Indicazioni attuali e future Indicazioni attuali e future

della Daptomicinadella DaptomicinaDr. Dino Sgarabotto

Malattie Infettive e TropicaliAzienda Ospedaliera di Padova

INDICATIONI PER DAPTOMICINAINDICATIONI PER DAPTOMICINA

• Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (cSSSI) causate da batteri Gram-positivi: Staphylococcus aureus (inclusi meticillino-resistenti), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae subspecies equisimilis, and Enterococcus faecalis (solo se vancomicino-sensibile) a 4mg/Kg/OD per 7 - 14 giorni

• Infezioni con emocolture positive (batteremia) da S. aureus, incluse quelle da endocardite destra, causate da isolati meticillino-sensibili o -resistenti a 6 mg/Kg/OD for 2 - 6 settimane

http://www.cubist.com/products/cubicin

LIMITAZIONILIMITAZIONI

• Daptomicina non è indicata per il trattamento dell’endocardite sinistra dovuta a S. aureus. (dati limitati e risultati scadenti). La daptomicina non è stata studiata nei pazienti con endocardite protesica.

• Daptomicina non è indicata per il trattamento della polmonite.

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AVVERTENZE E PRECAUZIONIAVVERTENZE E PRECAUZIONI• Reazioni anafilattiche e da ipersensibilità• Miopatia, definita come mialgie e astenia associata a aumento del CPK più

di 10 volte la norma (fino alla rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta in associazione alle statine)

• Polmonite eosinofila• Casi di neuropatia periferica • Diarrea associata a Clostridium difficile• Ci sono dati limitati disponibili dai trial clinici sulle cSSSI riguardanti

l’efficacia clinica della daptomicina in pazienti con clearance della creatinina (CrCL) < 50 mL/min

• Un intervento chirurgico appropriato(drenaggio, rimozione di device prostetici, sostituzione valvolare) e/o una modifica della terapia antibiotica può rendersi necessaria nei pazienti con batteriemia da S. aureus persistente o ricorrente o con risposta clinica inadeguata

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In sintesiIn sintesi• Batteriemie da MSSA e da MRSA come terapia

iniziale o come terapia di salvataggio in pazienti allergici o intolleranti a farmaci tradizionali

• Ma non ancora nelle infezioni gravi da MRSA come l’endocardite sx, lo shock settico e la polmonite necrotizzante

• Non passa la barriera ematoencefalica per cui non nelle meningiti

Prudenza clinica e MICPrudenza clinica e MIC

Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2008) 62, Suppl. 3, iii7–iii14

Daptomicina: nuovo antibioticoDaptomicina: nuovo antibiotico

• Daptomicina è un lipopeptide ciclico che determina depolarizzazione della membrana batterica anche in batteri non in replicazione

• Legame proteico reversibile del 92%• Legame irreversibile con la membrana

batterica e il surfactant polmonare (similitudine nelle componenti lipidiche)

JID 2005, 191: 2149-2152

Attività battericida contro MRSAAttività battericida contro MRSA

Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2008) 62, Suppl. 3, iii7–iii14

Daptomycin : in vitro time-kill assay

Altri antibiotici battericidi: 2-8 ore, se

batteriostatici: 24-48 ore

Tossicità muscolareTossicità muscolare• Aumento del CPK > 10 volte; raramente rabdomiolisi

acuta fino all’IR• Effetto collaterale dose-correlato: la Lilly abbandonò

la ricerca per questo problema che si verificava con 4 mg/Kg per due volte al dì, mentre la Cubist trovò che 8 mg/Kg per una volta al dì nel cane non determinava alcuna tossicità muscolare

• Sostanzialmente questo effetto collaterale è tempo-dipendente, mentre l’azione terapeutica della daptomicina è concentrazione-dipendente

CID 2010, 50 (Suppl 1): S10-S15 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2003, 47: 1318-1323

Impieghi futuriImpieghi futuri

• Al 10/3/11 ci sono 56 trial clinici sulla daptomicina conclusi o ancora in corso al www.clinicaltrials.gov:– 3 completati e con risultati disponibili che sono le

indicazioni registrate all’uso– 21 completati e in attesa di essere pubblicati

%%• Fra i più interessanti:– Impiego empirico nella neutropenia febbrile– Terapia nelle infezioni protesiche dell’anca da

MRSA o MSSA – Utilizzo nel paziente con insufficienza renale,

nell’emodialisi, nella dialisi peritoneale e nel CVVH– Utilizzo nel paziente pediatrico– Terapia domiciliare ev post-ricovero– Infezioni del CVC da Stafilococco aureo– Terapia dell’endocardite da enterococco

Impieghi difficiliImpieghi difficili

• Un problema chiave è capire se la daptomicina va usata in monoterapia a 8 mg/Kg/die o in associazione per gli impieghi più difficili

• La daptomicina è battericida e potenzialmente sinergica con numerosi antibiotici

• Per esempio: Daptomicina e Ampicillina per l’endocardite da Enterococcus faecalis? Daptomicina e Rifampicina per l’infezione di protesi ortopediche da MSSA o MRSA?

Sinergismi in vitroSinergismi in vitro• C’è sinergismo quando la MIC dei due antibiotici si

riduce di 4 volte• Dapto/Genta e Dapto/Netilmicina per MRSA e

Enterococcus spp.• Dapto/Ampicillin/sulbactam e Dapto/Fosfomicina e

Dapto/Oxacill per MRSA• Dapto/Ampicillin e Dapto/Rifampicin per VRE• Con l’associazione dapto/rifam la MIC della Rifam si

riduce di 8-600 volte!!!

J Antimicrobial Chemotherapy 2009, 64: 1130-1138

Sinergismi in vivo Sinergismi in vivo in modelli animaliin modelli animali

• Confermato il sinergismi soprattutto per enterococchi, un po’ meno per stafilococchi

• Le combinazioni efficaci sono risultate:– Dapto/genta– Dapto/rifamp– Dapto/beta-lattamine

• Mancano per ora studi clinici controllati nell’uomo

J Antimicrobial Chemotherapy 2009, 64: 1130-1138

• La Daptomicina penetra rapidamente ed è attiva contro i biofilm da stafilococco

• Il biofilm protegge i batteri dal sistema immunitario e dagli antibiotici

• La matrice extracellulare e lo strato esterno di cellule impediscono il libero accesso all'interno

• Talora sono necessarie dosi superiori fino a 1000 volte di antibiotici per sradicare dal biofilm i batteri in esso contenuti: questo può anche contribuire allo sviluppo di ceppi batterici resistenti agli antibiotici

Efficacia nel biofilmEfficacia nel biofilm

Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2009, 53: 2719-2724 e 3505-7

Biofilm nei materiali protesiciBiofilm nei materiali protesici

I batteri nel biofilm si legano insieme in una ragnatela appiccicosa di fibre polisaccaridiche che li ancora alle superfici e li uni agli altri.

Esempi di biofilm in naturaEsempi di biofilm in natura

… … e nel tempo libero!e nel tempo libero!

Efficacia dell’associazione Dapto/RifampEfficacia dell’associazione Dapto/Rifamp

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P< 0,001Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2009, 53: 2719-2724 e 3505-7

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6mg/Kg/die

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Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2009, 53: 2719-2724 e 3505-7 6mg/Kg/die

Conclusioni: un mercato affollato!Conclusioni: un mercato affollato!• La daptomicina si aggiunge ai nuovi antibiotici

contro i Gram positivi e agli altri che saranno presto disponibili

• Nonostante le specificità, nessun nuovo composto è risultato del tutto superiore alla vancomicina: per ora il mercato risulterà frammentato fra i vari composti

• Tuttavia questa abbondanza non dovrebbe far dimenticare la vecchia lezione di Semmelweis sul lavaggio delle mani