1. STUDI OSSERVAZIONALI STUDI DESCRITTIVI STUDI ANALITICI STUDI CASO-CONTROLLO STUDI LONGITUDINALI STUDI TRASVERSALI STUDI EPIDEMIOLOGICI

2. RETROSPETTIVI Casi di malattia Esposizione passata al fattore di rischio Confronto con un gruppo di controllo Solitamente soggetti sani STUDI CASO-CONTROLLO

3. STUDI CASO-CONTROLLO SI CONSIDERANO DUE GRUPPI DI SOGGETTI soggetti affetti dalla particolare condizione in studio soggetti con le stesse caratteristiche dei primi, ma non affetti dalla particolare condizione in studio CASI CONTROLLI LATTENDIBILIT DEI RISULTATI DIPENDE DALLA CORRETTA SELEZIONE DEI CASI E DEI CONTROLLI

4. Studi analitici che permettono di indagare sul ruolo eziopatogenetico di eventuali fattori di rischio STUDI CASO-CONTROLLO Molto diffusi nella pratica epidemiologica in quanto permettono di studiare malattie poco frequenti

5. STUDI CASO-CONTROLLO 1. Definizione degli obiettivi 2. Rassegna dei dati disponibili 3. Scelta e definizione della popolazione da studiare 4. Raccolta ed analisi dei dati TAPPE DELLO STUDIO

6. STUDI CASO-CONTROLLO OBIETTIVI E CAMPI DI APPLICAZIONE Relazione fattore di rischio MALATTIA Stima del rischio relativo (OR)

7. STUDI CASO-CONTROLLO I CASI La definizione di caso deve essere ben specificata dal protocollo dindagine; essa deve considerare criteri di inclusione ed esclusione oggettivi. E necessario adottare criteri semplici, basati su misure facili da eseguire, ma che siano anche rigidi, per poter definire i soggetti senza incertezze.

8. Ove possibile, per la definizione di caso, opportuno adottare criteri sui quali si siano gi ottenuti accordi nellambito di Consensus Conferences In genere si utilizzano i casi incidenti, ossia di nuova diagnosi, evitando i casi prevalenti che potrebbero avere alcune caratteristiche particolari (ad es. forme meno gravi di malattia con una sopravvivenza pi lunga) I CASI STUDI CASO-CONTROLLO

9. STUDI CASO-CONTROLLO LA FONTE DEI CASI Ospedali Ambulatori Consultori Studi medici Registro tumori

10. STUDI CASO-CONTROLLO CONTROLLI E molto importante che i controlli abbiano le stesse caratteristiche individuali dei casi I controlli vengono spesso scelti fra i ricoverati nello stesso ospedale in cui vengono selezionati i casi, a condizione che la causa del ricovero non sia in alcun modo correlata alla patologia in studio

11. STUDI CASO-CONTROLLO CONTROLLI Possono essere usati come controlli campioni di popolazione generale o di popolazioni coabitanti, o di popolazioni vicine negli studi territoriali

12. Una possibilit di scelta dei controlli fornita dalla tecnica dellappaiamento (matching): per ogni malato si seleziona una persona che abbia le stesse caratteristiche (et, sesso, luogo di nascita, condizione sociale) ma che non sia affetta dalla malattia. Unaltra modalit consiste nella scelta di un gruppo di controllo che, globalmente, abbia caratteristiche simili a quelli dei casi tranne che la malattia o condizione correlata ad essa. STUDI CASO-CONTROLLO SCELTA DEI CONTROLLI

13. STUDI CASO-CONTROLLO RACCOLTA DEI DATI Il protocollo deve esprimere chiaramente le determinazioni e le variabili da valutare. Bisogna raccogliere i dati riguardanti i casi ed i controlli (sesso, et, etc.) con particolare interesse ed attenzione verso i livelli di esposizione al fattore di rischio in studio

14. STUDI CASO-CONTROLLO ANALISI DEI DATI Lanalisi statistica verte sulla ricerca se, in passato, i casi sono stati esposti, in modo diverso rispetto ai controlli, ad uno o pi fattori di rischio Si raccolgono quindi informazioni sulla presenza o assenza di malattia e sulla presenza o assenza di esposizione ad un fattore di rischio e si suddividono i soggetti in quattro categorie utilizzando la tabella di contingenza 2X2

15. STUDI CASO-CONTROLLO ANALISI DEI DATI In questa situazione non si possono avere i tassi di incidenza perch si parte dallosservazione di casi di malattia gi in atto

16. Esposti (A) Non esposti(C) Esposti (B) Non esposti (D) Inizio Studio Gruppo malati(A+C) Gruppo di controllo (non malati) B+D STUDI CASO-CONTROLLO PASSATO PRESENTE

17. STUDI CASO-CONTROLLO Si pu invece calcolare lODDS RATIO o RAPPORTO DI PROBABILITA b + d a + c c + d d c Non esposti (Exp -) a + b b a Esposti (Exp +) Controlli (M -) Casi (M+)

18. STUDI CASO-CONTROLLO 1. Si calcola la probabilit di essere esposti rispetto a quella di non essere esposti per i casi (a/a+c): (c/a+c)= a/c 2. Si effettua lo stesso calcolo per i controlli (b/b+d): (d/b+d)= b/d b + d a + c c + d d c Exp- a + b b a Exp+ Controlli (M -) Casi (M+)

19. STUDI CASO-CONTROLLO 3. Si calcola poi la probabilit di essere esposti per i casi rispetto alla probabilit essere esposti per i controlli e cio il Rapporto di probabilit o Rapporto di Odds a/c: b/d = ad/bc OR = axd bxc b + d a + c c + d d c Exp- a + b b a Exp+ Controlli (M -) Casi (M+)

20. STUDI CASO-CONTROLLO ODDS RATIO SE 1 gli esposti ammalano pi dei non esposti, il fattore considerato associato allo sviluppo della malattia

21. 1. Valutare il ruolo di uno o pi fattori di rischio nelleziopatogenesi della malattia 2. Stimare il rischio relativo attraverso il calcolo dellOdds Ratio (OR) 3. Valutare il ruolo dei singoli fattori di rischio e della loro eventuale interazione STUDI CASO-CONTROLLO OBIETTIVI

22.

• E organizzativemente semplice, poco costoso e rapido;

• pu essere utilizzato per malattie anche molto rare;

• consente di indagare su diversi possibili fattori di rischio contemporaneamente;

• permette di valutare ipotesi recentemente emerse;

• relativamente semplice mantenere costanti le modalit di rilevazione.

STUDI CASO-CONTROLLO VANTAGGI

23. STUDI CASO-CONTROLLO SVANTAGGI 1. Non permette di calcolare lincidenza o la prevalenza della malattia ma solo la stima dei rischi 2. Non e adatto se il fattore di rischio poco frequente nella popolazione esaminata 3. Manca di dati oggettivi sullentit dellesposizione pregressa

24. STUDI CASO-CONTROLLO DISTORSIONI PIU COMUNI

• Selezione non accurata dei casi e dei controlli

una non corretta selezione dei casi (e dei controlli) pu dar luogo ad associazioni spurie.

25. STUDI CASO-CONTROLLO ESEMPIO SELEZIONE DEI CASI IN AMBITO OSPEDALIERO BIAS BERKSONIANO Maggiore probabilit di entrare nel gruppo di studio Ci accade spesso quando il fattore di rischio a sua volta una malattia che aumenta la probabilit di ricovero (es. HBV e ca. epatocellulare)

26. STUDI CASO-CONTROLLO DISTORSIONI PIU COMUNI

• Ricordi diversi nei casi rispetto ai controlli (bias anamnestico)

• Atteggiamenti diversi degli intervistatori con i casi rispetto ai controlli (interviewer bias)

27. STUDI CASO-CONTROLLO ESEMPIO Studio caso controllo che confronta la fonte di L-Triptofano assunto da soggetti con la Sindrome EMS ( casi ) e la fonte di L-Triptofano assunto da soggetti sani ( controlli )

28. STUDI CASO-CONTROLLO 1. Si calcola la probabilit di essere esposti rispetto a quella di non essere esposti per i casi (a/a+c): (c/a+c)= a/c = 45/1 41 46 24 23 1 Non Esposti altre case produttrici 63 18 45 Esposti Showa-Denka Company Controlli (M-) Casi (M+)

29. STUDI CASO-CONTROLLO 2. Si effettua lo stesso calcolo per i controlli (b/b+d): (d/b+d)= b/d = 18/23 41 46 24 23 1 Non Esposti altre case produttrici 63 18 45 Esposti Showa-Denka Company Controlli (M-) Casi (M+)

30. 3. Si calcola poi la probabilit di essere esposti per i casi rispetto alla probabilit essere esposti per i controlli e cio il Rapporto di probabilit o Rapporto di Odds a/c: b/d = ad/bc OR = 45x23 18x1 45/1: 18/23 = 45x23/18x1 57,5 41 46 24 23 1 Non Esposti altre case produttrici 63 18 45 Esposti Showa-Denka Company Controlli (M-) Casi (M+)

31. STUDI OSSERVAZIONALI STUDI DESCRITTIVI STUDI ANALITICI STUDI LONGITUDINALI o di COORTE STUDI TRASVERSALI STUDI EPIDEMIOLOGICI STUDI CASO-CONTROLLO

32. STUDI di COORTE Gli studi di coorte o longitudinali sono studi analitici in cui un gruppo di soggetti (coorte) viene seguito per un determinato periodo di tempo . Possono essere: PROSPETTICI RETROPETTIVI

• La durata dellindagine dipende da:

• meccanismi biologici del fenomeno studiato

• tempo di induzione della malattia

• periodo di latenza della malattia

33. STUDI di COORTE PROSPETTICI allinizio dello studio si seleziona la coorte costituita da due gruppi di soggetti (esposti e non esposti ad un fattore di rischio), si raccolgono i dati di interesse epidemiologico e si continua poi a raccoglierli osservando longitudinalmente la coorte fino al presente per valutare gli eventuali effetti in relazione con una esposizione collocabile nel passato.

34. RETROSPETTIVI STUDI di COORTE si selezionano gruppi di soggetti esposti in passato a determinati fattori di rischio, successivamente i membri della coorte vengono seguiti fino al presente per valutare gli eventuali effetti in relazione ad una esposizione collocabile nel passato

35. TIPO DI STUDIO TEMPO Studi di coorte prospettico Studi di coorte retrospettivo passato presente futuro Arruolamento della coorte e raccolta di dati sui fattori di rischio Raccolta di dati sugli effetti (Malattie) Arruolamento della coorte e raccolta di dati sui fattori di rischio Raccolta di dati sugli effetti (Malattie) STUDI di COORTE

36. STUDI di COORTE 1. Selezione della coorte (esposti, non esposti) 2. Raccolta dei dati storici e/o nuove determinazioni 3. Follow-up 4. Analisi ed interpretazione dei dati TAPPE DELLO STUDIO

37. SELEZIONE DELLA COORTE STUDI di COORTE Nelle fasi iniziali dello studio devono essere specificati i criteri di ammissibilit (esposizione accertata attraverso fonti attendibili) stabilendo i requisiti di inclusione nello studio

38.

• La coorte pu essere composta da:

• un gruppo eterogeneo di persone

• un gruppo specifico

• un gruppo esposto ad un determinato fattore di rischio

SELEZIONE DELLA COORTE STUDI di COORTE

39. STUDI di COORTE SELEZIONE DELLA COORTE La coorte pu essere APERTA quando vengono aggiunti nuovi soggetti alla popolazione in studio CHIUSA quando il gruppo in studio stabilito definitivamente allinizio dello studio

40. STUDI di COORTE

• La dimensione del campione dipende da :

• Consistenza della popolazione bersaglio esposta al fattore di rischio

• Probabilit di non accertare il rischio relativo come significativo

• Probabilit di valutare il rischio relativo come statisticamente significativo

41. STUDI di COORTE

• La dimensione del campione dipende da:

• Livello di significativit scelto

• Probabilit di evitare un errore di I tipo (respingere un ipotesi vera)

• Probabilit di evitare un errore di II tipo (considerare un errore di II tipo (considerare vera una ipotesi falsa)

42. STUDI di COORTE RACCOLTA DATI Relativa allesposizione alla/e patologia/e deve essere eseguita in maniera standardizzata, su basi definite. Analisi semplice Studi di incidenza Studi di prevalenza Studi di incidenza cumulativa Analisi stratificata Studi di densit di incidenza

43. STUDI di COORTE TEMPO DI OSSERVAZIONE Anni-Persona R = P/N x 100 R= Rapporto P= Numero di casi osservati N= Numero totale anni osservazione

44. STUDI di COORTE VALIDIT DELLINFORMAZIONE Registrazione giornaliere o periodiche (secondo protocollo) Indagini cliniche o anamnestiche Visite mediche, analisi specifiche Analisi ambientale Le fonti di informazione possono scaturire da:

45. INTERNO STUDI di COORTE CRITERI DI VALUTAZIONE di soggetti non esposti distinzione tra esposti e non esposti nellambito della stessa coorte raffronto tra la frequenza della malattia negli esposti e nella popolazione generale ESTERNO COORTE DIVERSA

46. STUDI di COORTE FOLLOW-UP

• Il periodo di follow-up varia in base al fenomeno in studio:

• pochi mesi in caso di valutazione di efficacia di una terapia

• molti anni in caso di valutazione di fattori di rischio che esplicano la loro azione dopo un lungo periodo di latenza

47. PRESENTE FUTURO Inizio Studio Esposti malati (A) Sani esposti al fattore di rischio (A + B) Sani NON esposti al fattore di rischio (C + D) Esposti non malati (B) Non esposti malati (C) Non esposti sani (non malati) (D) STUDI di COORTE

48. STUDI di COORTE ANALISI DEI DATI TASSO DI INCIDENZA NEGLI ESPOSTI = A/A+B (x K) TASSO DI INCIDENZA NEI NON ESPOSTI = C/C+D (x K) TASSO DI INCIDENZA NELLA POPOLAZIONE = A+C/A+B+C+D (x K) B + D A + C C + D D C Non esposto (Exp.-) A + B B A Esposto (Exp.+) Non Malato (M-) Malato (M+)

49. STUDI di COORTE Per stimare la forza dellassociazione tra il fattore rischio e la malattia si calcola il RISCHIO RELATIVO Il rapporto tra tasso di incidenza negli esposti e tasso di incidenza nei non esposti Questo valore indica di quante volte aumenta il rischio di malattia nei soggetti che hanno quel fattore rispetto a coloro che non lo presentano

50. STUDI di COORTE RISCHIO RELATIVO TASSO DI INCIDENZA NEGLI ESPOSTI TASSO DI INCIDENZA NEI NON ESPOSTI A/A+B C/C+D B + D A + C C + D D C Non esposto (Exp.-) A + B B A Esposto (Exp.+) Non Malato (M-) Malato (M+)

51. STUDI di COORTE RISCHIO RELATIVO

• E un numero assoluto, non un tasso

• Esprime di quante volte maggiore la probabilit di ammalare negli esposti rispetto ai non esposti

52. STUDI di COORTE SE 1 gli esposti ammalano pi dei non esposti, il fattore considerato associato allo sviluppo della malattia RISCHIO RELATIVO

53. STUDI di COORTE RISCHIO ATTRIBUIBILE INDIVIDUALE RA Rappresenta la quantit di rischio supplementare attribuibile al fattore di rischio considerato, ossia la quota di malati che eviterebbero la malattia se fosse completamente rimosso il fattore di rischio T . INCIDENZA NEGLI ESPOSTI - T . INCIDENZA NEI NON ESPOSTI A/A+B - C/C+D

54. STUDI di COORTE RISCHIO ATTRIBUIBILE NEGLI ESPOSTI RAE Rappresenta la proporzione di malati di una popolazione esposta che pu essere evitata rimuovendo il fattore di rischio A/A+B - C/C+D A/A+B T. INCIDENZA NEGLI ESPOSTI - T. INCIDENZA NEI NON ESPOSTI T. INCIDENZA NEGLI ESPOSTI

55. STUDI di COORTE RISCHIO ATTRIBUIBILE DI POPOLAZIONE RAP Rappresenta la proporzione di casi rispetto allintera popolazione che non ammalerebbe se venisse rimosso il fattore di rischio T. INCIDENZA TOTALE - T. DI INCIDENZA NEI NON ESPOSTI = (A+C/A+B+C+D) - C/C+D RA X P P= prevalenza del fattore di rischio nella popolazione

56. STUDI di COORTE FRAZIONE EZIOLOGICA Rappresenta la proporzione totale di malati nella popolazione dovuti al fattore di rischio T. INCIDENZA TOTALE - T. INCIDENZA NEGLI ESPOSTI T. INCIDENZA TOTALE RAP/ T. DI INCIDENZA TOTALE (A+C/A+B+C+D) - C/C+D A+C/A+B+C+D

57. STUDI di COORTE VANTAGGI

• Si possono calcolare direttamente i tassi di incidenza

• Tutti i casi di malattia o di complicazioni che si verificano in un tempo definito possono essere accertati obiettivamente

• La rilevazione dei fattori di rischio non pu essere influenzata dalla presenza della malattia

58. STUDI di COORTE SVANTAGGI

• Non si addice a malattie rare nella coorte in esame

• Spesso di lunga durata, organizzativamente difficile e costoso

• E difficile mantenere costante nel tempo le modalit di rilevazione

• Non si possono saggiare ipotesi eziologiche emerse successivamente allinizio dello studio

59. STUDI di COORTE DISTORSIONI

• Perdite al follow up

• La conoscenza o meno dei fattori di rischio pu influire sullaccertamento o meno dei fattori di rischio

• Cambiamenti nel tempo delle modifiche di rilevazione

60. STUDI di COORTE ESEMPIO Studio di coorte per la valutazione della relazione tra fumo di sigaretta e cancro polmonare 500 100 290 10 Non esposti (Exp.-) 210 90 Esposti (Exp.+) Non Malati (M-) Malati (M+)

61. STUDI di COORTE Incidenza negli E+ 90/300 = 30% Incidenza nei E - 10/300 = 3% Incidenza totale 90+210/90+10+210+290=16% RISCHIO RELATIVO 30/3 = 10 500 100 290 10 Non esposti (Exp.-) 210 90 Esposti (Exp.+) Non Malati (M-) Malati (M+)

62. STUDI di COORTE RISCHIO ATTRIBUIBILE ESPOSTI A/A+B - C/C+D A/A+B T. INCIDENZA NEGLI ESPOSTI - T. INCIDENZA NEI NON ESPOSTI T. INCIDENZA NEGLI ESPOSTI 30 3 30 = 90% 500 100 290 10 Non esposti (Exp.-) 210 90 Esposti (Exp.+) Non Malati (M-) Malati (M+)

63. STUDI di COORTE RISCHIO ATTRIBUIBILE DI POPOLAZIONE T. INCIDENZA TOTALE - T. INCIDENZA NEI NON ESPOSTI (A+C/A+B+C+D) - C/C+D 16 3 = 13% 500 100 290 10 Non esposti (Exp.-) 210 90 Esposti (Exp.+) Non Malati (M-) Malati (M+)

64. STUDI di COORTE FRAZIONE EZIOLOGICA T. INCIDENZA TOTALE - T. INCIDENZA NEGLI ESPOSTI T. INCIDENZA TOTALE =RAp/ T. DI INCIDENZA TOTALE (A+C/A+B+C+D) - C/C+D A+C/A+B+C+D 16 30 = 87% 16 500 100 290 10 Non esposti (Exp.-) 210 90 Esposti (Exp.+) Non Malati (M-) Malati (M+)

65. STUDI EPIDEMIOLOGICI SPERIMENTALI STUDI OSSERVAZIONALI

66. STUDI EPIDEMIOLOGICI TERAPEUTICI PREVENTIVI SPERIMENTALI Clinica trial Sperimentazioni cliniche sul campo comunitari Field trial Community trial

67.

• Studi sperimentali valutazione di efficacia di trattamenti ed interventi preventivi

• Stime di efficacia comparativa confronto tra un nuovo ed un vecchio trattamento o un placebo (giudizio probabilistico)

• Problemi di non adesione accettabilit del trattamento

STUDI SPERIMENTALI

68. STUDI SPERIMENTALI Pur comprendendo gli studi metodologicamente pi corretti , trovano molte limitazioni di applicazione in campo umano a causa di problemi etici Prevedono lintervento diretto dello sperimentatore introducendo o eliminando un fattore di rischio oppure sottoponendo i soggetti in studio a particolari terapie. TROVANO MAGGIORI APPLICAZIONI IN CAMPO DELLA PREVENZIONE

69. STUDI SPERIMENTALI CONTROLLATI CONTROLLATI-RANDOMIZZATI TRIALS

70. STUDI SPERIMENTALI

• CONTROLLATO (CONTROLLED)

• I soggetti coinvolti nello studio sono suddivisi in due gruppi:

• il gruppo o braccio sperimentale che riceve il trattamento

• il gruppo o braccio di controllo che riceve un diverso o nessun trattamento.

TRIALS

71. gruppo sperimentato o trattato cui viene praticato un trattamento o un intervento controverso gruppo di controllo cui viene praticato un placebo o un intervento universalmente accettato CONFRONTO STUDI SPERIMENTALI CONTROLLATO (CONTROLLED) TRIALS

72. STUDI SPERIMENTALI ASSEGNAZIONE DEL PAZIENTE AD UNO DEI DUE GRUPPI IN MANIERA CASUALE gruppo sperimentato o trattato cui viene praticato un trattamento o un intervento controverso gruppo di controllo cui viene praticato un placebo o un intervento universalmente accettato CONFRONTO CONTROLLATI-RANDOMIZZATI RANDOMIZZAZIONE TRIALS

73. STUDI SPERIMENTALI L'assegnazione del trattamento ai soggetti deve avvenire con un metodo casuale (random). La randomizzazione aumenta la probabilit che altre variabili, non considerate nel disegno dello studio, si distribuiscano in maniera uniforme nel gruppo sperimentale e in quello di controllo. In questo modo, le differenze eventualmente osservate tra i due gruppi possono essere attribuite al trattamento. RANDOMIZZAZIONE

74.

• Introduce deliberatamente un elemento di casualit nellassegnazione del trattamento ai soggetti di una sperimentazione clinica.

• Durante la successiva analisi dei dati fornisce una base statistica solida per la valutazione quantitativa della evidenza relativa agli effetti del trattamento.

• Tende a costituire gruppi di trattamento nei quali la distribuzione dei fattori prognostici, noti e non noti, sono simili.

• International Conference on Harmonisation (ICH : E9)

LA RANDOMIZZAZIONE

75. STUDI SPERIMENTALI CLINICAL TRIALS IL PAZIENTE NON DEVE SAPERE A QUALE GRUPPO APPARTERR singolo cieco doppio cieco triplo cieco

76. STUDI SPERIMENTALI CONTROLLATI CONTROLLATI-RANDOMIZZATI TRIALS IL PAZIENTE DEVE SEMPRE ESPRIMERE IL PROPRIO CONSENSO INFORMATO

77. TRIALS CONTROLLATI-RANDOMIZZATI RCCT (Randomized Controlled Clinical Trials) Usati per la valutazione di interventi terapeutici in soggetti malati RCFT (Randomized Controlled Field Trials) Usati per la valutazione delle misure di prevenzione in soggetti sani STUDI SPERIMENTALI

78. SPERIMENTAZIONI CLINICHE DI NUOVI FARMACI le sperimentazioni cliniche che riguardano nuovi farmaci da immettere sul mercato si dividono in quattro fasi distinte:

79. Questa fase tende a privilegiare la sicurezza del farmaco rispetto allefficacia e viene condotta su un numero limitato di volontari (20-80), serve, inoltre a stabilire gli opportuni dosaggi terapeutici I FASE VALUTAZIONE DEGLI EFFETTI FARMACOLOGICI E DELLA TOSSICITA SPERIMENTAZIONI CLINICHE DI NUOVI FARMACI

80. II FASE INIZIALE VALUTAZIONE CLINICA DELLEFFETTO DEL FARMACO Serve, oltre che a confermare la sicurezza della sostanza a valutarne il reale beneficio terapeutico. Il numero di volontari maggiore di quello della fase precedente (100-200). Molte sperimentazioni sono bloccate in questa fase per lo scarso beneficio che apportano SPERIMENTAZIONI CLINICHE DI NUOVI FARMACI

81. III FASE SPERIMENTAZIONI CLINICHE DI NUOVI FARMACI VALUTAZIONE COMPLETA DEL TRATTAMENTO Provata lefficacia di un farmaco, diventa fondamentale paragonarne leffetto con altri gi esistenti. Questa fase la sperimentazione clinica controllata propriamente detta. La buona riuscita della sperimentazione condiziona leventuale registrazione del farmaco in commercio.

82. SORVEGLIANZA POST-REGISTRAZIONE I farmaci devono essere monitorati per valutare leventuale insorgenza di effetti collaterali a distanza, oltre ad una pi esaustiva valutazione dellefficacia. IV FASE SPERIMENTAZIONI CLINICHE DI NUOVI FARMACI

83. CARATTERISTICHE DI UNO STUDIO CONTROLLATO RANDOMIZZATO RCT

• Mette a confronto un gruppo sperimentale o trattato cui viene praticato un intervento controverso

• Gruppo di controllo cui viene praticato placebo o intervento universalmente accettato; lassegnazione dei soggetti in studio ai vari trattamenti fatta dal ricercatore studio sperimentale

• Presi due gruppi di soggetti con caratteristiche identiche, lassegnazione ai trattamenti casuale (randomizzata)

84. MOTIVI DELLA RANDOMIZZAZIONE

• Per variabili di incerto significato prognostico:

• • Stratificazione -> randomizzazione

• Nellanalisi dei risultati:

• • analisi delle caratteristiche sociali ed anagrafiche dei due gruppi

Evitare le influenze personali

85. Sequenza temporale delle tappe della sperimentazione randomizzata controllata sia clinica che di popolazione tra il reclutamento dei soggetti e la raccolta dei dati finali CONSENSO INFORMATO DEI PARTECIPANTI ALLO STUDIO RANDOMIZZAZIONE MISURA (LIVELLO DI BASE) MISURA (LIVELLO DI BASE) MISURA (EFFETTO) MISURA (EFFETTO) INTERVENTO IN SPERIMENTAZIONE PALCEBO O ALTRO INTERVENTO NON SPERIMENTALE

86. COME MODELLO IDEALE Necessit di uno o pi gruppi di confronto (clinical trial) esclusione dei casi in cui lassenza di trattamento conduce a sicuri esiti negativi (es. Streptomicina per la meningite tubercolare nel 1946) E IL TIPO DI STUDIO PI AFFIDABILE PER LA VALUTAZIONE DI EFFICACIA STUDIO CONTROLLATO RANDOMIZZATO RCT

87. I pazienti ammessi allo studio sono rappresentativi di quelli osservati nella pratica quotidiana? I criteri di inclusione sono adeguati alle finalit dello studio?

• • Prima tappa degli studi di valutazione di efficacia -> definizione dei criteri di ammissione (patologia, sesso, et)

STUDIO CONTROLLATO RANDOMIZZATO

88.

• Il trattamento applicabile alla pratica clinica?

• Sono importanti

• • Semplicit del protocollo terapeutico

• • Compliance dei pazienti allo schema terapeutico

• • Adeguatezza del trattamento (accettabilit, costi)

STUDIO CONTROLLATO RANDOMIZZATO APPLICABILITA DEL METODO

89. Sono riportati gli esiti clinici importanti? Clofibrato colesterolemia riduzione di eventi cardiovascolari? riduzione mortalit complessiva Per studi con esiti a distanza (es. studi di sopravvivenza in oncologia) importante che la durata sia adeguata : risultati precoci possono solo essere preliminari STUDIO CONTROLLATO RANDOMIZZATO

90.

• Laccertamento degli esiti clinici soggettivo o oggettivo?

• • I criteri diagnostici e di rilevazione devono essere espliciti

• • Le osservazioni devono essere accurate e riproducibili

• • Bisogna effettuare controlli di qualit ed analisi degli strumenti usati

• • Negli studi a doppio cieco gli esiti non devono essere influenzati da opinioni preesistenti

STUDIO CONTROLLATO RANDOMIZZATO

91. La conduzione dello studio accettabile? Due fonti di distorsione da evitare sono : La contaminazione: somministrazione accidentale del trattamento sperimentale ai pazienti del gruppo di controllo Il conitervento: effettuazione di interventi diagnostici e terapeutici addizionali diversi nei gruppi a confronto STUDIO CONTROLLATO RANDOMIZZATO CONDUZIONE DELLO STUDIO

92.

• E preferibile lintroduzione della cecit semplice e doppia perch:

• • I pazienti non sanno quale trattamento ricevono

• • Nel doppio cieco il medico non conosce il trattamento somministrato

• • Nel doppio cieco assente lautosuggestione (riduzione influenza personale)

STUDIO CONTROLLATO RANDOMIZZATO CONDUZIONE DELLO STUDIO

93.

• Lanalisi finale riguarda tutti i pazienti ammessi allo studio e tutti gli esiti?

• • Pu verificarsi il cosiddetto drop out ->alcuni pazienti non sono presenti per tutta la durata dello studio

STUDIO CONTROLLATO RANDOMIZZATO ANALISI FINALE

94. STUDIO CONTROLLATO RANDOMIZZATO Nelle conclusioni si tiene conto e della significativit statistica e del significato dei risultati? a. Rilevanza clinica b. Significativit CONCLUSIONI

95. PROBLEMI NELLA CONDUZIONE DELLO STUDIO 1) Differenze iniziali tra i due gruppi: - Trattamento chirurgico (minor rischio) - Trattamento medico 2) Maggior attenzione e pi frequenti controlli per il gruppo trattato con nuove procedure -> differenze 3) Contemporaneit dei due gruppi 4) Presenza di Volontari (scientificamente difficile) Es. efficacia del vaccino antipertosse -> 47% figli unici (vaccinati), 20%figli unici (placebo) 5) Nella randomizzazione scelta casuale Es. Uso dei casi alternati -> possibile vizio personale nellassegnazione RCCT

96. STUDI SPERIMENTALI 1. Paragonare lefficacia di due o pi trattamenti terapeutici 2. Valutare lefficacia di un intervento di prevenzione o di rimozione di fattori di rischio su un gruppo di persone 3. Valutare lefficacia di un intervento di prevenzione o di rimozione di fattori di rischio su intere popolazioni OBIETTIVI

97. STUDI SPERIMENTALI VANTAGGI

• E lo studio pi corretto dal punto di vista metodologico

• Distribuzione casuale dei fattori non conosciuti nei due gruppi confrontati

• Possibilit di effettuare studi in cieco che eliminano il condizionamento psicologico di paziente e sperimentatore

98. STUDI SPERIMENTALI SVANTAGGI 1. Applicazioni limitate nelluomo per problemi etici 2. Impossibilit di esporre i soggetti a fattori di rischio 3. Spesso difficile organizzativamente, di lunga durata e costi elevati

99. 3. Perdita al follow-up 2. Rifiuto alla partecipazione 1. La conoscenza del trattamento pu influenzarne lesito (inconveniente che si elimina con gli studi in cieco) STUDI SPERIMENTALI BIAS

100.

• Sperimentazioni cliniche controllate

• Sperimentazioni sul campo

• Sperimentazioni di intervento comunitario

STUDI SPERIMENTALI VARIANTI

101. DIFFERENZE TRA RCCT E NORMALE PRATICA CLINICA Spesso poco definito Ben definito problema clinico Potenzialmente la pop. generale Gruppo a rischio esclusi popolazione Lunga durata Breve termine durata Fino a 10 6 10 2- 10 3 N. di pazienti NORMALE PRATICA CLINICA RCCT

102. DIFFERENZE TRA RCCT E NORMALE PRATICA CLINICA meno accurato eventi ben raccolti follow-up intermittente continuo profilo duso Spesso variabile Costante dose A volte molti 1 o pochi N. di farmaci NORMALE PRATICA CLINICA RCCT

103.

• Esempio: studio sperimentale clinico controllato e randomizzato

• Spironolattone e Scompenso Cardiaco:

• Problema clinico: lo spironolattone blocca i recettori dellaldosterone bloccandone, quindi, lazione se aggiunto alla terapia standard dello scompenso cardiaco in grado di ridurre il rischio di morbilit e mortalit?

• Disegno dello studio: doppio cieco, randomizzato, controllato vs placebo

• Popolazione studiata: 1663 pazienti

• (per randomizzazione: 822 trattamento e 841 placebo)

STUDI SPERIMENTALI ESEMPIO

104. STUDI SPERIMENTALI ESEMPIO Criteri di inclusione : pazienti con insufficienza cardiaca in grado III e IV secondo NYHA, gi in trattamento con ACE inibitore e diuretici dellansa e frazione di eiezione pari o minore a 35% Criteri di esclusione : pazienti con disfunzioni valvolari cardiache, malattie cardiache congenite, angina instabile, cancro, ecc.

105.

• Durata dello studio : il reclutamento dei pazienti durato 18 mesi, il follow-up previsto 3 anni

• Eventi misurati :

• • Primario: mortalit totale per qualsiasi causa

• • Secondari: mortalit per cause cardiache, ospedalizzazione per problemi cardiaci, modifiche del quadro clinico

STUDI SPERIMENTALI

106.

• Risultati:

• 414 pz hanno interrotto la terapia per problemi vari (200 nel gruppo placebo, 214 in quello trattato)

• 19 perch necessitanti di trapianto

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107.

• Evento primario:

• • Riduzione del 30% del rischio relativo e dell11% del rischio assoluto di mortalit per qualsiasi causa nel gruppo trattato con spironolattone

STUDI SPERIMENTALI

108.

• Eventi secondari:

• • Riduzione del 31% del rischio relativo di mortalit

• • Riduzione del 30% del rischio relativo per ospedalizzazioni per cause cardiache nel gruppo trattato con spironolattone

• • Miglioramento clinico significativo a favore del gruppo trattato con spironolattone.

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