TROMBOFILIAS TROMBOFILIAS

Adriana Escobar Quintero

Residente Pediatria III

F.U.C.S – Hospital De San Jose

DEFINICIÓN…

un defecto de actividad fibrinolítica pueden predisponer a la trombosis, mientras que un exceso de activación favorecería la aparición de hemorragia

Alteración del balance hemostático en

circunstancias que habitualmente no

provocarían la formación de trombos

Trombina Plaquetas

Endotelio

TROMBOTROMBO

Sistema fibrinolítico

Lesión

Tendencia a desarrollar trombosis como consecuencia de factores predisponentes:

CongénitosAdquiridosAmbos

PRINCIPALES COMPONENTES DEL PRINCIPALES COMPONENTES DEL SISTEMA FIBRINOLÍTICOSISTEMA FIBRINOLÍTICO

Proceso enzimático compuesto por una serie de activadores e inhibidores

Regulan la conversión de proenzima circulante, plasminógeno, en el enzima activa plasmina

PLASMINÓGENO Glicoproteína monocatenaria compuesta por

790 aminoácidos sintetizá en el hígado Precursor plasmina Contiene ácido glutámico en posición amino-

terminal (Glu-plasminógeno)

Amino-terminal 5 estructuras denominadas “kringles” -anillos- fijación de lisina (LBS unirse específicamente a la fibrina)

Median la interacción del plasminógeno con la alfa2-antiplasmina

ACTIVADORES DELPLASMINÓGENO

INTRÍNSECOS EXTRINSECOS

Activación del plasminógeno a plasmina escisión del enlace Arg561-Val562 en la molécula del Glu-plasminógeno

Acción de los diferentes activadores

ACTIVACIÓN INTRÍNSECA DEL PLASMINÓGENO:

Inicialmente activación por contacto o XII-dependiente

Precalicreína o el quininógeno de alto peso molecular (HMW-K) inducir la activación del plasminógeno

Activación del factor XII conduce a la generación de calicreina

Calicreina puede activar una forma proenzimática de la UK

ACTIVACIÓN EXTRÍNSECA DEL PLASMINÓGENO: Activador tisular del plasminógeno (t-PA):

Proteasa serínica monocatenaria constituida por 530 aminoácidos

t-PA es sintetizado por las células endoteliales Complejo ternario entre el t-PA y el plasminógeno a

nivel de la superficie de la fibrina

Formación local de plasmina y la degradación de la fibrina “in situ”

Xa y trombina, son potentes estimulantes de la liberación de t-PA

ACTIVADORES TIPO UROQUINASA (UK) Y PROUROQUINASA (U-PA Y SCU-PA):

UK es una proteasa serínica Activador directo del plasminógeno mediante

escisión de un enlace Arg561-Val562 con formación de Glu-plasmina

No afinidad específica por la fibrina, ya que activa indiscriminadamente tanto al plasminógeno circulante como al unido a la fibrina

Sintetizada por los riñones

PROUROQUINASA

Glicoproteína monocatenaria compuesta por 411 aminoácidos

INHIBIDORES DEL SISTEMA FIBRINOLÍTICO

Inhibidores competitivos del plasminógeno

Inhibidores de los activadores del plasminógeno

Inhibidores de la plasmina

Inhibidor de activador de plasminógeno 1 (PAI-1)

Inhibidor de la fibrinólisis activado por trombina (TAFI)

α2-antiplasmina.

INHIBIDOR DEL PLASMINÓGENO:

Glicoproteína rica en histidina

Inhibe de forma competitiva al plasminógeno por el que tiene afinidad a nivel de los LBS

50% del plasminógeno se une a esta proteína

INHIBIDORES DE LOS ACTIVADORES DEL PLASMINÓGENO:

Clasifican en cuatro grupos 1Tipo endotelial (PAI-1): Principal inhibidor fisiológico de los activadores

tipo t-PA y u-PA . Gránulos alfa de las plaquetas (90%) y en

plasma (10%) ligado a una proteína estabilizadora (vitronectina)

2Tipo placentario (PAI-2): Monocitos y placenta humana y presente en

altas concentraciones en el plasma de gestantes a término

3 PAI-3: Inhibir a u-PA, también neutraliza a la

trombina, factor X activado, factor XI activado y kalicreina

4Proteasa nexina:

Proteína sintetizada por fibroblastos, células epiteliales, células miocárdicas y plaquetas

Inhibe u-PA, trombina, tripsina y tiene una alta afinidad por la heparina

INHIBIBORES DE LA PLASMINA:

ALFA2-ANTIPLASMINA: Inhibidor fisiológico de la plasmina

a) inactivación rápida de la plasmina b) interferencia con la unión del

plasminógeno a la fibrina;

c) unión covalente con la fibrina, haciendo que ésta sea más resistente a la acción de la plasmina

ALFA-2-MACROGLOBULINA:

Complejos con diversas proteasas serínicas como trombina, tripsina y plasmina

Inhibir el exceso de plasmina una vez saturada la capacidad inhibitoria de la alfa2-antiplasmina

OTROS INHIBIDORES C1-INHIBIDOR Antagoniza el primer componente del complemento

Antagoniza factores XII activado, XI activado, kalicreina y plasmina

Cofactor II de la heparina: inhibidor selectivo de la trombina, aumenta su actividad en presencia de heparina, su déficit está asociado a trombosis.

Alfa- 2 Macroglobulina: inhibe la trombina Alfa –1 antitripsina: inhibe al XIa, plasminógeno,

PCa, quizás trombina. Su déficit no produce trombosis.

ANTICOAGULANTE

Proteinas C y prot S Complejo trombina / trombomodulina Asociación proteína S

Inactivan Va, VIIa

Inhibidor FT (TFPI) Inhibidor de la vía del factor tisular – endotelio Inactiva F Xa Complejo TFPI/Xa --- inhibe FT/VIIa

ANTICOAGULANTE

Antitrombina: inhibidor de proteasas Neutraliza trombina, Xa, IXa, XIIa, Xia

Alfa2-macroglobulina Inhibe unión de trombina a fibrinógeno

Alfa 1 antitrpsina Inhibe trombina, kalicreina

Cofactor II de heparina Inactiva trombina

ANTICOAGULANTES

Proteína Z Factor dependiente de Vitamina K

Producción endotelial

Inactiva a factor Xa

Induce unión de trombina a superficie plaquetaria

PROTEINA Z

Vit K dependiente, vida/2 2,7 dias Estructura homóloga a la de los factores II, VII, IX y X, y a las prots C y S. Promueve la unión de la trombina a las superficies

fosfolipídicas de una manera calcio-dependiente. Cofactor para la inhibición del factor Xa Sensible a la acción de la alfa-trombina, Interacción

con la fosfatidilserina y fosfatidilcolina, y prostaciclina E1.

t-PA

PLASMINÓGENO PLASMINA

Prouroquinasa

Uroquinasa

pdfFIBRINA

PK KK

XII

PAI-1

PAI-1

2APHRG

t-PA

Uroquinasa

XII

SK2macroglobulina

MALLA DE FIBRINA FIBRINÓGENO

PLASMINA

lisislisis

DÍMERO - D PDF

FISIOPATOLOGÍA

Factores involucrados:

Anomalías en el flujo sanguíneo: estasis vascular, policitemia, alteraciones estructurales del corazón, cuerpos extraños como catéteres, trauma.

Anomalía en los endotelios vasculares: infecciones, inflamación, reacciones inmunes, hipoxia, tóxicos.

FISIOPATOLOGÍA

Anomalías en los mecanismos hemostáticos plasmáticos y plaquetarios:

alteraciones cualitativas o cuantitativas, adquiridas o congénitas de:

*Factores de la coagulación*Plaquetas*Sistema fibrinolítico*Anticoagulantes naturales

EPIDEMIOLOGÍA

1/2500-5000

Incidencia trombosis venosa profunda o tromboembolismo pulmonar: 5.3/10000 niños hospitalizados o 0.07/10000 en población general

RN: incidencia de trombosis arterial y venosa: 24/10000 admisiones a UCIN o 0.051/10000 nacimientos en población general

LOCALIZACIÓN DE LOS EVENTOS TROMBÓTICOS

Venosos

Arteriales

Relacionados con catéter

No relacionados con catéter

ACT arterial, válvulas mecánicas, trombosis arteria renal, trombosis arteria hepática, coronarias.

Las manifestaciones trombóticas en los niños ocurren en 5% y en adultos en 40%

Los niños usualmente tienen más factores de riesgo

Eventos trombóticos en niños: 98% tienen al menos un factor de riesgo o enfermedad protrombótica

DEFECTOS PROTROMBÓTICOS CONGÉNITOS

Deficiencia proteína C Deficiencia proteína S Deficiencia antitrombina Mutación factor V de Leiden Mutación 20210 protrombina Hiperhomocisteinemia Aumento niveles lipoproteína a

FACTORES ADQUIRIDOS

Cateter venoso central Anticuerpos antifosfolípidos Cardiopatía congénita Resistencia a la proteína C no atribuible a

mutación Trauma/cirugía/inmovilización Anticonceptivos orales Embarazo Neoplasias

FACTORES ADQUIRIDOS

Medicamentos Infecciones Síndrome nefrótico Hemoglobinuria paroxística nocturna Trasplante Anemia células falciformes/talasemia Anomalías vasos Infusión de factores de la coagulación Obesidad

1. DÉFICIT PROTEÍNA C

Autosómico dominante 0.2-0.5% de la población Ocurren trombosis en 30% de los

heterocigotos Los niveles bajos de proteína C explican el

2.5% de los eventos trombóticos Tipos:

I: disminución proteína y actividad II: disminución actividad

La Trombina, cuando se une a la trombomodulina en la superficie endotelial, activa a la proteína C. Esta a su vez, inactiva a los factores V y VII

1. DÉFICIT PROTEÍNA C

Usualmente trombosis en edad adulta

Homocigotos: rara. Púrpura fulminans neonatal. Necrosis dérmica hemorrágica por trombosis vascular.

Lesiones iniciales tras horas o días del ncto de 4-8 cm diámetro, induradas, ovales o circulares, se vuelven rojas o púrpura tras 20-60 minutos.

Se puede revertir suplementando proteína C. Progresan a necrosis, a veces con pérdida de la extremidad Tto: PFC, proteína C

homocigotos hacen CID, trombosis cerebral y oftálmica

Tto a largo plazo: anticoagulantes orales como warfarina y reemplazo de proteína C

La warfarina puede disminuir los niveles de proteína C por lo que se debe introducir terapia gradual con adecuada heparinización o reemplazo previo de proteína C

2. DÉFICIT PROTEÍNA S

Autosómico dominante 0.7-2.3% Se encuentra en 10% de las trombosis Tipos:

I: disminución paralela en cantidad de proteína y ligada y libre

II: disminución actividad con niveles normales

III: concentración total normal pero libre menor por interacción anormal con C4b

2. DÉFICIT PROTEÍNA S

Pocos casos de homocigotos o heterocigotos se presentan como púrpura fulminans

Heterocigotos: reportado trombosis arteriales o venosas, espontáneas o asociadas a estímulos como deshidratación o trauma

Adquirida: embarazo, uso ACO, CID, falla hepática, síndrome nefrótico, DM tipo I, varicela

3.DÉFICIT ANTITROMBINA

Más severo que déficit de proteína C y S Autosómico dominante Más de 100 mutaciones Tipos:

I: deficiencia del antígeno y su actividad menor 50% de lo normal

II: antígeno normal pero con bajo nivel de actividad y disfunción

3.DÉFICIT ANTITROMBINA

Riesgo de te en adultos: 50% En niños el riesgo < usualmente requiriendo

de alteraciones de otro factor Homocigotos: raro, descrito en algunas

familias Tto: concentrados de antitrombina humana,

antitrombina recombinante humana (no establecida su seguridad en niños)

4. MUTACIÓN FACTOR V DE LEIDEN/RESISTENCIA DE PROTEÍNA C

Desorden protrombótico congénito + común en niños

95% de la resistencia a la proteína C es por mutación del factor V.

El otro 5% no es claro reemplazo de arginina por glutamina en la posición 506, lo que la hace resistente al clivaje

Prevalencia: 3-7% en caucásicos. Muy raro en asiáticos y africanos

4. MUTACIÓN FACTOR V DE LEIDEN/RESISTENCIA DE PROTEÍNA C

Resistencia adquirida a la proteína C se ha relacionado con anticuerpos antifosfolípidos y trombosis en LES

5. MUTACIÓN 20210 DE LA PROTROMBINA

Prevalencia del 2% en caucásicos

Cambio de guanina por adenina en el nucleótido 20210 en el extremo 3`del gen de la protrombina

Resulta en aumento de los niveles de protrombina con riesgo de trombosis en heterocigotos

6. HIPERHOMOCISTEINEMIA

de las concentraciones de homocisteína en ayuno (<8.3 micromoles/L)

Variante de la 5,10 metilenetetrahidrofolatoreductasa (667 citosina por timina): disminución de la conversión de homocisteína a metionina

Frecuencia: 10-36%. No es claro porque no se presentan más manifestaciones trombóticas

8. SINDROME DE LA PLAQUETA PEGAJOSA

Aumento en la capacidad de agregación Epinefrina ADP

14% trombosis venosa 12% trombosis arteriales periféricas 33% AIT 50% trombosis de los vasos retinianos.

Autosómica dominante 2/3 historia familiar.

9. AUMENTO NIVELES DE APOLIPOPROTEÍNA A

Componente específico de la lipoproteína a

Homología estructural con el plasminógeno

Inhibe fibrinolisis por competencia con el plasminógeno

Sus niveles están determinados genéticamente

10. DEFICIENCIA DE PLASMINÓGENO

En algunas familias el déficit heterocigoto de plasminógeno se encuentra en ptes con trombosis comparados con la población general

Estudios no consistentes

No se mide de rutina

9. ADQUIRIDOS

LINEAS CENTRALES:

60% de los episodios tromboembólicos en niños se atribuyen a líneas centrales

Mecanismo : presencia de cuerpo extraño, obstrucción al flujo venoso, trauma del vaso en la inserción, daño endotelial,

Mayores en la subclavia izquierda

9. ADQUIRIDOS

SÍNDROME AC ANTIFOSFOLÍPIDOS

Asociación de eventos trombóticos con ac circulantes dirigidos contra las proteínas plasmáticas con afinidad por las superficies aniónicas (fosfolípidos): a lúpico, ac anticardiolipinas y ac anti beta-2 glicoproteína

Trombosis venosas o arteriales en cualquier órgano o sitio

9. ADQUIRIDOS

SÍNDROME AC ANTIFOSFOLÍPIDOS

Otros hallazgos: trombocitopenia, livedo reticularis, anemia hemolítica

Primario: sin evidencia de autoinmunidad Sec: asociación con autoinmunidad u otras

enfermedades, LES Transitorios:inf virales, DM, Perthes y SHU Se le atribuyen el 25% de las trombosis

9. ADQUIRIDOS

SÍNDROME NEFRÓTICO incidencia de fenómenos tromboembólicos por

de niveles de antitrombina y de fibrinógeno

de proteína C y S, pero la proteína S tiene menor actividad por mayor unión al C4b

ESTUDIO

Si anomalías – repetir tras 3-12 meses de suspender terapia anticoagulante

En algunas circunstancias es útil evaluar a los padres

No se recomienda anticoagulantes por largo tiempo en familias asintomáticas

IMÁGENES

Venografía: gold standard Ultrasonido doppler: + usado por ser -menos

invasivo – criterio: no compresión de la vena. Scan con ventilación perfusión: TEP. Dada su

dificultad en niños una TAC espiral T seno venoso: RNM o doppler T vena renal: doppler T cardíacos: eco - venografía

DIAGNOSTICO

Tipo I:Hiperagregabilidad tanto con Epinefrina como con ADP

Tipo II: Hiperagregabilidad solamente con Epinefrina

Tipo III: Hiperagregabilidad solamente con ADP Dx Sugestivo: Hiperagregabilidad con solo una

concentración de un reactivo e historia de trombosis. El diagnóstico se confirma si al repetir la prueba, se confirma la misma anormalidad

DIAGNÓSTICO

Historia de trombosis e hiperagregabilidad con dos concentraciones de un reactivo, o;

Historia de trombosis e hiperagregabilidad con una concentración de ambos reactivos, o;

Historia de trombosis e hiperagregabilidad

con una concentración de un solo reactivo, si al repetir la prueba se confirma el mismo resultado

GRACIAS