ATÓPICA
5.Defectos en PPARs
expresión de PPAR-α y PPAR- ϒ en piel eccematosa de pacientes atópicos en comparación con controles sanos
PPAR-α y PPAR- ϒ actúan como reguladores negativos de la inflamación en la DA
Staumont-Salle D, et al. Peroxisomeproliferator-activated receptor alpha regulates skin inflammation and humoral response in atopic dermatitis.J Allergy ClinImmunol 2008;121:962-8.e6. Epub 2008 Feb 4.
IMPLICACIONES TERAPEUTICAS
IMPLICACIONES TERAPEUTICAS
Búsqueda de nuevos tratamientos con mayor especificidad en controlar inflamación
Ramona Behshad, BA; Kevin D. Cooper, MD; Neil J. Korman, MD, PhD
A Retrospective Case Series Review of the Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Ligand Rosiglitazone in the Treatment of Atopic Dermatitis
Arch Dermatol. 2008;144:84-88
CONCLUSIONES
Recientes hallazgos sobre los mecanismos genéticos e inmunológicos han llevado a una mejor compresión de la historia natural de DA y han destacado el papel crítico de la función de la barrera epidérmica y el sistema inmune.
CONCLUSIONES
Nuevos estudios dirigidos específicamente a los defectos moleculares en el estrato córneo pueden proporcionar una forma determinada para mejorar la función de barrera.
Un manejo temprano y proactivo puede mejorar el resultado y la calidad de vida de los pacientes con dermatitis atópica.