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Uses of BoNT-A in clinical practice Uso da BoNT-A na prática clínica
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Índice
1. O que é uma toxina?2. O que é a Neuro-Toxina Botulínica Tipo A (BoNT-A)?3. Como funciona a BoNT-A?4. Diferentes BoNTs existentes no mercado5. Indicações em Cosmética6. Indicações Terapêuticas em Neurologia7. Diferenças entre Distonia e Espasticidade8. Outras opçõs em Distonia e Espasticidade?9. Novas Indicações em estudo10.Como usar11.Precauções12.Problemas mais comuns13.Bula
O que é uma toxina?
Toxinas são substâncias biológicas, produzidas por animais, vegetais oumicrorganismos
Toxinas têm natureza proteica
Quando injetadas no organismo (e.g., por picada de aranha ou cobra) são chamadas“peçonhas”
Substâncias não biológicas, mesmo que naturais (e.g., arsênico) ou sintéticas (e.g., gás Sarin) podem ser venenosas ou tóxicas, mas não são toxinas
O que é LD50 (dose letal média)?
DL50 = Dose que levará ao óbito 50% dos indivíduos t estados (ratos, camundongos etc).
Outros 50% permanecerão vivos…
A susceptibilidade/ resposta individual é fator impo rtante, para eficácia e segurança!
DL50 de Diferentes Toxinas / Venenos
15 micrograma/ kgYersinia pestis
8 micrograma/ kgTetrodotoxina
0,001 micrograma/ kgTétano
15 micrograma/ kgPertussis
0,1 micrograma/ kgDifteria
100 mg / m3Gás Sarin250 micrograma/ kgCólera
15 mg/ kgArsênico0,001 micrograma/ kg(1 nanograma/ kg)
BoNT-A
http://www.ehs.ufl.edu/Bio/toxin.htm
1 nanograma = 1 milionésimo de miligrama (i.e., 1 mg/ 1.000.000)
A BoNT-A é o mais poderoso veneno-toxina conhecido!
1 mg de BoNT-A seria suficiente para matar mais de 14.000 pessoas!
Dose letal de BoNT-A para um ser humano adulto: cerca de 70 ng, ou 15 frascos
O que é a BoNT-A?
Originalmente, uma toxina produzida por umabactéria, que ajudava a manter a bactéria maistempo no intestino (mas matava o hospedeiro)
É um veneno: a mais potente toxina conhecida!
Complexo de neurotoxina PROTEICO:
Neurotoxina + 2 ou 3 tipos de Proteínas, associadas à neurotoxina (NAPS)
NAPs:Podem ser de diferentes tipos:1. Proteínas que hemaglutinam (HA)2. Proteínas NÃO-TOXINA, não aglutinantes.3. Outros tipos, sem efeito clínico conhecido
Clostridium botulinum1 dentre 3 espécies de Clostridium
Bactéria Gram positiva, muito resistente
Vive em condições de baixa oxigenação (anaeróbicas)
Produz 7 tipos (sorotipos) de toxinas (BoNTs), todos neurotóxicos
A BoNT tem grande semelhança estrutural com a toxina tetânica (~40%)
A BoNT é formada por 2 cadeias, ligadas por uma “ponte ” de enxofre
A ponte pode ser quebrada pelo calor ou certas enzima s (proteases)
O complexo central da BoNT (protoxina) pesa cerca de 150 kDa
Proteínas auxiliares podem envolver e ajudar a proteg er o complexo central
Somente as BoNTs A e B cruzam células
Nenhuma BoNT cruza a barreira hemato-encefálica
Como funcionam as BoNTs?
Basicamente, bloqueiam o estímulo elétrico que, emcondições normais, passaria de um neurônio para ummúsculo (bloqueio neuromuscular), mediante a interferência na liberação de neurotransmissores
Bloqueia a exocitose de vesículas contendoneurotransmissores (principalmente Acetilcolina; emdoses mais altas, também Serotonina e Noradrenalina)
4 etapas:
1) Ligação irreversível a receptores gangliosídeos pré-sinápticos
2) Captação (endocitose)/ translocação ao longo dos terminais nervosos pré-sinápticos
3) Translocação citoplasmática e formação de fendas
4) Inibição da formação de vesículas de exocitose por quebrade proteínas envolvidas
Processo pode ser comprometido por pH elevado, Captop ril, Cloroquina e Inibidores da MMP
Mecanismo de Ação da BoNT-A
Um complexo de proteínas situadas sobre a membrana pré-sináptica:- SNARE (SNAP-Receptor).
(1) SNAP-25 (SyNaptosomal Associated Protein 25 kDa),
(2) Sintaxina,
(3) 1 proteína situada sobre a parede da vesícula:(sinaptobrevina, ou VAMP - Vesicular Associated Membrane Protein).
Quais as diferentes BoNTs existentes no mercado Brasil?
As diferentes BoNTs têm diferentes estruturas molecula res e envoltórios proteicos, por isso NÃO são diretamente comparáveis. Além disso, por s erem produtos biológicos, estão sujeitos à diferentes respostas INDIVIDUAIS, por parte do paciente.
?150 kDa500-900 kDa ?900 kDa500-900 kDa
BoNT-ABoNT-ABoNT-ABoNT-ABoNT-A
Contem Albumina ++
0,5 mg/ frasco(Neuronox )
Contem Albumina +++1 mg/ frasco(Xeomeen )
Contem Albumina ouDextrana ou
Gelatina bovina +++
Contem Albumina
Humana ++0,5 mg/ frasco
Contem Albumina Humana +
0,125 mg/ frasco
100 U4,8 ng BoNT/ fco
100 U0,6 ng BoNT/ fco
100 U4,8 ng BoNT/ fco
50 ou 100 U2,4 ou 4,8 ng
BoNT/ fco
500 U4,4 ng BoNT/ fco
BergamoCJ/ MedyTox
(Coréia)2006
Merz-BiolabMerz (Alemanha)
2005Cepa Hall
CristaliaLanzhou (China)
2001Cepa Hall
AllerganAllergan (EUA)
1989Cepa Hall
IpsenSlough (UK)
1991Cepa 2912
BOTULIFTXEOMINPROSIGNEBOTOXDYSPORT
MAI/ 2010
Comparação entre BoNTs
Wohlfarth K, Sycha T, Ranoux D, Naver H, Caird D. “Dose equivalence of two commercial preparations of botulinum neurotoxin type A:
time for a reassessment?” Current Med Res Opinions 2009; 25 (7): 1573-1584.
Sampaio C, Costa J, Ferreira JJ (2004) Clinical comparability of marketed formulations of botulinum toxin. Mov Disord 19(Suppl 8):S129–
S136
1 : 1 ?1 + 10% : 11 + 30% : 111,5 a 3 : 1
+2 a +8o C-20 a +8o C+2 a +8o C(em outros países,
CONGELAR!!!)
-20 a +8o C+2 a +8o C(não congelar)
?Ativ Biológica Específica (SBA)
167
?Ativ Biológica Específica (SBA)
20-60
Ativ Biológica Específica (SBA)
100
4 horas após reconstituído ?
4 horas após reconstituído?
4 horas após reconstituído
72 horas após reconstituído(até 15 dias?)
8 horas após reconstituído(até 15 dias?)
24 meses24 meses24 meses36 meses24 meses
BergamoMedyTox(Coréia)
Merz-BiolabMerz
(Alemanha)
CristaliaLanzhou(China)
AllerganAllergan(Irlanda)
IpsenSlough
(UK)
BOTULIFTXEOMINPROSIGNEBOTOXDYSPORT
Até o momento de publicação (Pickett, 2008) não existi amestudos em humanos que comparem o tamanhoMOLECULAR de ambas BoNTs-A, utilizando Dysport e Botox.
NÃO EXISTEM MODELOS ANIMAIS perfeitos que provemdiferenças quanto à difusão. A resposta depende da espécie do modelo animal.
NENHUMA AUTORIDADE REGULATÓRIA reconheceuestas diferenças, pautando-se apenas em resultados de experimentos pré-clínicos (animais de laboratório )
Fatores físicos como Volume e Concentração influenciama Difusão
14
Pickett A, et al. Confusion about diffusion and the art of misinterpreting data when comparing different botulinum toxins used in aesthetic applications. Journal of Cosmetic & Laser Thereraphy, 2008
Dressler D, Hallet M. Immunological aspects of Botox,Dysport andmyobloc. Eur J Neurol 2006; 13(S1): 11-15.
Comparação entre BoNTs:Difusão
Formação de ANTICORPOS:
� Pode comprometer eficácia e aumentar eventos adversos
� Pode ocorrer logo após a 1a aplicação.
� Injeções frequentes (intervalos menores que 12 semanas) aumentam a formaçãode anticorpos (como num processo“vacinal”)
� Características individuais do paciente norteiam esse processo
� Pode ser proporcional à quantidade de proteínas no complexo?
� Pacientes com Anticorpos podemcontinuar respondendo!15
Comparação entre BoNTs:Formação de Anticorpos
Dressler D, Hallet M. Immunological aspects of Botox,Dysportand Myobloc. European Journal of Neurology, 2006
Kessler K, et al. Long term of cervical dystonia with botulinumtoxin A: efficacy, safety, and antibody frequency. Journal ofNeurology, 1999.
Bentivoglio AR, et al. Fifteen-Year experience in treating blefpharospasm with botox or Dyspory: Same toxin, two drugs. Neurotox Res 2009;15:224-231.
Wohlfarth K, et al. Biological activity of two botulinum toxin type A complexes (Dysport® andBotox®) in volunteers: a double-blind, randomized, dose-ranging study. J Neurol, 2008
Comparação entre BoNTs:Taxa de Conversão
Taxa de conversão:
� Não há dados suficientes para uma taxade conversão fixa e definitiva
� O uso de maior número de unidades nada tem a ver com potência, nem comsegurança!
� A maioria dos trabalhos atuais sugere umataxa de conversão de Botox 1 : 1,5 a 2,5 de Dysport
Qual a Diferença entre Distonia e Espasticidade?
DISTONIAGeralmente, de origem central
Movimentos involuntários, via de regratorcionais e repetitivos
Acomete músculos cuja contração seria, normalmente, voluntária
Pode ser focal, segmentar (síndr Meige) ougeneralizada
Algumas das mais graves apresentações são a Disfonia espasmódica e a Distonia laríngea
ESPASTICIDADEGeralmente, de origem periférica
Ocorre por perda do comando central (cerebral ou medular) que inibe a excitação
excessiva
Equivale a uma hiperexcitabilidade de certosgrupos musculares
Via de regra, é um movimento mantido, semelhante a uma contratura persistente/
deformante
Neurônio motor superior: Reflexos de estiramento se exacerbam, quer do tipofásico (“jerks” tendinosos), quer do tipo
tônico (resistência ao alongamentopassivo)
O que pode ser usado para tratar Espasticidade?
Agentes OraisDiazepam, Clonazepam
TizanidinaBaclofeno
Dantrolene
Procedimentos Minimamente InvasivosInjeção de Fenol
Injeção de BoNT
Agentes IntratecaisBaclofeno
CirurgiasEstimulação Cerebral Profunda (DBS)
Deaferentação
Injeção
• subcutânea ou
• intradérmica ou
• Intramuscular
Nunca IV, nem VO !
Dose letal para seres humanos:
• Cerca de 70 ng, ou > 15 frascos !
Ambiente estéril
• Diluir com soro fisiológico (NaCl 0,95)
• NUNCA usar água ou NaCl a 20%!
Agulha
• 30 (ou 32) em Dermatologia Estética
• 25 (ou 23), Longa em Neurologia
Como usar Dysport?
Dysport em Dermatologia Estética
1. Linhas glabelares/ frontais
2. Linhas látero-cantais (“pés de galinha”)
3. Hiperidrose palmar e/ ou plantar
Dysport em Neurologia
1. Espasticidade pós-AVC (MMSS ou MMII)
2. Distonia cervical (Torcicolo Espasmódico)
3. Blefaroespasmo (eficácia >90%)
4. Espasmo Hemifacial (eficácia >90%)
5. Outras formas de espasticidade e/ou distonia
6. Paralisia Cerebral (> 2 anos de idade)
� O AVC é a principal causa de “síndrome do neurônio m otor superior”. Prevalência do AVC na população: 0,2%
• 70% apresentam hemiparesia (1)• 25% evoluem com incapacidade crônica tardia.• BoNT-A produz melhora significativa na escala motora
(Ashworth), escala de melhora global (GAS), incapaci dadefuncional, dor e qualidade de vida (EQ-5D) – principal emnte no membro superior
22
Uso de BoNT-A em AVC
(1) Bogousslavsky J. Ischemic stroke subtypes. In: Cerebrovascular disorders. San Diego, Cal: Harold Adams 1992:17.
(2) Velásquez L., Juárez S, Jiménez M, Trejo A. Epidemiología y tendencia del evento vascular cerebral en el Instituto Nacional de Neurología y
Neurocirugía Manuel Velasco Suarez durante el periodo 1997-20003. Neurología 2007; 22(1): 5-10.
(3) Nieto RH, Guízar C., Ortiz J Epidemiología de la enfermedad vascular cerebral en el Hospital General de México. Rev Med Hosp Gen 2003;66(1):7-12.
Fibras descendentes corticais
Espasticidade
> Hipertonia e paralisiamotora
Contraturas
Escalas de Avaliação de Espasticidade
� MRCG (Medical Research Council Grade): 0 No visible or palpable muscle contraction is noted in the muscle being examined1 Any visible or palpable contraction is noted in the muscle being examined2 The muscle is able to move, at least once, the part of the extremity to which it is inserted through full range of motion (or the maxim um available range of motion), in the position which gravity is eliminated.3 The muscle is able to move, at least once, the part of the extremity to which it is | inserted through full range of motion (or the maxim um available range of motion), in the position in which gravity must be overcome. 4 The muscle is able to perform the function describe d for Grade 3 and, in addition, provides some resistance against the effo rts of the examiner to oppose it.5 The muscle is able to exert, in the examiner’s judg ement, a normal amount of resistance against the examiner’s efforts to oppose it. Active movement against full resistance/ Normal power
� Escala de Penn:0 No spasms1 Light spasms by stimulation2 Irregular strong spasms occuring less than 1 time pe r hour3 Spasms occuring more than 1 time per hour4 Spasms occuring more than 10 times per hour
BoNT-A: novas indicações em uso
1. Bruxismo
2. Disfunção têmporo-mandibular (ATM)
3. Dor orofacial
4. Vaginismo e Anismo
5. Fissuras anais
6. Bexiga hiperativa/ Hiperplasia do detrusor da bex iga
É necessária a aprovação regulatória oficial antes de se indicar ou promover uma indicação!
BoNT-A: novas indicações EM ESTUDO
1. Hiperplasia de próstata Em pacientes sem condições cirúrgicas
2. Enxaqueca3. Nistagmo4. Acalásia5. Espasmo do esfincter de Oddi6. Obesidade mórbida
Injeção por endoscopia, em pctes sem condições cirúrgicas7. Pós-artroplastia
Para evitar deslocamento de próteses8. Úlceras diabéticas e/ou de pressão
Escaras refratárias9. Insuficiência vascular periférica
Grave e refratáriaÉ necessária a aprovação regulatória oficial antes de se indicar ou promover uma indicação!
BoNT-A: Precauções
1. Gravidez
2. Doenças mio/ neurodegenerativas (ELA, miastenia g rave etc)
3. Pacientes com perda significativa de massa muscul ar
4. Problemas respiratórios prévios
5. Idosos e Crianças acima de 2 anos
Via de regra, precauções = cuidadoso ajuste da dose individual
CONTRA-INDICAÇÕES:
1. Lactação
2. Alergia à BoNT-A e/ou aos componentes da fórmula
3. Crianças com idade <2 anos
Segurança: Eventos Adversos
<1%Olho seco
5%Lacrimação/ Irritação conjuntival
4 a 10%Ptose e/ou edema palpebral
Para injeção na região fronto-ocular
< 3%Suspensão do tratamento por EAs
< 1%Disfagia
< 1%Fraqueza muscular
2%Náuseas
6%Dor ou reação inflamatória/ eritema local
9%Cefaléia
IncidênciaEvento Adverso
Além disso, é prevista a ocorrência de “falha terapêutica” (parcial ou total) em cerca de 5% dos pacientes injetados com BoNT-A.
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1. Técnica de injeção inadequada
2. Reconstituição inadequada (diluente adequado é NaCl 0,9%)
3. Armazenamento inadequado da BoNT-A (+2 a +8o C)
4. Diluição excessiva e/ou dose insuficiente
5. Debilidade ou atrofia ao exame inicial, sem nenhuma perspectivade benefício funcional
6. Modificação no padrão de comprometimento muscular durante o tratamento
7. Presença de anticorpos(Consenso Querétaro, 2008)
BoNT-A: Definição de Falha Terapêutica