Tabletten und Infusionen, helfen die wirklich? Was macht eigentlich der Onkologe? - Prof. Dr. Sebastian Bauer

Sarkomzentrum

Tabletten und Infusionen, helfen die

wirklich?

Was macht eigentlich der Onkologe?

Was gibt’s Neues?

Folie 2 Titel2 01.05.2023

Helfen Tabletten und Infusionen, was macht der Onkologe?

Ja

Nein (Chemotherapie)

Diagnose stellen

Therapie steuern und überwachen

Nebenwirkungen managen


Wofür klinische Forschung? Kaplan-Meier Kurven?Beispiel: Hypothese: Pferde sollten nicht zu jung Rennen laufen

999 Pferde

Mediane Karrieredauer: 2 vs 3 Jahre;

Früher Karrierebeginn kein Nachteil, mehr Preisgeld

(Alter zu Beginn: 2 Jahre)(Alter zu Beginn: 3 Jahre)


Möchte ich als Patient mit Fakten konfrontiert werden?

Kaplan-Meier Kurven liefern Informationen zu:

Dauer einer Therapie bis zum Versagen

Dauer bis zum Eintreffen eines Rückfalls

Überlebenszeit mit einer Erkrankung

Risiken: Angst erzeugen

Chancen: Angst nehmen, Hilfe Pläne zu machen,

Entscheidungen über Therapien zu

verstehen


Möchte ich als Patient mit Fakten konfrontiert werden?


Verweij, Lancet 364 2004

Imatinib verdreifacht das Überleben von GIST


Einsatz von Systemtherapien (inkl. experimenteller Therapien)

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

2011

2012

2013

2014

2015

Imatinib Sunitinib Regorafenib

SorafenibPonatinib

Sunitinib NilotinibRegorafenib

Zulassung

erstmalige Gabe im Kollektiv

Imatinib Motesanib

Imatinib adjuvant

Pazopanib


Metastasierte Erkrankung:Überleben bei Imatinib-Versagen, aufgeteilt nach Therapielinien

n=99

p=0,258 (IM vs IM+SU)p=0,074 (IM vs >2 Therapielinien)

5-Jahres-Überlebensrate:34 vs. 53 vs. 79%

Medianes Überleben:37vs. 60 vs. 83 Monate


Autoinhibitory domain

Ex 14 664-714

Ex 15 715-744

Ex 11 550-591

Ex 13 628-663

Ex 12 592-627

Ex 9 450-513

Ex 10

Ex 19 934-976

Ex 18 829-866

Ex 17 788-828

Ex 16 745-787

Ex 1 1-

Ex 2 23-112

Ex 3 112-206

Ex 4 207-252Ex 5 253-308

Ex 6 309-372

Ex 7 373-410

Ex 8 411-449

Ligand-binding domain

Dimerization domain?

1st catalytic domain

2nd catalytic domain

Kinaseinsert

KIT

9.1 %

59.6 % 2.5% (Ex12)1.9 % 0.5% (Ex14)

0.8 % 6.9% (Ex18)

PDGFRA

Nicht jede Mutation ist gleich!

N=2705Heinrich MC, ASCO 2010: educational session

Hornick,J.L. et al. HumPathol 2007,38(5),679–687

1 case

Folie 10 Titel10 01.05.2023

Heinrich, JCO 2003

GIST – die Mutation bestimmt das Ansprechen

Folie 11 Titel11 01.05.2023

Demetri, # Long-term result of Phase III-imatinib (S0033)

KIT-Inhibitor hilft lange – aber nicht für Alle für immer

Folie 12 Titel12 01.05.2023

Was kann ich tun, damit Glivec so lange wie möglich hilft?

Konsequente Einnahme

Vorsicht bei neuen Medikamenten (Abschwächung)

Bei lokalisierter Progression – Operation?

Operation von Metastasen, wenn möglich?

Folie 13 Titel13 01.05.2023

Imatinib Resistenz – was passiert?

Folie 14 Titel14 01.05.2023

Autoinhibitory domain

Ex 14 664-714

Ex 15 715-744

Ex 11 550-591

Ex 13 628-663

Ex 12 592-627

Ex 9 450-513

Ex 10

Ex 19 934-976

Ex 18 829-866

Ex 17 788-828

Ex 16 745-787

Ex 1 1-

Ex 2 23-112

Ex 3 112-206

Ex 4 207-252Ex 5 253-308

Ex 6 309-372

Ex 7 373-410

Ex 8 411-449

Ligand-binding domain

Dimerization domain?

1st catalytic domain

2nd catalytic domain

Kinaseinsert

KIT

9.1 %

59.6 % 2.5% (Ex12)1.9 % 0.5% (Ex14)

0.8 % 6.9% (Ex18)

PDGFRA

Genetic background imatinib/sunitinib resistance

N=2705Heinrich MC, ASCO 2010: educational session

Hornick,J.L. et al. HumPathol 2007,38(5),679–687

1 case

Glu640

Thr670

Cys673

Asp810

Activation-Loop-Mutationen

Secondary imatinib-resistance mutations

Folie 15 Titel15 01.05.2023

ImatinibBindungs-Stelle

Imatinib

Resistenzmechanismen - Imatinib

GLIVEC

Folie 16 Titel16 01.05.2023

Glivec®)

Mutation !

Resistenzmechanismen - Glivec

Glivec-Bindungs-Stelle

Folie 17 Titel17 01.05.2023

Ex 11

Ex 13

Ex 9

Ex 17

Ex 11

Ex 13

Ex 9

Ex 17

Ex 11

Ex 13

Ex 9

Ex 17

GIST Growth & Survival Pathways

GRB2

AKT

MTOR

p70S6K

S6

4EBP1

eIF4E

P P P PPDK1

PTEN

x x

Cytoplasmickinases

ABL, SRC, PKCs…

Ras

Raf

MAPK

KITPDGFRA

VEGFR(RTK)

VEGF-A

HSP90

PKCtheta

PI3K

MEK

indirekte Hemmer

Ex 11

Ex 13

Ex 9

Ex 17

outside the cell

cell membrane

Ex 11

Ex 13

Ex 9

Ex 17

HDACStabilisierung von KIT

ECD

JMD

KD1

KD2

Other RTKs

FLT3, FGFR,…

Fletcher /Bauer, LRG Newsletter 12/2008

direkte KIT Hemmer

Folie 18 Titel18 01.05.2023

Strategien gegen Glivec-Resistenz

• direkte KIT-Hemmung

• indirekte KIT-Hemmung (Wurzeln durchschneiden)

Folie 19 Titel19 01.05.2023

Direkte KIT-Hemmung

Mutation !NilotinibMasatinib

Imatinib-Bindungs-Stelle

Folie 20 Titel20 01.05.2023

Direkte KIT-Hemmung

Mutation ! SunitinibRegorafenib

Pazopanib

VEGFRPKCSrcFGFR

ImatinibBindungs-Stelle

Folie 21 Titel21 01.05.2023

Salvage-treatment in imatinib-resistant GIST

Demetri et al, Demetri et al, Lancet 2013 381(9863):295-302

Median PFS: 4.8 vs 0.9 mo

Second-line Third-line

Median PFS: 6.2 vs 1.2 mo

Sunitinib Regorafenib

Folie 22 Titel22 01.05.2023

Direkte KIT-Hemmung - HerausforderungGlivec-

Bindungsstelle

Glivec®)

Mutation !

nicht alle Mutationen sind gleich

Folie 23 Titel23 01.05.2023

Mutagenese-Screen zeigt Resistenz-Entwicklung verschiedener Inhibitoren an

Garner, …, Bauer , Rivera; CCR 2015

Sequenz oder Kombination?

Folie 24 Titel24 01.05.2023

Mutagenese-Screen zeigt Resistenz-Entwicklung verschiedener Inhibitoren an

Garner, …, Bauer , Rivera; CCR in revision

Glivec-Bindungsstelle

Mutation !

Exon 17 D820Exon 13 V654

Exon 17 D816

Exon 17 N822

Exon 17 A829

Sunitinib

Sunitinib

Sunitinib

Sunitinib

Sunitinib

Ponatinib

Regorafenib

Regorafenib

Regorafenib

Regorafenib

Ponatinib

Folie 25 Titel25 01.05.2023

Pazopanib

Dovitinib

Ponatinib

Cabozantinib

KIT-Inhibitoren in klinischer Testung oder abgelaufener Testung

Kang et al, ESMO 2012 a3223

Folie 26 Titel26 01.05.2023

Pazopanib – PAGIST-trial (SSG/AIO)

Third-line

Trial set-up Pazopanib 800mg every day

Mode of action KIT-inhibition (VEGFR)

Inclusion GIST who have failed imatinib and sunitinib (no other)QTc <480ms

Endpoints: Disease control rate at 12 weeks

Critical issues: Limited pretreatment permitted

Trial open Scandinavia / Germany

Folie 27 Titel27 01.05.2023

GIST small intestine, Exon 11 del; DOD 2010, post IM, post SU

Baseline 8 weeks pazopanib

Folie 28 Titel28 01.05.2023

Dovitinib = TKI258

IC50 <50nM f. VEGFR1-3, FGFR1-3, PDGFRb, KIT, RET, TRKA, FLT3

Phase II: n=50

ORR: 0% (RECIST)

10% PET-Response

median PFS: 3.6mo

• Toxicity: (°3/4): Asthenia (17%); leukopenia (7%), thrombocytopenia (7%),

Hypertension (7%), „manageable with dose modifications“

2nd-line: Dovitinib bei GIST

Kang et al, ESMO 2012 a3223

Folie 29 Titel29 01.05.2023

Dovitinib = TKI258

IC50 <50nM f. VEGFR1-3, FGFR1-3, PDGFRB, KIT, RET, TRKA, FLT3

Phase II: n=50

ORR: PR: 3%, NC 70% (RECIST)

13% PET-Response

median PFS: 3.6mo

• Toxicity: (°3/4): Asthenia (20%); neutropenia (13%), thrombocytopenia (10%),

Hypertension (7%), „manageable with dose modifications“

Dovitinib in GIST 3rd-line and higher (30%)

Kang et al, Br J Cancer. 2013 Oct 29;109(9):2309-15

Folie 30 Titel30 01.05.2023

Formerly AP24534, Trade name: ICLUSIG®

Inhibition of: ABL- (T315I !), SRC-, VEGFR-, FGFR

Approved for CML (chronic leukemia)

Toxicity: Dose-limiting toxicity: Pankreatitis at 60mg qd

Most common side effects (in patients with CML!): Thrombocytopenia 33% Rash 33% Dry skin 33% Hypertension Abdominal pain Fatigue Headache Constipation Joint poin Nausea

10% of patients discontinued because of toxicity

Ponatinib

Folie 31 Titel31 01.05.2023

Ponatinib: clinical evidence of efficacy?

Garner, Clin Cancer Res. 2014 Sep 19. pii: clincanres.1397.2014

Folie 32 Titel32 01.05.2023

Ponatinib trial POETIG (öffnet

2nd line and higher

Trial set-upPhase II, non-randomizedPonatinib 45mg every day2 cohorts: Exon 11 vs non-Exon 11 mutated GIST

Mode of action: KIT-inhibition (exon 17!)

Inclusion Failure of at least 1 TKI treatment

Endpoints PFS

Critical issues Plasma-Sequenzierung

Trial open POETIG in Deutschland (u.A. München, HD, Tüb)

Folie 33 Titel33 01.05.2023

PDGFRA-mutierte GIST

Imatinib funktioniert nicht gegen PDGFRA D842V

Corless et al, JCO 23 2005

GIST-Zellen reagieren sehr epfindlich!

GIST Zellen lässt das kalt

Folie 34 Titel34 01.05.2023

BLU-285

Pretreatment not necessary in PDGFRA D842V

Trial set-up Phase I, dose-escalation

Mode of action PDGFRA-specific inhibitor

Inclusion PDGFRA D842V mutant GIST and other GIST

Endpoints DLT / safety / RR

Critical issues Wenig Behandlungsslots

Trial open Essen, Lyon, Paris, Leuven, London

Folie 35 Titel35 01.05.2023

VOR NACH

Baseline 8 Wochen

EXON 17??

Folie 36 Titel36 01.05.2023

KIT-inhibition – other than imatinib-type drugs?

Picklock?

Folie 37 Titel37 01.05.2023

Strategies to overcome imatinib-resistance

Direct KIT-inhibition

Indirect KIT-inhibition (signaling intermediates)

George et al. ; Proc ASCO 2011

Folie 38 Titel38 01.05.2023

Hierarchie der Botenstoffe - eine einzelne Lichterkette?

• PI3K

• AKT

• MTOR

• MAPK

???

KIT

AKT

MTOR

p70S6K

S6

4EBP1

eIF4E

Ras

Raf

MEK

MAPK

GR

B2PI

3K

Survival Translation Proliferation

IM

U0126

LY294002

RAD001

PLCγ

KIT

Root system fir tree

Folie 39 Titel39 01.05.2023

Imatinib plus Alpelisib (BYL719)

2nd line and higher

Trial set-up Phase I dose-escalation plus expansion

Mode of action KIT and PI3K

Inclusion GIST who have failed IM and SU

Endpoints PFS

Critical issues only 2 pretreatments allowed

Trial open Expansion

12/2008

6/2009

10/2011

09/2013

Imatinib

Sunitinib

06/2014

03/2014

01/2016

ProgressionIM/PI3k

Folie 43 Titel43 01.05.2023

Ex 11

Ex 13

Ex 9

Ex 17

Ex 11

Ex 13

Ex 9

Ex 17

Ex 11

Ex 13

Ex 9

Ex 17

GIST Growth & Survival Pathways

GRB2

AKT

MTOR

p70S6K

S6

4EBP1

eIF4E

P P P PPDK1

PTEN

x x

Cytoplasmickinases

ABL, SRC, PKCs…

Ras

Raf

MAPK

KITPDGFRA

VEGFR(RTK)

VEGF-A

HSP90

PKCtheta

PI3K

MEK

Ex 11

Ex 13

Ex 9

Ex 17

Ex 11

Ex 13

Ex 9

Ex 17

HDAC

ECD

JMD

KD1

KD2

Other RTKs

FLT3, FGFR,…

direct KIT-inhibitors (ATP-competing)

indirect inhibition

KIT-stabilization

KIT transcription (?)

direct KIT-inhibitors(allosteric)

Strategies to overcome resistance

KIT-independentdrivers?

Tumor-host?

Folie 44 Titel44 01.05.2023

Zusammenfassung

Deutliche Lebensverlängerung mit Imatinib und zusätzlich anderen Therapien

Sekundäre KIT – Mutationen Haupt-Resistenzmechanismus

Mutiertes KIT bleibt wichtigster Krebs-Antrieb bei GIST!

Zugelassene 2. Therapie: Sunitinib; 3. Therapie: Regorafenib

Aktuell Strategien: alternative KIT-inhibitoren (Pazo, Dovi, Pona)

Neuer PDGFRA-Inhibitor (Studie) BLU285

Switch-Pocket-Inhibitoren (USA)

Kombinationen oder Sequenzen

KIT-abhängige Signalwege

Health & Medicine

Tabletten und Infusionen, helfen die wirklich? Was macht eigentlich der Onkologe? - Prof. Dr. Sebastian Bauer