Trombofilias, síndrome antifosfolípido y gestación

Por: Angélica BallénAndrés Fernando Rodríguez Gutiérrez

Universidad Nacional de ColombiaInstituto Materno Infantil - Servicio de Ginecobstetricia

Bogotá, enero de 2014

TROMBOFILIAS, SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO Y GESTACIÓN

Primero,un caso clínico...

Trombofilias, síndrome antifosfolípido y gestación

Un caso clínico...[1]

Datos de identificación❖ AB❖ 35 años❖ Procedencia: irán❖ G2P1C0V1

Motivo de consulta➢ Edema en miembros

inferiores

Enfermedad actual❖ Edema en miembros inferiores de 6 días de

evolución.❖ Dolor asociado.❖ Niega condición similar antes suya o en su

familia.❖ No condición de inmovilidad

Antecedentes❖ No fumadora, no diabética.❖ No consumo de ningún medicamento❖ IMC pre-gestacional: 31 kg/m2

Examen físico

Paraclínicos❖ PCR: 13 mg/L (normal < 11 mg/L)❖ INR: 0.9❖ Leucocitos: 18.29 x 109. Plaquetas normales

Imágenes❖ Doppler venoso de miembros inferiores: normal (tomado

en 2 ocasiones)

Se da analgesia y elevación de la extremidad por recomendación de los cirujanos vasculares.

Evolución en 3 días...

A parte de la lesión en la extremidad la paciente persiste con buena condición clínica y afebril.❖ PCR: 250 mg/L (normal < 11 mg/L)

Se solicita imagen por resonancia magnética❖ Edema del plano subcutáneo, respetando músculo, pero

sugiriendo fascitis necrotizante.

Cirugía de desbridamiento de herida urgenteSe observó necrosis hemorrágica de la región afectada pero respetando la fascia y el músculo subyacente.

Finalmente❖ Se pone un sistema de

Cicatrización Asistida por Vacío y se realiza un colgajo de piel.

❖ A las 38 semanas nace un fruto femenino sano.

La patología (que demuestra múltiples trombos en los pequeños vasos), la lenta progresión clínica y la ausencia de compromiso sistémico hace sospechar en una trombofilia.

➢ Los estudios de proteína C, antitrombina y anticoagulante lúpico demuestran ser normales.

➢ No mutación del gen de la protrombina➢ El test de resistencia a la proteína C activada es

anormal y se halla heterocigocidad para factor V de leiden.

¡La paciente tenía una trombofilia!

Su factor V es de tipo Leiden, y por tanto resistente a su regulador natural, la proteína C activada, prolongando entonces la vía potenciadora (intrínseca) de la cascada de la coagulación.

Su mutación (la trombofilia más frecuente) fue parte causal de su tromboflebitis superficial.

Pero también contribuyó su obesidad y el hecho de ser gestante.

DefiniciónCondiciones adquiridas o heredadas facilitadorasde trombosis vascular, podrían relacionarse o no

con resultado adversos perinatales yobstétricos.

FisiopatologíaTrombofilias y gestación


FisiopatologíaLa gestación es una condición protrombótica[4]

➢ Aumenta la capacidad de coagulación.➢ Disminuye la actividad anticoagulante.➢ Disminuye la fibrinolisis.➢ Hay estasis venoso en los miembros inferiores

○ Compresión del a vena cava inferior por el útero.○ Aumenta la capacitancia venosa por efecto hormonal.


Fisiopatología

Las trombofilias afectan la regulación de la hemostasia a favor de la coagulación.


HemostasiaLa hemostasia implica los siguientes procesos:[3]

❖ Iniciación y formación del tapón plaquetario❖ Propagación de coagulación mediante una cascada

enzimática.❖ La terminación del proceso de la coagulación mediante un

sistema de control antitrombótico.❖ Eliminación del tapón de coágulo mediante un sistema

fibrinolítico, con la recuperación de la morfología del vaso.


HemostasiaTapón plaquetario➢ Es el paso inicial➢ La activación

plaquetaria inicia por dos mecanismos:[4]

○ Exposición al colágeno subendotelial.

○ Exposición a la trombina derivada de la vía del factor tisular


HemostasiaCascada de la Coagulación

La finalidad de esta cascada enzimática es la producción de fibrina

➢ La fibrina polimerizada genera una red biológica de taponamiento

➢ Dicha red, en interacción con el tapón plaquetario, son los efectores directos de la hemostasia.


HemostasiaCascada de la Coagulación

FACTOR TISULAR Es el elemento iniciador fundamental

TROMBINAProducto final de la

cascada, que convertirá el fibrinógeno en fibrina


HemostasiaCascada de la coagulación

Vía de iniciación➢ El factor tisular iniciará el proceso a través de una vía inicial

para producir una cantidad mínima de trombina.* Clásicamente conocida como “Vía extrínseca”

Vía de amplificación➢ La trombina inicialmente producida potenciará una vía

alterna y más productiva de si misma.* Clásicamente conocida como “Vía intrínseca”


HemostasiaVía de iniciación de

producción de trombina

Vía de amplificación de producción de la trombina


HemostasiaMutación G20210A de la protrombina

➢ Genera un aumento en la cantidad de protrombina circulante.

➢ Es las segunda causa de tromboembolismo venosos por trombofilias.


HemostasiaMecanismos de control y de terminación de la

coagulación

➢ Dilución de los factores procoagulantes en la sangre que fluye.

➢ Destrucción de los factores activados por el sistema reticuloendotelial (principalmente en el hígado).

➢ Control de los factores y plaquetas activadas mediante vías antitrombóticas.


HemostasiaAntitrombina, heparina y heparán

➢ Proteína circulante que inhibe la mayoría de los factores activados (Xa, IXa, XIa y XIIa) y a la trombina.○ Genera complejos irreversibles con estos

➢ Posee dos dominios○ El efector.○ El de unión a heparinas

■ Las heparinas potencian el proceso de inactivación 1000 a 4000 veses.[5]


HemostasiaDeficiencia de Antitrombina

➢ Es una condición asociada a más de 250 mutaciones.

➢ Aumenta sustancialmente el riesgo de eventos tromboembólicos.


HemostasiaProteína C activada y proteína S

➢ La trombina también se une a une a una proteína integral de membrana en el endotelio: la Trombomodulina.○ La trombina sufre un cambio conformacional

■ Cambia de substrato: ya no activa profactores sino que activa a la proteína C


HemostasiaProteína C activada y

proteína S➢ La proteína C inactiva al factor

V y el VII

➢ La capacidad de inactivación de la proteína C es potenciada varias veces por la proteína S.○ Los niveles de proteína S están

disminuidos en la gestación.


HemostasiaFactor V Leiden

➢ El factor V Leiden es una mutación resistente a la inactivación por la proteína C.○ Es la trombofilia más frecuente

Deficiencia de Proteina C➢ Existen más de 160 mutaciones asociadas a esta

deficiencia.

Deficiencia de Proteina S


HemostasiaOtros mecanismos de terminación de la

coagulación➢ Inhibidor de la vía del factor tisular

○ Inhibe al factor Xa y al complejo FT/VIIa➢ Prostaciclina (PGI2)

○ Inhibe la agregación plaquetaria➢ Óxido Nítrico

○ Inhibe la adhesión y agregación plaquetaria


HemostasiaEliminación del coágulo y fibrinolisis

Fibrina Productos de degradaciónPlasmina

Plasminígeno

Activador tisular del plasminógeno (tPA)

Urokinasa

ClasificaciónTrombofilias y gestación

Clasificación.

Hereditarias. Adquiridas.

- Mutación del Factor V de Leiden.- Mutación G20210A de la Protrombina.- Deficiencia de Proteína C.- Deficiencia de Proteína S.- Deficiencia de Antitrombina.- Otras.

- Síndrome antifosfolípido.

- Otras.

Clasificación.

Hereditarias. Adquiridas.

Aumento de Factores coagulantes, Disminución de

anticoagulantes.

Interferencia de vía Antitrombótica, activación

celular.

EpidemiologíaTrombofilias y gestación

Trombofilias y gestación

Epidemiología❖ Las trombofilias afectan al 10% de la población

caucásica.[9]

❖ El tromboembolismo venoso complica 1 de cada 1600 nacimientos en los EE.UU.[4]

❖ Las trombofilias dan cuenta de al menos la mitad de los eventos tromboembólicos durante la gestación.[4]

Prevalencia de trombofilias en la gestación

Mutación Prevalencia en la población general (%)

Porcentaje en tromboembolismo venoso

en gestantes

Factor V Leiden heterocigoto 1 - 15 40

Factor V Leiden homocigoto < 1 2

Gen protrombina heterocigoto 2 - 5 17

Gen protrombina homocigoto < 1 0.5

Factor V Leiden/Protrombina heterocigoto 0.01 1 - 3

Deficiencia de antitrombina 0.02 1

Deficiencia de proteina C 0.2 - 0.4 14

Deficiencia de proteina S 0.03 - 0.13 3

Riesgo de tromboembolismo venos en la gestación según trombofilia

Mutación Riesgo de TEV (sin antecedente de TEV) (%)

Riesgo de TEV (con TEV previo) (%)

Factor V Leiden heterocigoto 0.5 a 1.2 10

Factor V Leiden homocigoto 4 17

Gen protrombina heterocigoto < 0,5 > 10

Gen protrombina homocigoto 2 á 4 > 17

Factor V Leiden/Protrombina heterocigoto 4 á 5 > 20

Deficiencia de antitrombina 3 á 7 40

Deficiencia de proteina C 0.1 á 0.8 4 á 17

Deficiencia de proteina S 0.1 0 á 22


EpidemiologíaColombia

❖ Incidencia de trombofilias en pacientes con tromboembólismo venoso vs. pacientes sanos (Hernández-Cuervo et al. 2013)[4]

Pacientes con TEV (%) Controles (%)

Factor V Leiden 8.6 < 1

Protrombina (G20210A) 0.8 Ninguno

MTHFR (C677Y) 45 22 al 49

MTHFR (A1298C) 19 8 al 16


EpidemiologíaColombia

❖ Incidencia de tromboembolismo venoso: ➢ Intrahospitalaria

■ Denis et al. 1996● Estudio multicéntrico; observacional; n = 740● Pacientes de medicina interna, cirugía y ortopedia● Incidencia global: 7%● Al menos 1 factor de riesgo: 51%


EpidemiologíaComplicaciones obstétricas

Pérdida gestacional❖ Se ha demostrado asociación entre trombofilias y pérdidas

gestacionales tardías (mayor de 28 semanas OR 3.6, 95% CI 1.4-9.4) pero no con pérdidas tempranas.[9]

Restricción del crecimiento fetal❖ No se ha establecido asociación.[9]


EpidemiologíaComplicaciones obstétricas

Pre-eclampsia / eclampsia❖ No se ha determinado claramente asociación.[9]

Abruptio placentae❖ No se ha establecido consisentemete asociación.[9]

❖ Podría hacer asociación entre hiperhomocisteinemia y abruptio.[9]

EnfoqueTrombofilias y gestación


Enfoque¿En quien sospechar e iniciar estudios?

No se recomienda tamizaje de rutina en población general.

El estudio de trombofilias debe llevarse a cabo sólo si el resultado va a modificar la conducta.

ACOG 2013



● Se recomienda el estudio en las siguientes situaciones:[4]

○ Antecedente de recurrencia de tromboembolismo venoso asociado a factores no recurrentes (fractura, cirugía, inmovilización).■ OR de recurrencia en gestantes: 6.5 (IC 95% 0.8 - 56.3)[4]

○ Familiares en primer grado con trombofilias de alto riesgo.

ACOG 2013



● En historial de pérdidas gestacionales recurrentes o abruptio placentae, no se recomienda realizar estudios.[4]

○ La asociación entre trombofilias hereditarias y dichas condiciones no es del todo clara.

○ Aún si hubiera relación, no hay evidencia que soporte el uso de heparinas com profilaxis de dichas condiciones.

ACOG 2013


Enfoque¿Qué estudios solicitar en la gestante?

● Prueba de resistencia a la proteína C○ En caso de ser positiva, realizar tipificación genética del

factor V Leiden● Mutación G20210A de la protrombina.● Pruebas de actividad de la proteína C y

antitrombina.● Prueba funcional de la proteína S

○ Debe tenerse en cuenta que los niveles de esta proteína estan naturalmente disminuidos en la gestación.[4]

ACOG 2013

TratamientoTrombofilias y gestación

- Antecedente personal o familiar.- NO: Abrupcio de Placenta o pérdidas fetales recurrentes.

Evaluar.

Pruebas de Tamizaje.

L

Inherited Thrombophilias in Pregnancy. Practice Bulletin. The American College of Obstetricians and Gynecologists. Number 138, September 2013.

Tratamiento Anticoagulante.

- Preferir Heparinas de Bajo Peso Molecular.

- Considerar Factores de Riesgo.

- Anteparto - Posparto - Lactancia.

TEV - Factores de Riesgo.

TRES O MÁS FR → TROMBOPROFILAXIS → 6 SEM POSPARTO.

Pre- existentes Obstétricos Recientes.

Trombofilias.Edad>35a.Obesidad.Tabaquismo.

Terapia reproductiva asistida.Preeclampsia.Cesárea.

Cirugía.Inmovilidad.Viaje a larga distancia.

Inherited Thrombophilias in Pregnancy. Practice Bulletin. The American College of Obstetricians and Gynecologists. Number 138, September 2013.

Consideraciones Preparto.

- NO administrar tratamientos no requeridos.

- Factores de Riesgo.

Consideraciones durante la gestación.- Tromboembolismo venoso materno.

- Complicaciones obstétricas.

- Resultados fetales:

AbortoRCIU

Consideraciones - Parto y Puerperio.

- Cesárea -> Tromboprofilaxis.

- Continuación de tratamiento - Tipo de Medicamento.

Síndrome Antifosfolípido

DefiniciónSíndrome antifosfolípido y gestación

Síndrome antifosfolípido y gestación

Definción

El síndrome antifosfolípido es un desorden autoinmune adquirido caracterizado por la presencia

de anticuerpos antifosfolípidos, eventos de tromboembolismo venoso y arterial y complicaciones obstétricas (aborto espontáneo y parto pretérmino).[8]

EpidemiologíaSíndrome antifosfolípido y gestación


Epidemiología❖ Entre el 1 y el 5% de la población tienen

anticuerpos antifosfolípidos positivos.[8]

❖ Sin embargo, la prevalencia del síndrome propiamente dicho se calcula en aproximadamente el 0.5% de la población general.[8]

❖ Sexo: razón mujer:hombre >> 5:1.[8]


Epidemiología


EpidemiologíaComplicaciones obstétricas en el síndrome antifosfolípido:● Aborto espontáneo recurrente● Peso pequeño para la edad gestacional y RCIU● Pre-eclampsia y eclampsia

○ Aumente el riesgo de severidad● Parto pretérmino

FisiopatologíaSíndrome antifosfolípido y gestación


Fisiopatología.

GIANNAKOPOULOS, Bill.The Pathogenesis of the Antiphospholipid Syndrome. The New England Journal of Medicine. March 14, 2013.


Fisiopatología.

- Incremento del estrés oxidativo.- Daño en la función del óxido nítrico.- Activación del receptor por anticuerpos.- Mayor expresión y activación del Factor Tisular.- Incremento en la forma libre tiol del Factor XI.


Fisiopatología.

GIANNAKOPOULOS, Bill.The Pathogenesis of the Antiphospholipid Syndrome. The New England Journal of Medicine. March 14, 2013.

Manifestaciones clínicas.

Diagnóstico.

Criterios Clínicos. Criterios Biológicos.

- 3 o más abortos consecutivos y espontáneos antes de 10 sem EG.- 1 o más muertes de fetos normales morfológicamente >10 sem.- 1 o más nacimientos prematuros < 34 sem (Eclampsia, preeclampsia severa, insuficiencia placentaria).

-Anticoagulante lúpico presente en 2 o más ocasiones.- Anticuerpos anticardiolipina presentes en 2 o más ocasiones (ELISA).- Anticuerpos anti β2‑glicoproteβ2‑glicoproteína-1 en 2 o más ocasiones (ELISA).

Diagnóstico.

Criterios Clínicos. Criterios Biológicos.

EnfoqueSíndrome antifosfolípido y gestación


Enfoque¿En quién sospechar e iniciar estudios?

En quien cumpla alguno de los criterios clínicos obstétricos del síndrome antifosfolípido.

óUn evento tromboembólico venoso o arterial sin causa

evidente.[13]

ACOG 2012


Enfoque¿En quién sospechar e iniciar estudios?

➢ No se recomienda realizar estudios de anticuerpos en pacientes sin los criterios clínicos establecidos, dada la alta prevalencia de positividad de anticuerpos antifosfolípidos sin síndrome clínico.[13]

ACOG 2012


Enfoque¿Qué estudios solicitar?

➢ Anticoagulante lúpico➢ Anticardiolipinas (IgG e IgM)➢ Anti Glicoproteina-Beta-2 (IgG e IgM)

** Los resultados positivos deben ser confirmados con al menos 12 semanas de diferencia.

ACOG 2012

TratamientoSíndrome antifosfolípido y gestación


TratamientoSegún escenarios clínicos

❖ Paciente con el síndrome y con antecedente de evento trombótico➢ Manejar profilácticamente con heparinas durante la

gestación y hasta 6 semanas posparto (posterior al parto pueden iniciarce cumárínicos).[13]

➢ Opciones:■ Enoxaparina: 40 mg SC cada día■ Dalteparina: 5000 UI SC cada día■ Cumarínicos: INR entre 2 y 3


TratamientoSegún escenarios clínicos

❖ Paciente con el síndrome, sin antecedente de evento trombótico y con pérdidas gestacionales recurrentes➢ Manejo combinado de dosis profiláctica de heparinas y

bajas dosis de ASA reduce las pérdidas gestacionales (RR 0.46, IC 95% 0.29, 0.71)[14]

➢ Opciones:■ ASA: 80 mg/día

GRACIAS


Referencias[1] Sherley-Dale AC et al. Thrombophilia mimicking necrotizing fasciitis in a pregnant woman. Clinical and Experimental Dermatology. 2011;36:693–694.

[2] Korin J. Trombofilia y Complicaciones del embarazo. Hematología, Vol. 16 Nº 2: 86-92 Mayo-Agosto, 2012.

[3] Diaz L. Trombofilia y Embarazo, Pautas de Diagnóstico y Tratamiento. Arch Med Interna Julio 2011; XXXIII(Supl 2):S01-S20.

[4] American College of Obstetricians and Gynecologists Women's Health Care Physicians. ACOG Practice Bulletin No. 138: Inherited thrombophilias in pregnancy. Obstet Gynecol 2013;122:706-717

[5] Leung LLK. Overview of hemostasis. En: Up to date. Topic 1371. Version 11,0. 2013; Oct 7.

[6] Furie B, Furie BC. Mechanisms of thrombus formation. N Engl J Med. 2008;359(9):938-49

[7] Giannakopoulos B .The Pathogenesis of the Antiphospholipid Syndrome. The New England Journal of Medicine. March 14, 2013.

[8] Marchetti T et al. Diagnosis and management of obstetrical antiphospholipid syndrome: where do we stand? Pol Arch Med Wewn. 2013; 23 (12): 713-720.

[9] Lockwood CJ, Bauer KA. Inherited thrombophilias in pregnancy. En: UpToDate. Topic 4792. Version 22,0. 2013: nov 25

[10] Denis R. et al. Estudio Nacional sobre tromboembolismo venoso en población hospitalaria en Colombia. Acta Médica Colombiana. 1996;21(2):55-63

[11] Hernández-Cuervo H, Usme S, Yunis JJ. Genotipos frecuentemente asociados a trombofilias. Biomédica. 2014;34(1)

[12] REDUCING THE RISK OF THROMBOSIS AND EMBOLISM DURING PREGNANCY AND THE PUERPERIUM. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Green-top Guideline No. 37a November 2009

[13] American College of Obstetricians and Gynecologists Women's Health Care Physicians. ACOG Practice Bulletin No. 132: Antiphospholipid Syndrome. Obstet Gynecol 2012;120:1514-1521

[14] Empson M et al. Recurrent pregnancy loss with antiphospholipid antibody: a systematic review of therapeutic trials. Obstet Gynecol. 2002 Jan;99(1):135-144


LL

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