Sesión Académica del CRAIC: Abordaje inicial de las inmunodeficiencias primarias

Abordaje inicial de las Inmunodeficiencias

Primarias

Dra. med. Maria del Carmen Zarate HernandezDra. Barbara Elizondo Villarreal

Agosto 5, 2015

Introducción• Inmunodeficiencias primarias:

• Consisten en un grupo de enfermedades raras, en su mayoría genéticas por naturaleza, que comparten similitudes en que parte del sistema inmune no funciona o está incompleto.

• Los síntomas en general son una marcada vulnerabilidad aumentada a enfermedades o infecciones graves, daño a órganos y el mismo sistema inmune atacando las propias células.

Bonilla, Francisco A, Practice Parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency, Annals of Allergy, asthma & immunology, vol 94, may, 2005.Dra. Elizondo

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Introducción• 50-83/100,000 US

• 6.3 millones alrededor del mundo.

• 6 millones fallecieron en 2013, menores de 5 años, por: pretérminos complicados, neumonía, asfixia neonatal, diarrea y malaria.

• La media de pacientes entre la primera visita al diagnóstico eventual de PID es de 9 meses a 4.7 años.

• Inaceptable: el tratamiento tardío con inmunoglobulina aumenta de manera considerable la morbimortalidad del paciente.

Boyle JM, Buckley RH. Population prevalence of diagnosed primary immunodeficiency diseases in the United States. J Clin Immunol. 2007;27(5):497-502Dra. Elizondo

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Introducción• México:

• Se desconoce la prevalencia

• Registro del Instituo Nacional de Pediatria INP

• 56 casos registrados desde 1970 a 2013

• CRAIC:

• 3 casos

• HiperIgM

• IDCV

• HiperIgE

Contreras-Verduzco FA y cols. Diagnostico oportuno de la inmunodeficiencia combinada graves SCID a traves del tamiz neonatal Alergia, Asma e Inmunología Pediátrica, vol23, 2:Agosto 2014Dra. Elizondo

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Dra. ElizondoCRAIC Mty



Immune Deficiency Foundation Survey (2007) Primary Immunodeficiency Diseases in America: The Third National Survey of PatientsDra. Elizondo

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Introducción• Más frecuente categorizado por defecto en el mecanismo inmune.

• Humoral o Ac

• Celular

• Combinadas

• Defectos en el sistema fagocítico

• Defectos del complemento.

• >50 %: deficiencias de anticuerpos de todas las inmunodeficiencias primarias (IDP)

• <1% deficiencias del complemento


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• OMIM: Online Mendelian Inheritance in Man


International Union of Immunological Societies (IUIS) Expert Committee for

Primary Immunodeficiency1. Inmunodeficiencias combinadas

2. Inmunodeficiencias combinadas con características sindromáticas o asociadas

3. Deficiencias predominantemente de anticuerpos

4. Enfermedades por disregulación inmune

5. Defectos congénitos en el número y/o función de los fagocitos

6. Defectos en la inmunidad innata

7. Síndromes autoinflamatorios

8. Deficiencias del sistema del complemento

9. Fenocopias de inmunodeficiencias primariasAl-Herz, Waleed et al, Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the

International Union of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency, 2014, 5: 162


1. INMUNODEFICIENCIAS COMBINADAS

• Incluyen inmunodeficiencias combinadas graves (SCIDS) y moderadas a nivel molecular descritas.

• Incluyen:

• Defectos genéticos con alteración en la vía de transmisión de señales

• Mutación en la cadena gamma

• Mecanismos reparadores de DNA anormales

• Desarrollo de células T y B

• Deficiencias de RAG1/ RAG2

• Apoptosis linfocítica (defecto metabólico)

• Deficiencia de adenosina deaminasa

Ochs, Hans D, Primary immunodeficiency disorders: general classification, new molecular insights, and practical approach to diagnosis and treatment, Ann Allergy, asthma Immunol 112, 2014, 489-495.


1. INMUNODEFICIENCIAS COMBINADAS• Inmunodeficiciencia combinada grave

• Síndrome de Wiskott Aldrich:

• Ataxia-Telangiectasia

• Inmunodeficiencia con enanismo de extremidades cortas/hipoplasia de cartílago-pelo

• Inmunodeficiencias con deficiencia enzimáticas

• Enfermedad del transplante contra huésped

• Síndrome de linfocitos escasos

• Síndrome de Omenn

• Disgénesis

• Síndrome de rotura de Nijmegen

• Hiper-IgE (HIESs)Dra. Elizondo

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2014, 5: 162Dra. Elizondo

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2. INMUNODEFICIENCIAS COMBINADAS CON CARACTERÍSTICAS SINDRÓMICAS

• Incluyen otras características clínicas que hacen acudir al medico previo a la manifestación del defecto inmune.

• Síndrome Wiskott-Aldrich

• Trombocitopenia, eccema, diarrea

• Defectos en la reparación de DNA

• Síndrome de ataxia-telangectasia

• Síndrome de Nijmegen

• Defectos del timo

• Síndrome de DiGeorge

• Síndrome hiper IgE



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3. DEFICIENCIAS DE PREDOMINIO DE ANTICUERPOS

• Categoría 1:

• Disminución grave en todos los isotipos de inmunoglobulinas asociada a una disminución importante en la cuenta de células B

• Agamaglobulinemia ligada al X

• Mutación del gen BTK

• Agamaglobulinemia recesiva autosómica

• 6 defectos genéticos

• Categoría 2:

• Disminución grave en al menos 2 isotipos

• Inmunodeficiencia común variable (CVID)

• Defecto genético desconocido

• Síndrome semejante a la inmunodeficiencia común variable

• Más de 12 defectos genéticos conocidos



3. DEFICIENCIAS DE PREDOMINIO DE ANTICUERPOS

• Categoría 3:

• Debido a la transmisión anormal de señales

• Deficiencia de CD40 o CD40L

• IgG e IgA bajos con IgM bajos o normales.

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112, 2014, 489-495.Dra. Elizondo

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4. ENFERMEDADES DE DISREGULACIÓN INMUNE

• Amplia variedad de trastornos:

• A: Linfohistiositosis hemofagocítica familiar

• Disminución en la actividad de los NK y en la actividad citotóxica de las células T, que conduce a una mayor proliferación de linfocitos en respuesta a los desencadentantes virales.

• Sin hipopigmentación: Mutación perforina, UNC13D, Syntaxin11 y Munc18-2

• Con hipopigmentación: Chediak-Higashi, Griscelli y el Síndrome Hermansky-Pudlak B) Síndromes linfoproliferativos

• B) Defectos genéticos de cel T reguladoras

• Mutaciones en el gen FOXP3

• C) Síndrome autoinmune linfoproliferativos

• D) Disregulación inmune con colitis



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5. DEFECTOS CONGÉNITOS (NUMERO O FUNCIÓN O AMBOS) FAGOCITICOS

• A) Trastorno en la diferenciación mieloide, con neutropenia congénita grave

• Enfermedad de Kostmann

• Mutación HAX1

• Neutropenia cíclica

• Mutación en la elastasa de neutrófilos (ELANE)

• B) Motilidad anormal en los neutrófilos por alteración en la adhesion a lo largo del endotelio vascular.

• Leucocitosis, periodontitis, pobre cicatrización de heridas.

• C) Enfermedad granulomatosa recesiva cronica

• Defecto en el estallido oxidativo respiratorio

• D) Defecto en la vía de transmisión de señales de los macrófagos y linfocitos

• Interferon Y e IL-12



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495.Dra. ElizondoCRAIC Mty


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6. DEFECTOS EN LA INMUNIDAD INNATA

• Defectos en los receptores germinales:

• Receptores tipo Toll

• Displasia ectodérmica anhidrótica ligada al X

• Mutación en la vía NEMO o TLR

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receptro toll o IL 1

7. TRASTORNOS AUTOINFLAMATORIOS

• Fiebres recurrentes

• Defectos de inflamación

• Fiebre mediterránea familiar

• Síndrome hiper IgD

• Síndrome autoinflamatorio familiar por frío

• Síndrome de Muckle Wells

• Enfermedad inflamatoria multisistémica neonatal inicial

• Defectos no relacionados con el complejo de inflamación

• Deficiencia en el receptor antagonista IL1

• Deficiencia en el receptor de necrosis tumoral

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8. DEFICIENCIAS DEL COMPLEMENTO

• Defectos en la via clásica, alterna y de unión de la lectina a la manosa.

• Fenotipo como resultado es amplio e incluye susceptibilidad a las bacterias encapsuladas y enfermedades autoinmunes, angioedema hereditario (deficiencia del inhibidor C1q)





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9. FENOCOPIAS DE ENFERMEDADES DE INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

• Incluída en el IUIS 2014

• Enfermedades similares a una inmunodeficiencia.

• Síndrome de poliendocrinopatía autoinmune-candidiasis mucocutánea crónica-distrofia ectodérmica (APECED)

• Autoanticuerpos vs IL17 o IL22Ochs, Hans D, Primary immunodeficiency disorders: general classification, new molecular insights, and

practical approach to diagnosis and treatment, Ann Allergy, asthma Immunol 112, 2014, 489-495.Dra. Elizondo

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Evaluación inicial


Sospecha inicialLa manifestación clínica principal de

inmunodeficiencia es la susceptibilidad aumentada a la infección.

• De acuerdo al sistema u órgano afectado y las características del patógeno varían con el tipo de defecto inmunologico.

Las enfermedades autoinmunes y malignidades se observan en una gran variedad de inmunodeficiencias.

AHF nos brinda gran información, sobre todo en patrones hereditarios autosomicos recesivos, ligados a X.Bonilla, Francisco A, Practice Parameter for the diagnosis and management of primary

immunodeficiency, Annals of Allergy, asthma & immunology, vol 94, may, 2005.Dra. ElizondoCRAIC Mty

• H. influenza• S. pneumonia

• N. meningitis• Klebsiella• Salmonella

• M. kansasii• M. Avium• M. Marinum


Historia clínica• Identificar el foco de infecciones

• Organismos identificados

• Respuesta al tratamiento

• Proceso infeccioso no infeccioso (alergia)

• Infección viral bacteriana

• Otros: defectos anatómicos, alergia, desórdenes metabólicos


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Jeffrey Modell Foundation

• (JMF)

• 1993

• 2 ó > en un año


• Jeffrey Modell Foundation (JMF)

• German Patients Organization for Primary Immunodeficiencies (DSAI)

• Association of the Scientific Medical Societies in Germany (AWMF)

• Objetivo: Utilidad de los tres scores vs Criterios de Duesseldorf

• Diseño: Prospectivo

• Pacientes: 210 px, 2010-2012, con sospecha de PID


• HC, APP, APPNP, AHF, PESO/TALLA• BH completa, con diferencial• VSG, PCR• PB completo• Ferritina, transferrina• Panel de IG completo con subclases

IGG• Complemento (CH50, AP50, C3, C4• Títulos isohemoaglutininas• Ac difteria y tétanos, VIH, neumococo• Citometría de flujo y Combur 9• Medición:


Jeffrey Modell Foundation (JMF)

German Patients Organization for Primary Immunodeficiencies (DSAI)

Association of the Scientific Medical Societies in Germany (AWMF)

Criterios de DuesseldorfDra. ElizondoCRAIC Mty

• Resultados:

• PID encontrada en 36 (17%) de los pacientes.

• JMF y DSAI sensibilidad inadecuada

• DSAI y AWMF especificidad insuficiente

• Criterios de Duesseldorf:

• 5 síntomas: linfopenia, OM >7, peso bajo, talla baja, falla en el crecimiento normal, neumonía >1.

• Hipogamaglobulinemia, falla de medro, alteración en el crecimiento, AB IV y abscesos.

Jeffrey Modell Foundation (JMF)

German Patients Organization for Primary Immunodeficiencies (DSAI)

Association of the Scientific Medical Societies in Germany (AWMF)

Criterios de DuesseldorfDra. ElizondoCRAIC Mty

Bonilla, Francisco A, Practice Parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency, Annals of Allergy, asthma & immunology, vol 94, may, 2005.

10 sintomas

a: • n. gonorrea• n. meningitidis

C-i:• M. kansasii• M. Avium• M. Marinum

1-10: • 1 o > algoritmos pueden ser considerados

1-2:• H. influenza• S. pneumonia

• N. meningitis• Klebsiella• Salmonella



2-2:Hipogamaglobulinemia profunda:• IgG < 100 mg/dL nińos• IgG <2-3/L adultos

2-4:• Por defecto en la cel B• Falla en la ayuda de cel T en la produccion de Ac


Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X

• Trastorno por inmunodeficiencia de anticuerpos; Células B

• Síntomas de infecciones piógenas recurrentes que generalmente aparecen a los 5 a 6 meses de edad.

• IgG menor de 200 mg/dL, con ausencia de IgM, IgA, IgD e IgE.

• Ausencia de células B en sangre periférica.

• Respuesta satisfactoria al tratamiento con reemplazo de inmunoglobulinas.

Parlow, et al, Inmunología básica y clínica, Trastornos por inmunodeficiencia de anticuerpos (células B) 349-365. Dra. Elizondo

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Inmunodeficiencia común variable


• Infecciones piógenas recurrentes, con inicio a cualquier edad.

• Mayor incidencia de enfermedades autoinmunitarias.

• Cifras de inmunoglobulinas totales menores a 300 mg/dL, con un valor de IgG inferior a 250 mg/dL

• Cifras de células B generalmente normales.


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Deficiencia selectiva de IgA


• Valor de IgA inferior a 2 mg/dL, con el resto de inmunoglobulinas normales o altas.

• Inmunidad mediada por células generalmente normales.

• Mayor incidencia de alergias, infecciones sinusales y pulmonares, enfermedades gastrointestinales y enfermedades autoinmunitarias.

• Ausencia de IgA en secreciones.


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Deficiencia selectiva de subclases de IgG


• Valores normales de IgG total, pero con deficiencia de una o mas subclases de IgG.

• Inmunidad normal de células T.

• Infecciones bacterianas y respiratorias recurrentes.

• A veces se acompaña de inmunodeficiencias como deficiencia selectiva de IgA o ataxia-telangiectasia.


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3-1Sospecha defecto celular:micobacterias, salmonella

Nivel molecular:defecto eje IL-12/IFN-y

3-2Diarrea cronica, falla de medro, infx oportunistas, rashLAB:• Hipogamaglobulinemia• Linfopenia• Alinfocitosis• Fenotipo por LAB

XLP:Enf. linfoproliferativa ligada al XNEMO:Factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B activadas.WAS:Wiskott-Aldrich

3-9:• T: b, B: a, NK: b: Mutaciones cadena y: JAK3 e IL7RA

3-14:• Considerar deficiencia de CD40L

3-5T: b, B: b: Sd. alinfociticos SCID

3-8T: b, B: a, NK: a : Sd. DiGeeorge



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Síndrome de Wiskott-Aldrich

• Trastorno por inmunodeficiencia mixta: celular (células T) y de anticuerpos (células B)

• Síndrome ligado al cromosoma X que consiste en eccema, infección piógena recurrente y trombocitopenia con volumen plaquetario bajo.

• Respuestas disminuidas de los anticuerpos a los antígenos polisacáridos bacterianos con valores bajos de IgM y altos de IgA e IgE.

• Disminución de la función de las células T con mayor susceptibilidad a enfermedades autoinmunitarias y malignas.

Parlow, et al, Inmunología básica y clínica, Trastorno por inmunodeficiencia mixta: celular (células T) y de anticuerpos (células B), 375-389. Dra. Elizondo

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Ataxia-Telangiectasia• Trastorno por inmunodeficiencia mixta: celular (células T) y de

anticuerpos (células B)

• Inicio clínico alrededor de los dos años de edad.

• Ataxia, telangiectasia e infección sinusal y pulmonar recurrente se presentan en el sindrome completo.

• Deficiencia selectiva de IgA, anergia cutánea y disminución de la función de la células T en la mayoría de los pacientes.

• Predisposición a cáncer, inclusive linfoma, leucemia y enfermedades malignas de las células epiteliales.


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4-1:Infx:abscesos, inf bacterianas recurrentes, micosis graves, dermatitis, cordon umbilical, infx piel, fragilidad osea.

LAB:neutropeniaNormalNeutrofilia (defecto adhesion celular)

4-9:Chediak-Higashi:Defecto granular especifico: 4-9:

HIES: sospecha clinica principalmente


Enfermedad granulomatosa crónica

• Enfermedades por disfunción fagocítica

• Susceptibilidad a infección S. aureus, S. epidermidids, Serratia marcescens, Aspergillus.

• Inicio de los síntomas en edad preescolar; linfadenitis exudativa, hepatoesplenomegalia, neumonía, osteomielitis y abscesos.

• Diagnóstico se establece mediante el resultado anormal de la prueba de nitroazul de tetrazolio NBT o citometría de flujo.

Parlow, et al, Inmunología básica y clínica, Enfermedades por disfunción fagocítica, 391-399 Dra. Elizondo

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Sindrome de JobHiperinmunoglobulinemi

a E• Enfermedades por disfunción fagocítica

• Infecciones estafilocóccicas recurrentes de piel , tejidos subcutáneos, pulmones, vías respiratorias superiores y huesos.

• Fascies toscas

• Valores séricos IgE altos >2,000 UI/mL

• Eosinofilia sanguínea y tisular

• Defectos quimiotácticos intermitentes.

Parlow, et al, Inmunología básica y clínica, Enfermedades por disfunción fagocítica, 391-399 Dra. Elizondo

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5-1:Enfermedades autoinmunes + infx bacterianasInfx NeiserriaInf recurrentes por encapsulados

CH50: ensayo complemento hemolitica totalAH50: actividad hemolitica de la via alternativa



Tratamiento:• TMO • IVIG o SCIG• Profilaxis antimicrobiana• inmunizacion

6-2:XLA, ARA, CVID

6-3: Inmunodeficiencias leves- moderadas:SIGAD, IGGSD, SAD

6-6Enf Granulomatosa Cronica: TMO


Inmunodeficiencia combinada grave (IDCG)• Trastorno por inmunodeficiencia mixta: celular (células T) y de

anticuerpos (células B)

• Inicio de infecciones virales, bacterianas, micóticas o protozoarias antes de los 3 meses de edad.

• Formas ligadas al cromosoma X, autosómicas y esporádicas.

• Valores inmunoglobulinas bajos o ausentes.

• Inmunidad de células T y células B gravemente dañada.

• Transplante de células progenitoras es el tratamiento de elección.


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Diagnóstico molecular

• Establecer diagnóstico sin equivocación

• Consejo genético específico

• Planeación de embarazo a futuro o sus resultados

• Asociaciones fenotípicas-genotípicas

• Identificar candidatos para terapias específicas genéticas.



Tamiz neonatal• La SCID reúne criterios para ser considerada dentro de

los programas universales de tamiz neonatal:

• Es mortal durante la infancia sin la reconstitución del sistema inmune

• Los pacientes cursan asintomáticos durante un breve periodo posterior al nacimiento.

• Se dispone de tratamientos efectivos.

• La intervención precoz cambia el pronóstico de los pacientes

• La prueba de tamiz puede detectar inmunodeficiencias graves.

Contreras-Verudzco FA y cols. Diagnostico oportuno de la inmunodeficiencia combinada graves SCID a traves del tamiz neonatal Alergia, Asma e Inmunología Pediátrica, vol23, 2:Agosto 2014Dra. Elizondo

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Tamiz neonatal• TRECs: (T cell receptor gene excision circles) los círculos de

escisión del receptor de T son subproductos del rearreglo de los genes del receptor de los linfocitos T en desarrollo y estos pueden ser detectados mediante el análisis de ADN, de los linfocitos de sangre periférica y por medio de gotas de sangre seca en las tarjetas de Guthrie.

• Técnica: Reacción en cadena de polimerasa.

• México:

• Unidad de Investigación en Inmunodeficiencias UIID del Instituto Nacional de Pediatría:

• Hasta mayo 2014 se han analizado 1,161 muestras con una media de 388 TREC/uL y dos muestras de pacientes con datos clínicos de SCID con valores de 1.2 y 7 TREC/uL.

Contreras-Verudzco FA y cols. Diagnostico oportuno de la inmunodeficiencia combinada graves SCID a traves del tamiz neonatal Alergia, Asma e Inmunología Pediátrica, vol23, 2:Agosto 2014Dra. Elizondo

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Conclusiones• Pacientes con sospecha de inmunodeficiencia, requiere la

evaluación del inmunólogo experto.

• Siempre que sea posible, evaluar al paciente en sospecha a nivel molecular.

• Diagnóstico debe de ser rápido, posible, para prevenir o iniciar tratamiento de reemplazo, antibioticoterapia o tratamiento profiláctico.

• Más de 250 trastornos genéticos descritos identificados.

• Síndromes inespecíficos por describir.

GraciasDra. ElizondoCRAIC Mty

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Sesión Académica del CRAIC: Abordaje inicial de las inmunodeficiencias primarias