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NEFROPATIA DIABETICARAZONES PARA SU
TRATAMIENTO
DR. ERNESTO GARCIA RUBI
La diabetes es una enfermedad vascular
Retinopatía diabética~ 50%Causa principal de ceguera en adultos en edad de trabajo1
Nefropatía diabética~ 35%Causa principal de enfermedad renal en etapa terminal2
Enfermedad cardiovascular~ 45%
Apoplejía
Aumento en la mortalidad cardiovascular y apoplejía de 2 a veces3
Neuropatía diabética~ 40%Causa principal de amputaciones no traumáticas de las extremidades inferiores5
8/10 pacientes diabéticos mueren deeventos CV4
1 Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99–S102. 2 Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94–S98. 3 Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672–676. 4 Gray RP & Yudkin JS. In Textbook of Diabetes 1997.
5Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78–S79. Decision Resources., Inc.1999.
ND = nefropatía diabéticaAdler et al. Kidney Int. 2003;63:225-232.
Índices de transición anual a través de las etapas de ND
No hay nefropatía
Microalbuminuria
Macroalbuminuria
Creatinina plasmática elevada o terapia de reemplazo renal
2.0%(1.9% a 2.2%)
2.8%(2.5% a 3.2%)
2.3%(1.5% a 3.0%)
1.4%(1.3% a 1.5%)
3.0%(2.6% a 3.4%)
4.6%(3.6% a 5.7%)
19.2%(14.0% a 24.4%)
Mortalidad excesiva con hipertensión y proteinuria en Diabetes de tipo 2
Índice normalizado de mortalidad
Estado de hipertensión (H) y proteinuria (P) en diabetes de tipo 2
Wang SL et al. Diabetes Care. 1996;19:305-312.
0
500
1000
P-H- P-H+ P+H- P+H+ P-H- P-H+ P+H- P+H+Hombres Mujeres
Diabetes: La causa más común de la enfermedad renal en etapa terminal
Diagnóstico primario en pacientes que comienzan diálisis
United States Renal Data System. USRDS 2003 Annual Data Report. June 2003.
Diabetes44%
Hipertensión26%
Glomerulonefritis
18%
Otros
12%
Pacientes (n)ProyecciónIC del 95%
1984 1988 1992 1996 2000 2004 2008
0
100
200
300
400
500
600
700
r2 = 99.8%243,524
281,355520,240
No. de pacientes de diálisis
(miles)
Go et al. NEJM 2004;351:1296-1305
Relación entre GFR y Mortalidad y Eventos Cardiovasculares en una Población basada en la
Comunidad (n = 1,120,295)
Riesgo Relativo de CVD y Mortalidad en 3498 MD por Cuartil de Albuminuria (ACR)
Gerstein et al. JAMA 2001
1st 2nd 3rd 4th
Variable <0.22 0.22-0.57 0.58-1.62 >1.62 P for trend
IM, apoplejía y muerte CV
1 0.85(0.63-1.14)
1.11(0.86-1.43)
1.89(1.52-2.63)
<0.001
Toda causa de mortalidad
1 0.86(0.58-1.28)
1.41(1.01-1.95)
2.38(1.80-3.20)
<0.001
CHF 1 0.72(0.32-1.63)
1.83(0.98-3.43)
3.65(2.06-6.46)
<0.001
RR por Cuartiles de ACR (mg/mmol) (IC del 95%)
Factores de riesgo de mortalidad en pacientes con DM de tipo 2
Vigilancia de 9 años
N = 328 pacientes; *P < 0.01; †P < 0.05. vWf = factor de von Willebrand; CRP = proteína C-reactiva.Stehouwer et al. Diabetes. 2002;51:1157-1165.
AER
Micro 2.36 (1.54-3.63)*
Macro 4.74 (2.82-7.96)*
vWf
67.9% 1.02 (0.59-1.76)
111.9% 1.89 (1.17-3.08)*
CRP
1.9 mg/L 1.80 (1.06-3.08)†
5.5 mg/L 2.92 (1.76-4.85)*
RR (IC del 95%) ajustado por factores de riesgo comunes
Velocidad de la Onda de Pulso (PWV) en DMT2 con y sin AER elevada
ACR ≥3 mg/mmol ACR< 3mg/mmol
Sujeto no. 51 (M 39 F 12) 83 (M 50 F 33)
Edad, años 62 (33 -77) 59 (40 -76)
Duración de DM, años 10.1 ± 7.1 8.4± 5
PWV m/s* 10.9 ± 2.8 9.8 ± 2.3
SBP mmHg* 146 ± 22 132 ± 13
PP mmHg* 68 ± 19 56 ± 11
HbA1c %* 8.4 ± 1.6 7.5 ± 1.6
Smith A et al. 2004; Unpublished data
SBP mmHg
24022020018016014012010080
AC
R m
g/m
mol
0.1
1
10
100
Relación entre SBP y ACR en Pacientes de DMT2 con diferentes grados de AER
Smith et al 2004
Factores de crecimiento y citocinasFactores de crecimiento y citocinasFactores de crecimiento y citocinasFactores de crecimiento y citocinas
Moléculas de señal intracelularMoléculas de señal intracelularMoléculas de señal intracelularMoléculas de señal intracelular
HemodinámicoHemodinámicoHemodinámicoHemodinámicoMetabólicoMetabólicoMetabólicoMetabólico
GlucosaGlucosaGlicación avanzada Glicación avanzada
Estrés oxidativoEstrés oxidativo
Flujo/presiónFlujo/presión
Renina AngiotensinaRenina Angiotensina
Glomerulosclerosis diabética Glomerulosclerosis diabética
MMEETTAABBÓÓLLIICCOO
HHEEMMOODDIINNAAMMIIAA
Mecanismos de Nefropatía Diabética
CitocinasCitocinasTGF-b1 VEGFTGF-b1 VEGF MCP-1MCP-1
Receptores de CitocinaReceptores de Citocina AT1 Tipo II TGF-b1AT1 Tipo II TGF-b1
Moléculas que SeñalanMoléculas que Señalan PKC - P38 MAPKPKC - P38 MAPK
Matriz ExtracelularMatriz Extracelular
Esclerosis GlomerularEsclerosis Glomerular
GLUT-1 es el transportador principal de glucosa en las células mesangiales
La expresión exagerada de GLUT-1 semeja las anormalidades inducidas
por la glucosa
GLUT-1: El Transportador de Glucosa
Matriz Matriz Matriz
GLUT1
Fuera
Dentro
DSL/ WKY
DSH
SHR
PGC 35 mmHg
PGC 55 mmHg
PGC 35 mmHg
Vasos capilares glomerulares
Niveles de presión sistólica en ratas hipertensas y ratas de control (de 12
semanas)S
ysto
lic
Blo
od
Pre
ssu
re
(mm
Hg
)
DSN DSH WKY SHR
* *
* p<0.05
0
50
100
150
200
250
Gnudi et al Gnudi et al HypertensionHypertension 2003 2003
Expresión de GLUT-1 en la corteza renal de rata
DSH DSN
WKYSHR
Gnudi et al Gnudi et al HypertensionHypertension 2003 2003
GLUT-1 GLUT-1
La expresión de la proteína de GLUT-1 está sobrerregulada en los glomérulos aislados de
ratas Dahl hipertensas y sensibles a la sal
*
Gnudi et al Gnudi et al HypertensionHypertension 2003 2003
0
0.4
0.8
1.2
1.6
2
WKY SHR
0
0.4
0.8
1.2
1.6
2
DSN DSH
% d
e ca
mb
io
% d
e ca
mb
io
TGF-β1 TGF-β1
WKY SHR DSN DSH
*
La expresión de la proteína TGFβ-1 está sobrerregulada en los glomérulos aislados de ratas Dahl sensibles a la sal e
hipertensas
Gnudi et al Gnudi et al HypertensionHypertension 2003 2003
0
50100
150200
250300
350
WKY SHR
050
100150200250300350
DSN DSH
Método
•Células Mesangiales:glomérulos de muestrashumanas de nefrectomía
caracterizadas por IF
•Unidad de Estrés:Frecuencia: 60 ciclos/minutoElongación: 10%
Vacío
ElongaciónFlexible
Rigidez deControl
Gnudi et al Gnudi et al HypertensionHypertension 2003 2003
El elongación induce GLUT1 y el transporte basal de glucosa en células mesangiales humanas
ERK1/2
C-jun
SAPK/JNK1-2P38-MAPK
TCF/Elk-1
C-fos
ATF2
AP-1
TGF1
glucosa
hexosaminas
glucosa
GFATGlut1
núcleo
PKC
Especies de oxígeno reactivo
SorbitolDiacilglicerol
PKC
Burt et.al. Diabetologia 2003Burt et.al. Diabetologia 2003
La activación de HBP induce TGFLa activación de HBP induce TGFβ1 a través de PKC y P38-MAPKβ1 a través de PKC y P38-MAPK
Hipótesis• Un ataque hemodinámico, a través de una expresión exagerada de
los transportadores de GLUT1, aumenta el metabolismo intracelular de la glucosa en todo nivel dado de glicemia predominante.
• Por lo tanto, la HMC estirada detecta una concentración mayor que
la glucosa ambiental real y responde exageradamente.
Especulación• Un efecto directo de esta “cooperatividad mecánica
y metabolica” es la esclerosis que favorece la falla del órgano.
ELONGACIÓN E
INFLAMACIÓN
Inflamación en ND La infiltración temprana de macrófagos
dentro de los glomérulos se encuentra
en la diabetes humana y experimental.
La prevención del reclutamiento de
macrófagos es una acción protectora
en animales diabéticos.
La proteína-1 quimiotáctica de
monocitos (MCP-1) está expresada
exageradamente en los glomérulos del
diabético.
Diabetes inducida por SZTTinción de ED-1
0
50
100
150N
úm
ero
de
cél
ula
s m
igra
das
estirada+
MCP-1 ab
El elongación induce la quimiotaxis de los monocitos en las células humanas mesangiales a
través de MCP-1
*
* p<0.01
noestirada
no estirada+
MCP-1 ab
estirada
Gruden G et al submittedGruden G et al submitted
El elongación favorece la unión de NFB DNA
1) Sólo sonda de NFB marcado (no hay extracto nuclear
2) Extracto nuclear no provocado por elongación + sonda de NFB
3) Extracto nuclear por elongación + sonda de NFB
4) control (exceso de sonda de NFB no marcada)
EMSA: ensayo del cambio de movilidad electroforética
1 2 3 4
NFB Inespecífico
+p50 +p65 Ab Ab
NS NS SS Cambio exageradoCambio exagerado
Gruden G et al submittedGruden G et al submitted
Niv
eles
de
la p
rote
ína
MC
P-1
(nú
mer
o d
e ve
ces
de
aum
ento
)
SN50: inhibidor muy específico de NFB (1µM)
La inhibición de NFB impide la producción de MCP-1 inducidapor elongación en las células mesangiales humanas
* p<0.05
0
0.5
1
1.5
2
2.5
ninguna
elong.
Elong. Elong. +
SN50
ningunaelong.
+ SN50
*
Gruden G et al submittedGruden G et al submitted
La Estrategia Terapéutica: Clásico y Moderno
RENAAL: Meta Final Primaria Compuesta
RENAAL = Reducción de las Metas en NIDDM con Losartan, un antagonista de la angiotensina II; Brenner BM et al. N Engl J Med. 2001;345:861-869.
ESRD o Muerte
Duplicación de la Creatinina Sérica
0 12 24 36 48Meses
0
10
20
30
% C
on
Ev
en
tos
P = 0.006RR 25%
751 692 583 329 525252525252762 689 554 295 36P (+CT)
L (+CT)
ESRD
751 714 625 375 69L (+CT)
0 12 24 36 48Meses
% C
on
Ev
en
tos
0
10
20
30
762 715 610 347 42P (+CT)
P = 0.002RR 28%
Placebo
Losartan
P (+CT)L (+CT)
0 12 24 36 48Meses
0
10
20
30
40
50
% C
on
Ev
en
to
P = 0.010RR 20%
751 714 625 375 69762 715 610 347 42
Placebo
Losartan
Placebo
Losartan
*La proteinuria es medida como el cociente de albúmina:creatinina en orina a partir de la primera micción.Brenner BM et al. N Engl J Med. 2001;345:861-869.
0 12 24 36 48Meses
Medianadel % de cambio
-60
-40
-20
0
20
40
751 661 558 438 167L (+CT)P (+CT) 762 632 529 390 130
P = 0.0001 35% de reducción general
RENAAL: Cambio del nivel basal en Proteinuria*
Placebo
Losartan
<140140–151
151–165>165
<0.5
>2.51.25–2..5
0.5–1.2
Cuartiles basales de proteinuria (g/g)
Cuartiles de las SBP basales(mm Hg)
Pro
porc
ión
de
riesg
o
15.4
5.5
2.4
1.4
13.2
6.7
1.8
1.0
15.7
2.0
1.6
0.9
17.1
3.6
1.1
1.0
0
5
10
15
20
No publicado
RENAAL: Contribución de SBP basal o proteinuria a ESRD en la nefropatía diabética
RENAAL: Proteinuria basal como una determinante de eventos renales en la DMT2
De Zeeuw et al. Kidney Int. 2004; 65: 2309–20
Meta Compuesta ESRD
0 12 24 36 48
Mes
0
20
40
60
80
100
% c
on m
eta
rena
l
3.0 g/24h
<1.5 g/24h
0 12 24 36 48
Mes
0
20
40
60
80
100
% c
on m
eta
de E
SR
D
3.0 g/24h
<1.5 g/24h
RENAAL: Respuesta basal antiproteinúrica vs. Riesgo renal
Reducción de albuminuria (%)
-90 -25 0 25 50 72
Reducción de albuminuria (%)
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
Índi
ce d
e rie
sgo
-90 -25 0 25 50 72
Meta Renal ESRD
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
De Zeeuw et al. Kidney Int. 2004; 65: 2309–20
La presión sanguínea y las respuestas proteinúricas ante una dosis en aumento de ACE-Is
% de reducción vs. Control
-80
-70
-60
-50
-40
-30
-20
-10
05 mg 10 mg 15 mg 20 mg
Dosis de Lisinopril (mg)
MAP Proteína en orina
Adapted from Palla R et al. Int J Clin Pharmacol Res. 1994;14:35-43.
Variable Riesgo Relativo(IC del 95%)
Valor de P
Nefropatía 0.39 (0.17-0.87) 0.003
Retinopatía 0.42 (0.21-0.86) 0.02
Neuropatía 0.37 (0.18-0.79) 0.002autonómica
Neuropatía 1.09 (0.54-2.22) 0.66periférica
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
Mejor terapia
intensiva
Mejor terapia común
Gaede P et al. N Engl J Med. 2003;348:383-393.
Estudio de Steno 2: La terapia intensiva reduce el riesgo relativo de la enfermedad microvascular en pacientes con
DM de tipo 2 y microalbuminuria: vigilancia de 7.8 años
Meses de vigilancia
Meta compuesta = Muerte por causas CV, IM no fatal, injerto de derivación de las arterias coronarias, Intervención percutánea coronaria, apoplejía no fatal, amputación, o cirugía en una enfermedad de arterias ateroscleróticas periféricas.Gaede P et al. N Engl J Med. 2003;348:383-393.
Meta Primaria Compuesta (%)
00 3612
966048 847224
60
30
40
20
10
50
Terapia intensiva
Terapia común
Índice de riesgo = 0.47 (IC del 95% 0.24 a 0.73;P = 0.008)
Steno 2: La terapia intensiva reduce la morbilidad y mortalidad por CVD
Landmark ACE Inhibitor Trials in Diabetics
Study Drug N DosingStudy years
Endpoint P-value
LewisCaptopr
il409
25 mg tid
~ 3Doubling of
serum creatinine
P=0.007
Lebovitz
Enalapril
1655-40 mg qd
~ 3
Correlation of MAP w/ rate of change in
GFR
P=0.026
ABCD Trial
Enalapril
4705-40 mg qd
524-hr
creatinine clearance
NS
Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 1993;329(20):1456-1462. Lebovitz HE, et al. Kidney Int. 1994;45(suppl45):S150-S155.Estacio RO, et al. Diabetes Care. 2000;23(suppl2):B54-B64.
ABCD = Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes Trial
www.hypertensiononline.org
ACE-I Is More Renoprotective Than Conventional Therapy in Type 1 Diabetes
% with doubling of
baseline creatinine
100
75
50
25
0
0 1 2 3 4
Baseline creatinine >1.5 mg/dL
Captopriln=207
Placebon=202
P<.001
Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 1993;329(20):1456-1462.
Years of follow-up
www.hypertensiononline.org
ACE-I Is More Renoprotective than Conventional Therapy in Type 1 Diabetes
% c
han
ge
in p
rote
inu
ria 40
20
0
-20
-40
-60
CaptoprilPlacebo
P<.001
De
crea
se in
mea
n a
rte
rial
pre
ssur
e (
mm
Hg
)
2
0
2
-4
-6
-8
CaptoprilPlacebo
NS
Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 1993;329(20):1456-1462. www.hypertensiononline.org
Relationship of Achieved Mean Arterial Pressure to Parameters of Renal Function in Type 1
Diabetes
Meanarterialpressure(mmHg)*
nFinal total
proteinuria(mg/24h)
Serumcreatini
ne(mg/dL)
GFR(mL/min)
# patients with final proteinuria <500 mg/24h
< 92 471,073 + 1,535† (418)
+0.14† -5.2† 27
92.1–99.9
411,830 + 1,701 (1,798)
+0.38 -6.2 11
100–107 324,249 + 4,754 (2,659)
+0.38 -11.6 2
107.1 64,882 + 2,878 (5,825)
+0.92 -11.0 0
Note: Values expressed as mean + SD. Data based on achieved blood pressures, not randomized blood pressure goals.
*Mean of all pressure readings observed during the trial for each patient.† P < 0.05 when < 92 group is compared with these patients with MAP >92.1 mmHg.
Lewis JB, et al. Am J Kidney Dis. 1999;34(5):809-817. www.hypertensiononline.org
Impact of ACE-I on BP and GFR:Acute and Chronic Effects
*P<0.05 compared to baseline
Bakris GL, Weir MR. Arch Intern Med. 2000;160(5):685-93.©American Medical Association
GF
R m
l/min
/1.7
3m2
*
**
*
*
www.hypertensiononline.org
ARB (Losartan) Reduces Urinary Albumin and TGF-1 in Type 2 Diabetes with Microalbuminuria
Esmatjes E, et al. Nephrol Dial Transplant. 2001;16(Suppl1):90-93.
160
140
130
120
24-hour Systolic BPP<0.01 vs baseline
mm
Hg
4 Weeks
90
80
70
60
24-hour Diastolic BPP<0.03 vs baseline
Baseline 8 Weeks
mm
Hg
50
Urinary Albumin ExcretionP<0.01 vs baseline
100
90
80
70
60
mcg
/min
6
5
4
3
2 1
TGF-P<0.005 vs baseline
Baseline 4 Weeks 8 Weeks
ng/
mL
www.hypertensiononline.org
Landmark Trials in Diabetics and Non-Diabetics with ESRD/Death as an Endpoint
Trial YearEndpoint
significance
Achieved BP
Captopril
1993 P=0.007 141/82
AIPRI 1996 P<0.001 139/82
REIN 1997 P=0.03 142/84
RENAAL 2001 P=0.01 142/77
IDNT 2001results pending
results pending
Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 1993;329(20):1456-1462. Maschio G, et al. N Engl J Med. 1996;334(15):939-945.
The GISEN Group. Lancet. 1997;349:1857–1863. www.hypertensiononline.org
Landmark Renal Trials inNon-Diabetics with ACE Inhibitors
Study Drug DosingSurvival Benefit
Study Duration
AIPRI Benazepril 10-20mg qd
P<0.001~3.0 years
REIN Ramipril5-10
mg qd
P=0.03~ 3.5 years
AIPRI = ACE Inhibition in Progressive Renal Insufficiency StudyREIN = Ramipril Efficacy In Nephropathy Study
Maschio G, et al. N Engl J Med. 1996;334(15):939-945.The GISEN Group. Lancet. 1997;349:1857-1863. www.hypertensiononline.org
AIPRI: Baseline Prognostic Factors and Reduction of Risk for Progressive Renal Insufficiency with ACE-I
≤1gm >1 to <3gm ≥3gm
24-Hr Urine Protein Excretion
>45 ml/min ≤45 ml/min
Creatinine Clearance
71%
46%
31%
53%
66%
Maschio G, et al. N Engl J Med. 1996;334(15):939-945. www.hypertensiononline.org
REIN Study: ACE Inhibition in Proteinuric Non-Diabetic Nephropathy
Baseline SBP
∆ SBPBaseline
DBP∆ DBP
Ramipril
149.8-5.8 mmHg
92.4-4.2 mmHg
Placebo
148.0-3.4 mmHg
91.3-3.4 mmHg
00 66 1212 1818 2424 3030 3636
100
80
60
40
20
0
100
80
60
40
20
0
RamiprilRamipril
PlaceboPlacebo
P=0.02P=0.02
The GISEN Group. Lancet. 1997;349:1857–1863.
% o
f pa
tient
s w
ithou
tco
mbi
ned
endp
oint
*
*Combined endpoint = doubling of baseline serum creatinine concentration or end stage renal failure
www.hypertensiononline.org
REIN Study: ACE Inhibition in Proteinuric Non-Diabetic Nephropathy
Mea
n r
ate
of
GF
R d
ecli
ne
(mL
/min
/mo
nth
)
1.61.41.21.00.80.60.40.20.0
Baseline urinary protein excretion
(g/24 h)
n = 613–4.5
n = 364.5–7.0
n = 20 7.0
The GISEN Group. Lancet. 1997;349:1857–1863.
% p
ts w
ith
do
ub
lin
go
f b
asel
ine
Cr
or
ES
RD 70
60
50
40
30
20
10
0
Baseline urinary protein excretion
(g/24 h)
n = 873–4.5
n = 484.5–7.0
n = 31 7.0
Placebo
Ramipril
www.hypertensiononline.org
REIN Study: Ramipril Group Median Change in Urinary Protein Excretion
% c
han
ge
in u
rin
ary
pro
tein
exc
reti
on
Months
The GISEN Group. Lancet. 1997;349:1857–1863. www.hypertensiononline.org
ACE-I Provides Greater Renoprotection Than Non-ACE-I in Patients with
Diabetic and Non-Diabetic Nephropathy
Study YearConclusions about
ACE inhibitors (ACE-I)Bjork et al
1992ACE-I reduced both the rate of decline in GFR and the amount of albuminuria.
Lewis et al
1993
In Type I diabetics, ACE-I reduced proteinuria, risk of doubling serum creatinine, and risk of ESRD+Death. But, ESRD alone was not reduced.
REIN 1997
In non-diabetics, ACE-I reduced proteinuria, risk of doubling serum creatinine, and risk of ESRD+Death. But, ESRD alone was not reduced.
MicroHOPE 2000
ACE-I reduced progression of proteinuria from normoalbuminuria to microalbuminuria and from microalbuminuria to macroalbuminuria.
AASK 2001
ACE-I was superior to amlodipine in reducing proteinuria among non-diabetic African Americans with hypertension and kidney disease.
www.hypertensiononline.org
HOPE TRIAL:Independent Predictive Variables for Combined Endpoints
of CV Death, MI, and Stroke
Variable Hazard Ratio
Microalbuminuria 1.59
Creatinine > 1.4 mg/dL 1.40
CAD 1.51
PVD 1.49Diabetes Mellitus 1.42
Male 1.20Age 1.03
Waist-Hip Ratio 1.13
Mann JFE, et al. Ann Intern Med. 2001;134(8):629-636. www.hypertensiononline.org
<1.4 mg/dL
All Patients Placebo
Eve
nts
per
100
0 P
erso
n-Y
ears
, n
Primary Outcome*
Myocardial Infarction*
CardiovascularDeath*
All Death*
>1.4 mg/dL <1.4 mg/dL >1.4 mg/dL
<1.4 mg/dL >1.4 mg/dL<1.4 mg/dL >1.4 mg/dL
Ramipril
HOPE Trial: Main Outcomes and Serum Creatinine
Mann JFE, et al. Ann Intern Med. 2001;134(8):629-636.Reprinted by permission, ACP-ASIM.
*p=<0.001
www.hypertensiononline.org
<1.4 mg/dL
Placebo
Ramipril
Eve
nts
per
100
0 P
erso
n-Y
ears
, n Diabetic
PatientsHypertensive Patients
Non-Diabetic Patients Normotensive Patients
>1.4 mg/dL <1.4 mg/dL >1.4 mg/dL
<1.4 mg/dL >1.4 mg/dL<1.4 mg/dL >1.4 mg/dL
HOPE Trial: Primary Outcomes and Serum Creatinine
Mann JFE, et al. Ann Intern Med. 2001;134(8):629-636.Reprinted by permission, ACP-ASIM. www.hypertensiononline.org
Comparison of Anti-Hypertensive Regimens on Proteinuria
With similar reductions of blood pressure…
• Dihydropyridine calcium channel blockers (DHPCCB) increase proteinuria
− Ref: Mimran A, et al. Diabetes Care. 1988;11:850-853.
− Ref: Demarie BK, Bakris GL. Ann Intern Med. 1990;113:987-988.
− Ref: Agodoa L, et al. JAMA. 2001;285(21):2719-2728.
• Non-DHPCCB reduces proteinuria when a DHPCCB produces no change or increase in proteinuria
• Ref: Smith AC, et al. Kidney Int. 1998;54:889-896.
• Ref: Kloke H, et al. Kidney Int. 1998; 53:1559-1573.
www.hypertensiononline.org
Mean Changes in Albuminuria and Mean Arterial Pressure (MAP) in Studies
of Patients with HTN and Proteinuria
N=173 N=121 N=111 N=723
Nifedipine
OtherDihydropyridine
CCBs
Diltiazem &Verapamil
CCBs
AllACE Inhibitors
Kloke H, et al. Kidney Int. 1998;53:1559-1573. www.hypertensiononline.org
ACE-I + Verapamil: Additive Reduction of Proteinuria in Type 2 Diabetes at 1 Year
Trandolapril (5.5 mg/d)
Verapamil (315 mg/d)
Trandolapril (2.9 mg/d) + Verapamil (219 mg/d)
*
Bakris GL, et al. Kidney Int. 1998;54:1283-1289. Reprinted by permission, Blackwell Science, Inc.
-33%
-27%
-62%
*p <0.001 combination vs either monotherapy
Per
cen
t re
du
ctio
n
n=12 n=11 n=14
www.hypertensiononline.org
Nuevas Oportunidades Terapéuticas:Tratamiento de la causa original
El síndrome metabólico: Una red de factores escleróticos
Adapted from McFarlane S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86:713–718.
Enfermedad Microvascular
Factores genéticos
Factores ambientales
Resistencia a la Insulina
Hiperglicemia/IGT
Dislipidemia
Hipertensión
Disfunción endotelial/ Microalbuminuria
Hipofibrinólisis
Inflamación
Diseño Experimental
RatasSpragueDawley
(10 semanas)
STZ ip
1 3 9 months•Peso corp.•BG•SBP•AER (24 h)•Peso riñón•Macrófago
•Peso corp.•BG•SBP•AER (24 h)•Peso riñón•Macrófago
•Peso corp.•BG•SBP•AER (24 h)
Diabética
Diabética + RSG
Control
Control + RSGn=8 por grupo
Vehículo ip
Glucosa en Sangre
0
5
10
15
20
25
30
35
basal 1 3 9
meses
Glu
cosa
San
gu
ínea
mM
Diabético
Diabético + RSG
Control
Control + RSG
Presión Sanguínea 1 mes
DBP0
50
100
150
200
SBP
0
50
100
150
200
0
50
100
150
200
3 meses
9 meses
mm
Hg
mm
Hg
mm
Hg
mm
Hg
mm
Hg
mm
Hg
Diabético Diabético Control Control RSG RSG
0
1
10
100Diabético
Diabético + RSG
Control
Control + RSG
Rosiglitazona impide la albuminuria en ratas diabéticas con Estreptozotocina
p<0.05*
Alb
um
inu
ria
(m
g/2
4 h
ora
s)
1 mes 3 meses 9 meses
Diabético
Diabético + RSG
Control
Rosiglitazona impide la infiltraciónglomerular de macrófagos a los 9 meses
Control + RSG
Setti G et al, ADA 2004 Setti G et al, ADA 2004 # 837-P# 837-P
Rosiglitazona impide la quimiotaxis de monocitos inducida por elongación en células mesangiales
humanas
Niv
eles
de
Pro
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CP
-1(n
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Nú
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0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
sinelong
elong0
50
100
150
200
250
sinelong
+RSG
elong+
RSG
sinelong
elong sinelong
+RSG
elong+
RSG
* p < 0.05 ** p < 0.01
Gruden G et al submittedGruden G et al submitted
sin elong elong sin elong elong
+ rosiglitazona
Un
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N d
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B(#
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e ca
mb
io)
SE E SE+R S+R
*
Rosiglitazona Impide la Unión delADN de NFkB Inducida por la
Elongación
*p< 0.03
SE: sin elongación E: elongación R: rosiglitazonaSE: sin elongación E: elongación R: rosiglitazona Gruden G et al submittedGruden G et al submitted
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
4
Resumen
Respuesta inflamatoria inducida por la diabetes en el riñón está bloqueado por rosiglitazona
Media de la presión diastólica ambulatoria de 24 horas
Rosiglitazona Agregada a Metformina: Efecto en la Presión Diastólica
-3
-2.5
-2
-1.5
-1
-0.5
0
0.5
GLI + METN = 87MediaBasal
78.5 mm Hg
RSG + METN = 94MediaBasal
79.7 mm Hg Efecto ajustadopor tratamiento
C
amb
io r
esp
ecto
el v
alo
r b
asal
(mm
Hg
)
=0.3P=0.5984
=-2.3P=0.0001 =-2.5
P=0.0024
Estudio 137, GSK 2004, datos de archivoEstudio 137, GSK 2004, datos de archivo
Med
ia d
el c
amb
io e
n l
a p
end
ien
te d
e la
do
sis
resp
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etil
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san
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íneo
po
r lo
g d
e g
/min
/dl
de
AC
h)
200
100
0
-100
*P < 0.05 vs. basal† P < 0.005 vs. placebo
RSG 8 mg/día
MET1.5 g/día
PBO
* †
Rosiglitazona: Efecto en el flujo sanguíneo en el antebrazo, una medida de la función endotelial
n = 22 28 24 basal = 240 317 277
Aumento de 123% en la
estimación del flujo
sanguíneo (función
endotelial)
Barras de error = EEM
Natali A, et al. Diabetes Care 2004; 27:1349–1357.
Rosiglitazona: Efecto en E-selectina, un Marcador de la Disfunción Endotelial
n = 51 48
–15
–10
–5
0
5
10M
edia
geo
mét
rica
del
cam
bio
d
el b
asal
en
E-s
elec
tin
a (%
)
Barras de error = IC del 95%
Albertini JP, et al. Diabetes 2004; 53 (Suppl. 2):A117.
PBO RSG 8 mg/día
Basal = 76 ± 6 ng/ml*P = 0.3051 vs. basal†P = 0.03 vs. basal‡P = 0.004 vs. PBO
† ‡
*
Rosiglitazona Agregada a Metformina: Efecto en Endotelina-1
Endotelina-1 Inmunorreactiva
-7
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
1
2
3
GLI + METN = 148
Media GeométricaBasal
1.2 pg/mL
RSG + METN = 161
Media GeométricaBasal
1.2 pg/mLEfecto ajustado por tratamiento
C
amb
io r
esp
ecto
del
valo
r b
asal
(p
g/m
l)
=2.0P=0.3702
=-4.8P=0.0304
=-6.1P=0.0291
Estudio 137, GSK 2004, datos de archivoEstudio 137, GSK 2004, datos de archivo
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
GLI + METN = 149
Media GeométricaBasal
58.6 mcg/mg
RSG + METN = 157
Media GeométricaBasal
68.3 mcg/mg
Efecto ajustado por tratamiento
C
amb
io r
esp
ecto
del
valo
r b
asal
(m
cg/m
g)
=-3.3P=0.6517
=-27.5P=0.0001
=-19.5P=0.0368
Análisis ITT del Índice Urinario de Albúmina:Creatinina
Estudio 137, GSK 2004, datos de archivoEstudio 137, GSK 2004, datos de archivo
Rosiglitazona agregada a Metformina: Efecto en ACR
*
*–40
–30
–20
–10
0
Cam
bio
del
bas
al (
%)
generación de ROS MCP-1 CRP
*
Rosiglitazona: Efecto en los factores involucrados en los procesos escleróticos
Mohanty P, et al. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89(6):2728–2735.
Pacientes obesos con diabetes tipo 2, n = 11 *P < 0.05 vs. basal y controlMCP-1 Basal = 411 ± 46 pg/ml, CRP = 6.06 ± 0.73 µg/mlTratamiento de 6 semanas con 4 mg/día de RSG Barras de error = EE
Endothelial Endothelial dysfunctiondysfunction
HypertensionHypertension
Hyperglycemia
Dyslipidemia
InflammationInflammation
INSULINRESISTANCE
Rosiglitazona: Potencial de impacto en
riesgos vasculares
Festa A, et al. Circulation 2000; 102:42–47; Reaven GM, et al. Annu Rev Med 1993; 44:121–131.
Vascular disease
MicroalbuminuriaMicroalbuminuriaHypofibrinolysis
RSG hiperglicemia
RSG HDL y sdLDL
RSG PAI-1
RSG IR
RSG RSG CRP, CRP, MCP-1MCP-1 Infiltración de Infiltración de
macrófagosmacrófagos
RSG RSG BP BP
RSG RSG microalbuminuria microalbuminuria
RSG RSG reactividad reactividad
vascularvascular
¿Enfermedad microvascular?
Las fuerzas mecánicas y el metabolismo alterado de la glucosa interactúan estrechamente en la patobiología del daño terminal de los órganos en la diabetesLas intervenciones nuevas que tratan las causas originales de las complicaciones microvasculares pueden fortalecer aun más nuestras estrategias terapéuticas y preventivas
CONCLUSIONES